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DEFINITION, STRUCTURE ET FONCTION DES MUCOPOLYSACCHARIDES
Définition et structure :
Egalement nommés glycosaminoglycanes (GAG), les mucopolysaccharides correspondent à l’enchaînement linéaire d’unités disaccharidiques polymérisées. (5)
Ce sont une variété de glycoprotéines constituée par la liaison entre une protéine (ensemble d’acides aminés) et un glucide (sucre), plus précisément un oside (une des deux grandes classes de glucide).
Les GAG sont des macromolécules glucidiques formant d’importants composants des matrices extracellulaires des tissus conjonctifs. Ils ont longtemps été désignés sous le terme de « mucopolysaccharides acides » en raison de leur forte capacité de rétention de l’eau (« muco »), de leur nature glucidique (« polysaccharides ») et de leur caractère acide provenant de leurs multiples charges négatives (« acides »). Il s’agit en effet de chaînes linéaires (polymères non ramifiées) sulfatés (sauf l’acide hyaluronique) composées de la répétition d’un diholoside de base contenant toujours une hexosamine (glucosamine (GlcN) ou galactosamine (GalN)) et un autre ose (acide glucuronique (GlcA), acide iduronique (IdoA), galactose (Gal)). La glucosamine est soit N-sulfatée (GlcNS), soit N-acétylée (GlcNac). La galactosamine est toujours N-acétylée (GalNac).
Les chaînes de GAG peuvent être liées par covalence à une protéine pour former des protéoglycanes.
Ainsi, on détermine 4 types de GAG :
D’une part les polymères simples qui ne présentent que des résidus de GlcA le long de leur chaîne (acide hyaluronique : Absence de O-sulfatation ; c’est le seul GAG qui n’est pas fixé à une protéine centrale ; chondroïtine sulfate) et d’autre part les copolymères comprenant à la fois des résidus de GlcA et d’IdoA (héparine, héparane sulfate et dermatane sulfate). On distingue également les GAG de structure [UA-GlcN]n et les GAG de structure [UA-GalN]n.
• Chondroïtine-sulfate (CS) : N-acétylgalactosamine-acide glucuronique, (cartilage élastique, cartilage hyalin, os, derme, cornée) ;
• Dermatane-sulfate (DS) : N-acétylgalactosamine-acide iduronique, (derme, tendon, ligament, cartilage fibreux) ;
• Heparane-sulfate (HS) : acide iduronique-N-acétylglucosamine, (foie, poumon, aorte) ;
• Keratane-sulfate (KS): galactose-N-acétylglucosamine.. (cartilage, cornée) ;
Tous comportent une N-acétylhexosamine associée, soit à un monosaccharide neutre (KS), soit à un acide uronique (CS, DS, HS). Une estérification par l’acide sulfurique leur confère un caractère très acide.
La liaison de GAG à des résidus sérine par une liaison O-osidique forme un protéoglycane, composé fortement glucidique (95%). (5)
Les mucopolysaccharides composent la substance fondamentale des tissus conjonctifs. (6)
Les protéoglycanes comportent une protéine porteuse avec de nombreuses chaînes de glycosaminoglycane (GAG). Le terme de mucopolysaccharides est moins précis et désigne à la fois les GAG et les protéoglycanes.
Les glycosaminoglycanes (GAG) : sont de longues molécules linéaires, non branchées, avec des séquences répétitives de disaccharides (de 15 à 5000 unités). Chaque disaccharide associe 1 hexosamine (glucosamine ou galactosamine) et un acide uronique (glucuronique ou iduronique). Seul le kératane-sulfate ne contient pas d’acide uronique mais des molécules de galactose. Tous les GAG portent de nombreux groupes acides acétyl ou sulfate sur le groupe aminé de toutes les hexosamines, sulfate estérifiant un ou plusieurs hydroxyles de l’un ou des deux sucres de la plupart des unités disaccharidiques.
Tous les GAG, sauf l’acide hyaluronique, portent à une extrémité un trisaccharide (gal-gal-xyl) qui s’enroule autour d’une protéine porteuse au niveau d’un résidu serine ; cette fixation, sans liaison covalente, est stabilisée par une « protéine de liaison ».
La protéine porteuse peut ainsi fixer de nombreux GAG de types différents ; ce complexe « en rince-bouteille » constitue un protéoglycane-monomère.
Dans le cartilage et dans la peau, sans doute aussi dans d’autres tissus conjonctifs, jusqu’à cent PG-monomères peuvent se fixer à une molécule d’acide hyaluronique. Dans ces macro-agrégats les monomères adhèrent, par l’intermédiaire d’une molécule de glycoprotéine, toutes les dix unités disaccharidiques de l’acide hyaluronique.
Les glycoprotéines associent des polypeptides à un ou plusieurs hétérosaccharides et se distinguent des protéoglycanes par les chaînes courtes hétérosaccharidiques, sans séquence répétitive d’unités disaccharidiques avec pas ou très peu d’acides uroniques. Sous forme structurée ils forment les microfibrilles des lames élastiques et des jonctions épithélioconjonctives, sous forme non structurée, ils forment la laminine de la lamina lucida, la fibronectine des membranes basales et glyocalix des membranes cellulaires.
Les protéoglycanes / glycoprotéines sont abondants dans le mucus et substances intercellulaires conjonctives et membranes basales et glyocalix des membranes cellulaires.
Fonction
Les mucopolysaccharides sont présents dans de nombreux tissus. (ref5) Ils ont un rôle structural comme constituants des os et des cartilages et jouent également un rôle dans les mécanismes d’adhésion cellulaire et signalisation.
Présentant des formes différentes, ils participent à plusieurs fonctions biologiques :
• Au stade de développement, ils sont trouvés dans l’organogenèse.
• A l’état pathologique, ils sont actifs dans les réactions d’inflammation, dans la tumorigenèse et dans les interactions avec des agents pathogènes.
Les mucopolysaccharides sont localisés dans le tissu conjonctif et dans les sécrétions digestives comme le mucus. Le mucus est une substance, fluide ou légèrement solide, de consistance visqueuse, d’aspect translucide, sécrétée par les glandes muqueuses et par les cellules caliciformes ou cellules glandulaires. Le mucus assure la lubrification et la protection mécanique des muqueuses, la protection anti-infectieuse. C’est un gel aqueux de composition complexe : mucines, protéines plasmatiques, électrolytes, eaux, sels inorganiques, de cellules épithéliales et de leucocytes.
Les mucines sont surtout formées de glycoprotéines dont les chaînes oligosaccharidiques latérales peuvent porter des groupes sulfates ou de l’acide sialique. Certaines mucines contiennent aussi des GAG, libres ou liés à des protéines, portant des groupes carboxyles.
On distingue les fucomucines, neutres riches en fucose de l’estomac, les sulfomucines, riches en groupes sulfates, des glandes gastriques et le mucus intestinal, les sialomucines, riches en acide sialique, des glandes salivaires et gastriques, les mucines à groupes carboxyliques, présentes dans les glandes gastriques et le mucus intestinal.
Les mucines sont excrétées soit par exocytose, soit après confluence et avec rupture du pôle apical dans le cas des cellules caliciformes.
Une sécrétion excessive de mucus se voit lors de : inflammations catarrhales des muqueuses avec abondante œdème, hypersécrétion de mucus et desquamation du revêtement épithélial, l’asthme, les bronchites chroniques, les radiomucites (différenciation mucipare excessive), certaines tumeurs épithéliales avec nombreuses cellules mucipares (polypes des fosses nasales, tumeurs villeuses colorectales), dégénérescence mucieuse. L’Accumulation interstitielle de mucus entraine :
– un pseudokystes muqueux des lèvres par rupture du canal excréteur d’une glande salivaire accessoire, avec flaque de mucus dans le tissu conjonctif.
-des carcinomes colloïdes par inversion de la polarité sécrétoire des cellules cancéreuses, soit de la rupture des lumières glandulaires par le mucus sécrété normalement au pôle apical.
L’accumulation de mucus dans une cavité serait à l’origine : de cystadénomes et de cystadénocarcinomes muqueux, de mucocèles appendiculaires par obstruction, de cystadénome ou adénocarcinome, de mucocèle vésiculaire (obstruction du canal cystique par un calcul enclavé, accumulation de liquide clair filant, riche en mucus), de maladie gélatineuse du péritoine. (5)
LES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
Physiopathologie
Les unités disaccharidiques sont formées par l’intermédiaire de nucléotides uridine-phosphates. La synthèse des GAG ne peut intervenir qu’après celle de la protéine. La polymérisation intervient secondairement dans le Golgi.
La demi-vie des GAG est courte : 2 à 5 jours pour l’acide hyaluronique, 7 à 15 jours pour les chondroïtine-sulfates. Ils sont d’abord dégradés dans le milieu extracellulaire par des protéases, qui agissent sur la protéine-porteuse des PG monomères, par des endoglycosidases qui fractionnent les chaînes de GAG (hyaluronidase) ; d’autres enzymes fractionnent le keratane-sulfate, le dermatane-sulfate, l’héparine et l’héparane-sulfate, qui résistent à la hyaluronidase. Les oligosaccharides qui en résultent sont catabolisés dans les cellules après endocytose et fusion avec les lysosomes.
Cette surcharge peut aboutir à la mort cellulaire, non réparable dans le cas de neurones. Il en existe pratiquement 10 variantes de cellularité clinique variable avec au frottis sanguins des granulomes leucocytaires anormaux et des inclusions cytoplasmiques sous forme de granules basophiles entourés d’un halo clair qui sont métachromatiques au bleu de Toluidine.
La moelle osseuse est le siège d’un nombre variable d’histiocytes à inclusion basophile ressemblant à des mastocytes, possibilité de plasmocytes avec de nombreuses inclusions basophiles entourées d’un halo.
Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont un groupe de thésaurismoses héréditaires lysosomiques par déficit en enzymes qui dégradent les glycosaminoglycanes (GAG) ou mucopolysaccharides, présents normalement dans la cornée, cartilage, os, tissu conjonctif, système réticulo-endothélial. L’incapacité à dégrader ces macromolécules, ubiquitaires, aboutit à leur stockage dans de nombreux tissus (foie, rate, cœur, tissu conjonctif).les deux cellules cibles au sein de l’os chez l’enfant sont les chondroblastes et les fibroblastes. La surcharge des chondroblastes est responsable des troubles de l’ossification secondaire qui est perturbée de la période anténatale jusqu’à la fin de la croissance. Les conséquences majeures sont un retentissement sur la taille finale liée à l’atteinte du rachis et des membres inférieurs mais également sur la morphologie des différentes pièces osseuses qui possèdent des caractéristiques communes aux MPS, mais aussi des aspects spécifiques à chacune d’entre elles. Par contre l’infiltration fibroblastique retentit au niveau de l’appareil locomoteur sur les structures péri articulaires entrainant une limitation des amplitudes articulaires. (4)
L’accumulation des fragments de PG et de GAG est responsable du retard de croissance, des dysmorphies, anomalies squelettiques, élimination urinaire du GAG non dégradé et accumulé dans le milieu extracellulaire. Les déficits enzymatiques de ces diverses maladies ont été identifiés sur des fibroblastes en culture. On a constaté aussi que les enzymes déficientes, ajoutées au milieu de culture, étaient captées par les fibroblastes et stockées dans leurs lysosomes. Ce phénomène implique la fixation des enzymes par un groupe mannose-phosphate sur un récepteur spécifique de la membrane plasmique, suivie d’endocytose. On admet que le même mécanisme est normalement nécessaire au stockage des enzymes dans les lysosomes primaires. Ce phénomène est à l’origine de tentatives de traitement substitutif des MPS par injections de l’enzyme manquante ou greffe de fibroblastes normaux.
L’accumulation de dermatane-sulfate, d’héparine et d’héparane-sulfate est commune aux MPS I, II et V, faute d’iduronate-sulfate sulfatase dans la MPS II, faute d’alpha-iduronidase dans la MPS I et sa variante allotypique MPS V.
L’accumulation de kératane-sulfate est due au déficit de la N-acétylgalactosamine-6-sulfate sulfatase dans la MPS IV, mais une variante, parfois appelée MPS VIII, peut résulter du défaut d’une N-acétyl-glucosamine-6-sulfate sulfatase différente de celle de la MPS III D.
D’autre part, la dégradation du keratane-sulfate dépend aussi d’une béta-galactosidase qui intervient par ailleurs dans le catabolisme du ganglioside GMI. Selon les cas, ce déficit se manifeste surtout comme une gangliosidose (maladies de Norman-Landing et Derry) ou comme une variante de MPS IV.
Les GAG comportent aussi des liaisons bêta N-acétylhexosamine. Cependant le déficit des hexosaminidases A et B, dans les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff, n’entraîne aucune manifestation de mucopolysaccharidose.
L’aspect clinique dépend du déficit enzymatique, (faciès grossier, opacités cornéennes, organomégalie, raideur articulaire, dysostose multiple, hernies, petite taille, parfois retard mental, hypertrichose), les produits de dégradation des dermatane, keratane, et chondroïtine sulfate sont associés à des manifestations viscérales, celle des héparane sulfates avec un retard mental. Bien que rare l’incidence globale est proche de 1/25000. Transmission autosomique récessive (sauf MPS II, lié à l’X).
Le diagnostic de MPS se fait par détermination de l’activité enzymatique spécifique.
Chaque type de mucopolysaccharidose est provoqué par un déficit dans l’activité d’une enzyme lysosomale unique et particulière exigée pour la dégradation des glycosaminoglycanes. Une combinaison de différentes enzymes peut également être affectée. Selon le déficit d’enzymes, le catabolisme du dermatane sulfate, héparane-sulfate, de chondroïtine sulfate, et de keratane sulfate est bloqué. Ceci aboutissant à une accumulation de molécules de glycosaminoglycanes qui ne peuvent être dégradés entrainant ainsi un dysfonctionnement de cellules, de tissu et d’organe. Ceci mène à une myriade de conditions pathologiques, avec l’arriération mentale, le dysostosis, la petite taille, les anomalies de cornée, l’hépatosplénomégalie et la participation cardiaque étant le plus commun.
Les Patients présentant la forme sévère de la maladie sont ceux ayant des symptômes précoces depuis l’enfance avec atteinte simultanée de plusieurs systèmes d’organe, avec le plus souvent un handicap cognitif qui lui est caractéristique. Réciproquement, les personnes avec la maladie atténuée ont des symptômes tardifs et habituellement sont sans handicap cognitif.
Les mucopolysaccharidoses sont transmis dans une forme autosomique récessive, affectant à la fois les hommes et les femmes excepté la MPS de type 2ou le Syndrome de Chasseur (ou syndrome algique myofascil 2) représente un trouble récessif de X-linked qui affecte généralement les hommes pendant que la mère le transmet à son fils le long du gène défectueux, bien que des patientes rares aient été également décrites. (3).
Formes cliniques:
Mucopolysaccharidose de Type III
C’est une maladie génétique rare due à l’accumulation anormale de glycosaminoglycanes dans les cellules du corps. Cette accumulation se produit surtout dans le cerveau, mais aussi les poumons et les os et entraîne principalement des troubles du comportement, des atteintes respiratoires et un développement osseux anormal. C’est une affection grave, caractérisée par une dégradation intellectuelle rapide et sévère. C’est la plus fréquente des MPS.
Quatre enzymes différentes peuvent être responsables de la maladie de Sanfilippo. Elles interviennent à différents niveaux de la dégradation de l’héparane sulfate Quelle que soit l’enzyme déficiente, le résultat est le même (accumulation d’une substance qui devrait être éliminée), ainsi que les symptômes : c’est pourquoi on parle de la maladie de Sanfilippo et non pas de quatre maladies différentes. Les quatre types A, B, C et D correspondent aux quatre déficits enzymatiques possibles :
– Le type A correspond à l’absence de l’enzyme appelée N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (ou héparane sulfamidase) (localisé en 17q25.3).
– Le type B correspond à l’absence de l’enzyme appelée alpha- N acétylglucosaminidase. (en 17q21)
– Le type C correspond à l’absence de l’enzyme appelée héparane-alpha-glucosaminide -N-acétyltransférase. (Localisé sur le chromosome 14),
-Le type D correspond à l’absence de l’enzyme appelée N-acétylglucosamine-6-sulfatase en 12q14
La fabrication de chacune de ces quatre enzymes est commandée par un gène (respectivement SGSH, NAGLU, HGSNAT et GNS). Les gènes sont des morceaux d’ADN (la substance qui constitue les chromosomes) qui possèdent toutes les informations nécessaires au fonctionnement de l’organisme. C’est une anomalie (mutation) de l’un de ces gènes qui est responsable de la fabrication d’une version altérée de l’enzyme correspondante.
Les manifestations de la maladie dépendent de la quantité de mucopolysaccharides accumulés et de la partie du corps où ils s’accumulent (cerveau, os, œil…).
À la naissance, les bébés ne sont pas malades, mais au fur et à mesure que leurs cellules emmagasinent l’héparane sulfate, les symptômes apparaissent. En fonction de la gravité de l’anomalie génétique et donc de la sévérité du dysfonctionnement de l’enzyme (absence totale ou fonctionnement partiel), les symptômes sont plus ou moins sévères et l’évolution plus ou moins rapide.
L’atteinte du système nerveux central domine le tableau clinique.
Signes fonctionnels
Habituellement les nouveau-nés sont normaux dans un premier temps puis apparaissent les premiers symptômes entre 2 et 6ans: des troubles du comportement : hyperactivité, troubles du sommeil, troubles d’élocution, surdité, agitation voire surexcitation, court tout le temps, difficulté de concentration, perturbe l’entourage… Beaucoup d’enfants « mâchouillent » constamment leurs mains, leurs vêtements ou tout ce qu’ils peuvent attraper. D’autres présentent un comportement agressif, soit envers les autres, soit envers eux-mêmes : ils se font « volontairement » mal (automutilation). Ces troubles s’accentuent avec l’âge.
Ainsi donc les troubles psychomoteurs ou comportementaux sont très souvent révélateurs de la maladie.
Dans les formes précoces, des accès de cris ou pleurs inexpliqués peuvent survenir dès les premiers mois de la vie : le nourrisson hurle et déclenche comme un « reflexe de Moro », comme s’il tombait dans le vide (4)
Signes généraux
Au début ils sont de taille normale ou en avance staturale lorsqu’ils sont jeunes. Ensuite progressivement un retard de croissance est noté : Leur croissance s’arrête ou diminue fortement à partir de 10 ans. L’enfant semble se développer moins vite que ses camarades du même âge.
Signes physiques
Souvent, les enfants ne parviennent pas à« être propres ». Ceux qui le sont vont progressivement perdre leur contrôle sphinctérien.
Plus l’enfant grandit, plus il a des difficultés à articuler, plus il a un vocabulaire de plus en plus pauvre. Certains enfants atteints d’une forme précoce de la maladie ne parviennent jamais à parler.
L’hyperactivité est suivie (vers l’âge de 10 ans) par une phase où les enfants sont plus calmes. Au fur et à mesure qu’ils grandissent, les troubles moteurs s’accentuent. Les enfants vont avoir de plus en plus de difficultés à marcher et à exécuter des mouvements, ils vont être instables et tomber souvent. À terme, il leur sera impossible de se déplacer et même de se maintenir assis. Le déficit intellectuel ne cesse de s’accentuer. L’enfant perd peu à peu tout intérêt pour Ce qui l’entoure, il n’est plus stimulé par les jeux et finit par perdre le contact avec son entourage.
Le tableau clinique est celui d’une démence précoce du jeune enfant avec des signes morphologiques et viscéraux initialement modérés.
D’autres manifestations neurologiques peuvent s’ajouter à ces symptômes, et notamment une macrocéphalie, des tremblements, une rigidité musculaire généralisée, des contractions involontaires de certains muscles, une hyperkinesie ……Progressivement, les muscles non utilisés vont s’amyotrophier.
Les convulsions ou crises d’épilepsie (se traduisant par des contractions ou secousses musculaires involontaires) sont fréquentes chez les malades d’une dizaine d’années.
Si l’atteinte cérébrale est de loin la plus caractéristique de la maladie de Sanfilippo, d’autres manifestations extra neurologiques sont également présentes, de façon plus ou moins marquée.
Apparence physique : La maladie de Sanfilippo a peu d’effet sur les traits du visage des malades ; les traits sont un peu grossiers. La peau peut paraître un peu épaissie, tout comme la langue et les gencives. Les cheveux et les sourcils des enfants sont assez épais et drus, un hirsutisme est souvent observé.
Atteinte des os et des articulations
La maladie atteint les os et les articulations, mais assez tardivement.
Les coudes sont souvent atteints en premier par une raideur articulaire qui oblige les enfants à avoir les bras un peu pliés c’est le flessum des coudes. La raideur d’autres articulations (épaules, hanches, genoux) survient plus tardivement, limitant les mouvements des malades. L’atteinte de la colonne vertébrale est assez rare et généralement peu importante.
Une déformation cypho-scoliotique du rachis ou une ostéochondrites des têtes fémorales sont plus rares et plus tardives que dans les autres MPS.
Atteinte des voies respiratoires
L’atteinte respiratoire apparaît très tôt et se traduit par un encombrement répété des voies respiratoires (poumons surtout). De plus, les enfants ont tendance à avoir le nez qui coule en permanence. La maladie fragilise les voies respiratoires, et des infections pulmonaires fréquentes et sévères se développent. Cet encombrement du nez et des poumons pose des problèmes la nuit : les malades ronflent, ont un sommeil agité et peuvent souffrir d’apnée du sommeil (ils « oublient » de respirer pendant quelques secondes). Ces arrêts respiratoires sont parfois effrayants pour les parents.
Par ailleurs, les amygdales et les végétations adénoïdes sont anormalement enflées. Pour libérer les voies respiratoires et limiter les apnées du sommeil, on peut retirer ces ganglions par chirurgie (amygdalectomie, adénoïdectomie).
Atteinte de la bouche, des oreilles et des yeux
Les dents sont généralement assez petites et espacées, avec un émail fragile et grisâtre. Il existe un retard d’éruption chez de nombreux enfants. Des petites kystes se forment fréquemment à l’endroit où les dents définitives doivent pousser, ce qui empêche l’éruption normale des dents et peut entraîner de fortes douleurs que les enfants ne savent pas toujours exprimer. Il arrive souvent que les parents cherchent pendant longtemps la source de ces douleurs, qui entraînent en outre des problèmes de sommeil et d’alimentation. Comme les muscles de la bouche sont atteints et une macroglossie est notée, la mastication et la déglutition peuvent à terme devenir difficiles, avec des risques d’étouffement par les aliments (fausses routes).Par ailleurs, les otites à répétition et l’atteinte de l’oreille interne entraînent peu à peu une perte de l’audition c’est la surdité perceptive. Dans certains cas, des lésions de l’œil peuvent apparaître, dégradant la qualité de la vision avec une rétinopathie pigmentaire progressive.
Atteinte du système digestif et de l’abdomen
Surtout lorsqu’ils sont jeunes on note une hépatosplénomégalie qui disparaît généralement lorsque l’enfant grandit.
Il est fréquent que les malades souffrent de troubles du transit intestinal, surtout d’une diarrhée importante, difficile à traiter. Elle a tendance à s’estomper avec l’âge.
Atteinte du cœur et des vaisseaux
Présentes chez certains malades, mais apparaît longtemps après les premiers symptômes ; on note une insuffisance cardiaque avec une dyspnée d’effort, une arythmie.
Beaucoup plus rarement, les artères coronaires peuvent rétrécir à cause du stockage anormal des mucopolysaccharides pouvant provoquer une angine de poitrine, voire un infarctus du myocarde.
Une dysplasie valvulaire mitrale ou aortique est classique.
Signes paraclinique:
Signes radiologiques modestes :
Un éventuel aspect de rostre sur les dernières vertèbres dorsales ou sur les premières lombaires et une dysostose multiple habituellement minime orientent vers le diagnostic.
Signes biologiques :
– mise en évidence de la présence en forte quantité dans les urines d’héparane sulfate. Comme il n’est pas dégradé, il est effectivement rejeté dans les urines à un taux anormalement élevé.
– mise en évidence de l’absence (ou du déficit) d’une des quatre enzymes pouvant être responsables de la maladie.
La mesure du taux d’héparane sulfate se fait en laboratoire spécialisé sur un échantillon d’urine. Si ce taux est anormalement élevé, le laboratoire analysera l’activité des quatre enzymes dans un prélèvement de sang ou de peau. Si l’une des quatre enzymes est peu ou pas active du tout, le diagnostic de MPS de type III est confirmé, et le type (A, B, C ou D) peut être déterminé.
La mutation génétique en cause dans la maladie peut être identifiée (diagnostic moléculaire), afin de faciliter l’enquête chez les autres membres de la famille.
Evolution/Complications
L’évolution est marquée par une progression nette de l’atteinte neurologique à partir de la fin de la décennie : pertes des acquisitions psychomotrices (apraxie puis perte de la marche, de la station assise, de l’intérêt pour l’environnement et de la mastication-déglutition), atteinte extrapyramidale (akinésie, rigidité plastique ou tremblement d’action, parfois syndrome dystonique ou dyskinétique qui peut être accentué par un traitement neuroleptique), puis tétraplégie spastique. Il n y a pas de « mains en griffes » mais plutôt une amyotrophie des extrémités des membres liée a une neuropathie périphérique responsable de troubles vasomoteur distaux, d’une hypo-réflexivité ostéotendineuse et de douleur neuropathique.
Même s’il existe des formes atténuées de la maladie, on considère que la MPS de type III est une maladie progressive mortelle, dont l’évolution est impossible à enrayer aujourd’hui. Les types A, B, C et D sont pratiquement identiques, même si le type A semble plus sévère avec un début plus précoce. La maladie évolue plus ou moins vite en fonction des malades. Dans certains cas, l’évolution sera régulière. Dans d’autres cas au contraire, des périodes de dégradation brutale surviendront, entrecoupées de phases stables. Trois phases peuvent être distinguées. La première phase correspond au léger retard de développement et à l’apparition de troubles du comportement. Pendant la seconde phase, les enfants sont très agités, et déclinent rapidement, commençant à perdre le langage, l’audition, et ce qu’ils avaient acquis. La troisième phase de la maladie est marquée par un comportement plus calme mais aussi par la perte progressive des capacités physiques (perte de la marche) et intellectuelles. La dégradation intellectuelle et physique de l’enfant est inéluctable, aboutissant au décès à l’adolescence ou au début de l’âge adulte dans la grande majorité des cas, souvent au cours d’une infection respiratoire.
Toutefois, certaines personnes atteintes de formes très modérées de la maladie ont peu de symptômes, une dégradation intellectuelle très tardive, et peuvent mener une vie quasiment normale. De plus, le développement de nouveaux traitements apporte un véritable espoir pour essayer enrayer l’évolution de cette maladie.
Mucopolysaccharidose Type II (Syndrome de Hunter)
Incidence de 1/65000 à 1/1320000, pathologie héréditaire liée à l’X (en q27-28) donc exclusivement masculin. Déficit en Iduronate-2 sulfatase. Incidence de 1 /100000 – 150000.
Avec 2 formes, une sévère (type A) avec des manifestations cliniques qui débutent vers 1 à 2 ans similaires au syndrome de Hurler (dégénérescence neurocognitive et retard mental profond, hydrocéphalie, organomégalie, dysostoses multiples, surdité progressive, petite taille, visage grossier, rétinite pigmentaire), mais de progression moins rapide que dans cette pathologie, tardivement syndrome du canal carpien et pathologie dégénérative des hanches, décès d’origine cardiorespiratoire (BPCO, dysfonction valvulaire, épaississement myocardique, HT pulmonaire, coronarite diffuse, sévère, mort subite dans 11%). Possibilité de lésions cutanées papulaires scapulaires et du pli postérieur axillaire (marqueur de la maladie), peau épaissie et hypertrichose surtout sur les doigts. Les patients ont un cou court, poitrine large, abdomen protubérant avec hernie ombilicale et hépatosplénomégalie, une cyphose avec tronc court, raideur articulaire et doigts en griffes. Absence d’opacité cornéenne mais rétinite pigmentaire et œdème papillaire. Décès vers 10-15 ans.
La forme B ressemble au syndrome de Scheie (MPS I-S), intelligence normale, obstruction respiratoire par accumulation de mucopolysaccharides dans les voies respiratoires. Survie beaucoup plus prolongée parfois jusqu’à la 7ème décennie.
Histologie : granulations d’Alder-Reilly dans les PN circulants ou médullaires, les lymphocytes circulants montrent des granules métachromatiques au bleu de Toluidine dans des vacuoles Traitement des MPS : remplacement enzymatique par Elaprase (idursulfase) qui améliore les fonctions pulmonaires et orthopédiques, chirurgie correctrice si contractures articulaires ou déformations, possibilité de transplantation médullaire.
Mucopolysaccharidose de Type IV (maladie de Morquio) :
Elle se distingue des autres MPS par l’absence de faciès grossier ou de retard mental, anomalies squelettiques supplémentaires avec dysplasie spondylo-épiphysaire (nanisme à tronc court, genu valgus, hypoplasie odontoïde (risque de subluxation atlanto-axiale), pectus carinatum, luxation des hanches déformations des métacarpiens, phalanges et épiphyses, des os tubulaires, métaphyses élargies, ostéoporose) et laxité ligamentaire. Atteinte plus marquée de la colonne avec cyphoscoliose, gibbosité marquée. Anomalies dentaires avec hypoplasie par amélogenèse imparfaite, une valvulopathie aortique ou mitrale, opacités de la cornée, possibilité de glaucome, hypoacousie discrète, insuffisance respiratoire restrictive et apnée du sommeil respectivement secondaires aux déformations thoraciques et cervicales. Déficit en galactosamine-6-sulfatase dans le IVA et de bêta-galactosidase dans le type IVB. Dans le syndrome de Morquio, la dégradation des kératanes sulfates KS (cartilage, cornée) est défectueuse par déficit en N-acetyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS gène en 16q24.3) si type IVA ou bêta-galactosidase (GLB1 gène en 3p21.33) si type IVB affectant le catabolisme de la chondroïtine 6-sulfate. Le métabolisme normal des dermatane sulfate, héparane sulfate de distribution ubiquitaire épargne aux patients le retard mental et autres anomalies des MPS. Enfants normaux à la naissance, vers 2 à 3 ans déformation spinale, retard de croissance et genu valgus. Incidence de 5-25 10-6.
Mortalité/Morbidité : qui dépend de l’instabilité atlanto-axiale et de la myélopathie cervicale conséquente (traumatisme minime ou extension du cou peut aboutir a une tétraplégie ou décès). L’apnée du sommeil peut aboutir à une hypertension pulmonaire, obstruction des voies aériennes par mucus épaissi et infections, pathologie coronaire précoce et valvulaire, opacités cornéennes, problèmes auditifs, hernies, prédisposition aux caries. Décès vers 20-40 ans.
Biologie : semi-quantification des GAG urinaires par spectrophotométrie avec duc du bleu de diméthylméthylène. Héparane, keratane, et dermatane sulfate à par électrophorèse. La suspicion clinique est plus importante que le screening, le diagnostic est confirmé par dosage direct enzymatique dans des leucocytes ou fibroblastes.
Histologie : les lysosomes de patients avec MPS présentent des vacuoles ou corps d’inclusion (lymphocytes, hépatocytes, neurones).
Traitement médical : palliatif, remplacement enzymatique par laronidase qui améliore les fonctions pulmonaires et orthopédiques, chirurgie correctrice avec chirurgie de fusion spinale (fusion de C1 et C2 du fait de l’hypoplasie odontoïde, mais celle-ci doit être préventive et elle est risquée, donc non pratiquée par tout le monde), sinon chirurgie orthopédique de correction des genoux ou par ostéotomie fémorale, possibilité de transplantation médullaire (les cellules greffées apportant l’enzyme normal).
Pronostic : dans les formes modérées, survie jusqu’à la 7ème décennie, dans les formes sévères avec instabilité cervicale et atteinte pulmonaire décès dans 2ème ou 3ème décennie.
Mucopolysaccharidose de Type VI (syndrome de Maroteaux- Lamy) :
Hérédité autosomique récessive, déficit en arylsulfatase B et accumulation lysosomale de dermatane sulfate (anomalie chromosomique en 5q13-q14), absence de retard mental. Aspect normal à la naissance, croissance accélérée la première année puis diminuée avec petite taille, diagnostic fait sur l’hépatosplénomégalie, anomalies squelettiques marquées, limitation articulaire, opacités cornéennes, faciès grossier, macroglossie, raideur articulaire, atteinte respiratoire, surdité, insuffisance cardiaque (sténose mitrale), complications neurologiques par hypoplasie des vertèbres cervicales, hydrocéphalie secondaire à une pachyméningite, syndrome de compression, et myélopathie par épaississement dural.
Pronostic : difficile à évaluer car variations importantes d’un cas à l’autre.
Mucopolysaccharidose Type VII
Déficit en bêta-glucuronidase (gène situé en 7q21.11-q22.1), forme rare, incidence <4.10-6. La forme la plus sévère se manifeste à la naissance (inhabituel pour une MPS), avec quelques cas d’hydrops fœtal ou d’ictère néonatal, sinon clinique dès la première année de vie, dysostose multiple luxation de hanches, raideur articulaire, cyphoscoliose, possibilité d’hypoplasie odontoïde, faciès grossier, hépatosplénomégalie, hernies ombilicales et inguinales, possibilité de surdité, macrocéphalie, cou court, pathologie valvulaire, retard mental non progressif, opacités cornéennes. Les formes modérées apparaissent plus tard, après 4 ans (survie possible jusqu’à 19 à 20 ans). Accumulation de dermatane sulfate, héparane sulfate, et chondroïtine sulfate.
Histologie : granules de Alder-Reilly dans les PNN, monocytes, basophiles et éosinophiles ; inclusions cytoplasmiques entourées de vacuoles claires dans les lymphocytes, plasmocytes, ostéoblastes, macrophages.
Mucopolysaccharidoses Type IX
Un seul cas a été décrit.
DIAGNOSTIC
Diagnostic positif
Il doit être précoce et précis Le diagnostic de la mucopolysaccharidose se base sur la clinique et la paraclinique.
Clinique
Chaque type de MPS comporte ses symptômes particuliers, mais elles ont néanmoins certains signes communs. D’abord, les symptômes ne sont pas apparents à la naissance. Ils apparaissent graduellement, au fur et à mesure que les dépôts de cellules mortes deviennent plus nombreux et importants. Les individus affectés sont à risque de développer un retard mental, une petite taille, de l’incontinence, une perte progressive de l’usage de la parole et de l’ouïe, de l’écoulement nasal, de la raideur aux articulations, des hernies, de l’hyperactivité, une opacité de la cornée et des problèmes cardiaques. Il faut cependant noter que l’évolution de chacun des symptômes est variable d’un individu à l’autre. Dans la plupart des cas, l’espérance de vie ne dépasse guère 35 ans. (10)
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS THEORIQUES
I) HISTORIQUE DES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
II) DEFINITION, STRUCTURE ET FONCTION DES MUCOPOLYSACCHARIDES
II.1. Définition et structure :
II.2. Fonction
III) LES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
III.1. Physiopathologie
III.2 Epidémiologie
III.3 Formes cliniques:
3-1)Mucopolysaccharidose de Type III (syndrome de Sanfilippo)
III.3.1 Signes fonctionnels
III.3.2 Signes généraux
III.3 .3 Signes physiques
III.3.4 Signes paraclinique:
III.3.5 Evolution/Complications
III.3-2) AUTRES FORMES CLINIQUES
III.3-2-1 MPS de type I
III.3-2-2 Mucopolysaccharidose Type II (Syndrome de Hunter)
III.3-2-3 Mucopolysaccharidose de Type IV (maladie de Morquio) :
III.3-2-4 Mucopolysaccharidose de Type VI (syndrome de Maroteaux-Lamy) :
III.3-2-5 Mucopolysaccharidose Type VII
III.3-2-6 Mucopolysaccharidoses Type IX
III.5 DIAGNOSTIC
III.5.1 Diagnostic positif
III.5.1.1 Clinique
III.5.1.2 Paraclinique
III.5.2 Diagnostic différentiel
III.5.3 Diagnostic enzymatique
III.6 TRAITEMENT
III.6.1 Buts
III.6.2 Moyens :
III.6.2.1 Traitement symptomatique
III.6.2.2 Traitement spécifique
III.6.2.3 Stratégies thérapeutiques en développement
III.6.3 Indications
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I) PATIENTS ET METHODES
I.1 Type et Période de l’étude
I.2 Cadre de l’étude
I.3 Critères d’inclusion
1II) METHODOLOGIE
III) OBSERVATION N°1
IV) OBSERVATION N°2
V) SYNTHESE
VI) DISCUSSION ET COMMENTAIRES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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