Soutenance mémoire
Les lymphomes malins non ho dgkiniens font partie des syndromes lymphoprolifératifs matures au même titre que les leucémies lymphoïdes chroniques. Les LMNH appartiennent aux lignées B ou T ou plus rarement à la lignée NK. Ils font partie des syndromes lymphoprolifératifs matures au même titre que les leucémies lymphoïdes chroniques. Ils doivent donc être distingués des leucémies aiguës (immatures) ou de s syndromes lymphoprolifératifs chroniques sur de s critères quantitatifs et qualitatifs de la moelle osseuse et du sang qui définissent ces maladies. Certains types cellulaires peuvent donner soit un LMNH soit une leucémie. En outre, il existe des formes frontières et des formes de passage ce qui rend le classement nosologique parfois arbitraire. Les LMNH sont représentés par une très grande diversité de tumeurs. Celles-ci sont classées dans la dernière classification de l’OMS en entités clinicobiologiques de pronostic très différent. L’appartenance à une de ces entités et la définition d’un certains nombres de facteurs pronostics permettent de prévoir le comportement clinique de la maladie et conduit à des indications thérapeutiques adaptées.
HISTORIQUE DES HEMOPATHIES MALIGNES
La leucémie a été décrite pour la première fois par Craigie, Donné, Virchow et Bennet. Ce dernier dans une publication de 1845 [10], rapporte un compte rendu d’autopsie. il propose le terme de leucytémie à la différence de V irchow qui propose leucémie pour désigner une affection caractérisée par un rapport inversé des corpuscules non colorés et des cellules contenant des pigments de sang, mais distincte du pus. Cependant, c’est en 1869 que Neumann fournissait une description de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse permettant ainsi d’établir le concept de leucémie myélogène [10]. La mise au point des colorations historiques en 1880 par Paul Ehrlich a permis la distinction des leucémies myéloïdes et lymphoïdes [10]. Ebstein définit en 1889 le cadre des leucémies aigues, à distinguer des transformations des leucémies chroniques pouvant répondre à des étiologies différentes [10]. Quelques années plus tard Naegli identifie les myéloblastes, précurseurs des myélocytes et décrit la leucémie myéloblastique. Les années qui précédent la seconde guerre mondiale sont marquées par les progrès des techniques histologiques et de coloration ; permettant ainsi une meilleure compréhension de l’hématopoïèse et un affinement de la classification des leucémies. la première anomalie chromosomique au cours des leucémies, correspondant au chromosome Philadelphie, fut découverte en 1960, fondant ainsi la conception clonale de l’origine des cancers.
En 1975 Köhler et Milstein étaient les premières à décrire les anticorps monoclonaux, ce qui leur valu le prix N obel de la médecine en 1984. la généralisation de l’emploi de ces anticorps avait permis le rapprochement des concepts de l’hématopoïèse et de la leucémogenése, ainsi que l’identification des différents sous groupes de leucémies aiguës lymphoblastiques[135]. En 1832 Thomas Hodgkin, dans un article, discute les cas de 6 malades avec des symptômes affectant les ganglions et la rate, différents de ceux associés à une inflammation d’origine tuberculeuse ou syphi litique [31]. Wiks en 1865 propose le nom de maladie de Hodgkin pour designer cette pathologie. Carl Sternberg en 1898 et Dorothy Reed en 1902 ont décrit une cellule caractéristique de la maladie qu’ils ont appelé cellule de Reed-Sternberg. La première chimiothérapie pour l e traitement de la maladie de Hodgkin, était réalisée en 19 43 par Goodman et al, mais les résultats n’étaient pas concluant en ce qui concerne la survie des malades. C’est en 1964 grâce à Devita et al. Que les polychimiothérapies ont fait leur apparition avec le protocole MOPP (méchorétlamine, vincristine, procarbazine,prédnisone) , puis en 1975 avec le protocole ABVD (doxorubicine, blémocyne , vinblastine , dararbazine) grace à Bonadonna et al.[31] . En 1994 Küppers e t al. ont démontré, grâce à l’utilisation des techniques de microdissection, que la cellule de Read Sterberg a une origine lymphoïde, tranchant ainsi la longue controverse à propos de la nature inflammatoire, infectieuse ou maligne de la maladie de Hodgkin. Dr McIntyre, en 1845 a écrit une lettre au Dr Henry Bence Jones pour lui faire la description suivante: ̏ce tube contient de l’urine avec un poids volumique particulièrement élevé .quand on le bout il est trouble, quand on a joute du nitrate il c ommence à pétiller il devient rouge et claire, et quand il refroidit il prend la consistance comme vous le voyez.Qu’est ce que c’est ?˝ [72]. Bence Jones avait conclu que la substance dans les urines était anormale, et grâce à la publication de son article cette protéine porte son nom. Lors de l’autopsie de ce malade McIntyre [72] a remarqué que beaucoup d’os cassaient facilement et que le tissu des os semblait remplacé à certains endroits par une substance gélatineuse. C’est en 1873 que le terme de myélome multiple a été utilisé par Von Rustizky [72]. Cependant, c’est en 1889 qu’un neurologue tchèque nommé Otto Kahler [72] s’intéressa au cas des malades qui ont développe brutalement une interruption médullaire en dehors de tout contexte de traumatisme. Il était le premier à décrire le myélome multiple avec des images radiographiques à l’appui. En 1937 l’introduction de l’électrophorèse des protéines a permis d’identifier les protéines anormales comme étant des immunoglobulines dont la fonction de défense était altérée. En 1953 Kongold et Lipari [72] ont découvert que les protéines de Bence Jones étaient présentes de façon normale dans le sang et ils l’ont baptisé Kappa et Lambda d’après les premières lettres de leurs noms. Le premier traitement réussi avec Melphalan fut réalisé par Bergsagel en 1962 ; et c’est en 1975 que la classification Salmon et Durie a vu le jour. En 1969 Alexanian rapportait que la combinaison melphalan –prednisone donne de meilleure résultats que le melphalan seul [2], et c’est en 1984 que le protocole VAD (vincristine, adriamycine , dexaméthasone ) a été introduit par Barlogie et Alexanian.
EPIDEMIOLOGIE DES LMNH GANGLIONNAIRES
Épidémiologie Descriptive
Fréquence
L’incidence des LMNH est en augmentation dans la plupart des pays du globe. Plusieurs études récentes [10] indiquent que les LMNH constituent un des cancers dont la fréquence augmente le plus, avec un accroissement d’environ 5% par an. L’incidence à récemment été estimée à 12,4 cas par 100 000 habitants aux Etats Unis ou ce cancer représente le 5ème cancer chez l’Homme [113]. Belota a reporté une stabilisation de l’incidence des LMNH en France entre 2000 et 2005, et un taux annuel moyen d’évolution de -01%, ainsi avec 4203 décès, et de 2,9 % de l’ensemble des décès par cancer, Belot [10] place les LMNH au premier rang des décès par hémopathies malignes.
• En Gambie [6], dans une étude réalisée entre 1988 et 1997, les LMNH représentaient le deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme, avec 5,8% de l’ensemble des cancers.
• En Côte d’Ivoire, dans une étude rétrospective portant sur 2819 nouveaux cas de cancer [34], les LMNH occupaient la troisième place, et constituaient l’hémopathie maligne la plus fréquente.
Sexe
Dans les LMNH l’homme est plus fréquemment atteint que la femme avec un sex-ratio de 1,5. Le taux d’incidence (standardisé monde) a augmenté respectivement entre 1980 et 2005 pour les hommes et les femmes de 2,7% et 2,9% par an [6].
Dans l’étude réalisée en 2006 à Dakar [53], le sex ratio global était de 1,8. Cette prédominance masculine a été notée par Thiam [131] qui trouvait un sex-ratio de 1,6.
Age
Les LMNH sont plus fréquents chez les sujets âgés avec une médiane d’âge autour de 60 ans [17].
Chez l’enfant, les lymphomes sont rares avant l’âge de 2 ans. L’âge moyen est de 8 ans, les garçons sont plus touchés que les filles, en particulier dans les lymphomes de Burkitt [100].
EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE
Agents infectieux
Certaines infections, notamment virales jouent un rôle important dans la survenue des lymphomes:
– Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est le virus le plus impliqué (certaines maladie de Hodgkin, lymphome de Burkitt endémique, lymphomes liés au VIH, lymphoprolifération du transplanté…) [4, 109].
– Le virus HTLV-I a été retrouvé dans les leucémies/lymphomes T de l’adulte que l’on observe principalement en zone endémique (Caraïbes, Japon, Afrique de l’ouest) [4].
– Le virus herpétique HHV-8, responsable de la maladie de Kaposi, est associé à des formes rares de lymphomes des séreuses de l’immunodéprimé [4].
– Le virus VIH n’est pas directement responsable de la transformation maligne mais favorise la survenue de lymphomes par l’immunodépression induite [4].
– Le virus de l’hépatite C est impliqué dans la physiopathologie de certaines hémopathies chroniques mais, là encore, probablement de façon indirecte (stimulation antigénique).
– L’infection à Hélicobacter pylori est associée au développement de lymphomes intestinaux, probablement par le biais d’une stimulation antigénique prolongée [4].
Terrains dysimmunitaires
– Les déficits immunitaires congénitaux : ataxie, télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome de Klinefelter, syndrome de Down, déficit immunitaire commun variable.
– Les déficits immunitaires acquis : Les cancers sont une cause importante de mortalité chez les patients séropositifs pour le virus d’immunodéficience humaine (VIH). Deux tumeurs, le sarcome de Kaposi et les lymphomes malins non hodgkiniens, ont été épidémiologiquement associées à l’infection par le VIH .
Maladies auto-immunes
– syndrome de Goujerot-Sjögren
– thyroïdite de Hashimoto
– maladie cœliaque
– lupus érythémateux systémique
– polyarthrite rhumatoïde.
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Table des matières
Introduction
CHAPITRE 1 : HISTORIQUE DES HEMOPATHIES
CHAPITRE 2 : EPIDEMIOLOGIE DES LMNH
1. Epidémiologie descriptive
1.1.Fréquence
1.2.Sexe
1.3.Age
2. Epidémiologie analytique
2.1.Agents infectieux
2.2.Terrains dysimmunitaires
2.3.Maladies auto-immunes
2.4.Exposition à des produits chimiques, des irradiations ou à des médicaments
CHAPITRE 3 : LE SYSTEME HEMATOPOITIQUE ET L’HEMATOPOIESE
1. Système hématopoïétique
1.1.Les organes lymphoïdes primaires
1.1.1. Moelle osseuse
1.1.2. Thymus
1.2.Organes lymphoïdes secondaires
1.2.1. Rate
1.2.2. Ganglions lymphatiques
1.2.3. Système MALT
2. HEMATOPOIESE
2.1.Compartiments de l’hématopoïèse
2.2.Cellules souches hématopoïétiques
2.3.Progéniteurs
2.4.Précurseurs et cellules matures
2.5.Lymphopoïèse B
2.6.Lymphopoïèse T
2.7.Régulation
2.7.1. Microenvironnement hématopoïétique
2.7.2. Vitamines et oligo-éléments
2.7.3. Facteurs de croissance
CHAPITRE 4 : PATHOGENIE DES LMNH
1. Différentiation B
2. Différentiation T/Natural Killer
3. Transformation maligne des cellules lymphoïdes
4. Tumeurs à précurseurs B et T
4.1.Tumeurs à cellules B matures
4.1.1. Lymphome lymphocytique (type leucémie lymphoïde chronique)
4.1.2. Leucémie prolymphocytaire B
4.1.3. Lymphome de la zone marginale
4.2.Lymphome non hodgkinien folliculaire
4.3.LNH de la zone du manteau
4.4.Myélome multiple
4.5.Lymphome diffus à grande cellules
5. Tumeurs à cellules T matures et tumeurs à cellules NK
5.1.Lymphome lymphoblastique T
5.2.Lymphome T périphérique
5.3.Lymphome T angioimmunoblastique
5.4.Lymphome anaplasique
5.5.Lymphome (leucémie) T de l’adulte
CHAPITRE 5 : ETUDE HISTOLOGIQUE DES LMNH
1. Lymphomes B
1.1.Lymphomes développés à partir des précurseurs B
1.2.Lymphomes développés à partir des lymphocytes B
1.2.1. Leucémie lymphoïde chronique B(LLC) – leucémie prolymphocytaire – lymphome lymphocytique
1.2.2. Lymphome lymphoplasmocytaire
1.2.3. Lymphome développé à partir des cellules du manteau
1.2.4. Lymphome folliculaire (centro-folliculaire)
1.2.5. Lymphome de la zone marginale développé à partir de cellules lymphoïdes associées aux muqueuses (lymphomes de MALT ou maltome)
1.2.6. Leucémie à tricholeucocytes
1.2.7. Plasmocytome – myélome multiple
1.2.8. Lymphome B diffus à grandes cellules
1.2.9. Lymphome médiastinal à grandes cellules B
1.2.10. Lymphome de Burkitt
2. Lymphomes t et des cellules NK (natural killer)
2.1.Lymphomes développés à partir des précurseurs T
2.2.Lymphomes développés à partir des lymphocytes T périphériques
2.2.1. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) – leucémie prolymphocytaire (LPL)
2.2.2. Leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL)
2.2.3. Lymphomes – leucémies T de l’adulte associée au virus HTLV1 (Human T-cell leukemia/lymphoma virus)
2.2.4. Lymphome T périphérique (sans spécification)
2.2.5. Lymphome T de type lymphadénopathie angioimmunoblastique (LAI)
2.2.6. Lymphomes anaplasiques à grandes cellules (CD-30 +)
CHAPITRE 6 : SIGNES, DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DES LMNH
1. Présentation clinique
1.1.Circonstances de découverte
1.2.Signes généraux
1.3. Examen clinique
2. Diagnostic
2.1.Diagnostic positif
2.1.1. Cyto-ponction
2.1.2. Biopsie ganglionnaire
2.1.3. Fixation des prélèvements
2.2.Diagnostic différentiel
3. Bilan d’extension
3.1. Radiographie du thorax
3.2. TDM thoracique et abdominopelivienne avec injection de produit de contraste
3.3.Hémogramme
3.4.Biopsie ostéomédullaire
3.5.Ponction lombaire
3.6.Bilan hépatique
3.7.Bilan phospho-calcique
3.8. Autres investigations
4. Classifications
4.1. Bases de la classification
4.2.Classification de l’OMS
4.3.Classification REAL
4.4.Classification d’ANN ARBOR
4.5.Classification de la working formulation
4.6. Autres classifications
5. Bilan préthérapeutique
6. Traitement
6.1. Buts
6.2. Moyens
6.2.1. Chimiothérapie
6.2.1.1. Principaux produits utilisés et modes d’action
6.2.1.2. Protocoles de chimiothérapie
6.2.1.3. Résultats
6.2.1.4. Toxicité
6.2.1.4.1. Toxicités aigues
6.2.1.4.1.1. Toxicité hématologique
6.2.1.4.1.2. Toxicité gastro-intestinale
6.2.1.4.1.3. Toxicité rénale
6.2.1.4.1.4. Toxicité vésicale
6.2.1.4.1.5. Toxicité dermatologique
6.2.1.4.1.6. Neurotoxicité
6.2.1.4.1.7. Réactions allergiques
6.2.1.4.1.8. Extravasation
6.2.1.4.2. Toxicité chronique
6.2.1.4.2.1. Myélotoxicité
6.2.1.4.2.2. Toxicité cardiaque
6.2.1.4.2.3. Toxicité hépatique
6.2.1.4.2.4. Toxicité pulmonaire
6.2.1.4.2.5. Fertilité – Fonctions gonatiques
6.2.1.5. Prévention
6.2.1.5.1. Toxicité hématologique
6.2.1.5.2. Toxicité gastro-intestinale
6.2.1.5.3. Toxicité rénale
6.2.1.5.4. Toxicité vésicale
6.2.1.5.5. Toxicité dermatologique
6.2.1.5.6. Toxicité cardiaque
6.2.1.5.7. Trouble de la fertilité
6.2.2. La radiothérapie
6.2.3. Immunothérapie
6.2.4. Radio-immunothérapie
6.2.5. Greffe de moelle
6.2.6. Chirurgie
6.3.Indications
6.3.1. Lymphome indolent, stade I ou II localisés
6.3.2. Lymphome agressif, stade I ou II localisés
6.3.3. Lymphome indolent, stade III ou IV diffus
6.3.4. Lymphome agressif, stade III ou IV diffus
7. Réponse au traitement
Conclusion
