Génétique de l’asthme

Génétique de l’asthme

Physiopathologie de l’asthme

L’asthme est une maladie inflammatoire du système respiratoire qui cause le rétrécissement des voies respiratoires, hypersécrétion de mucus et une hyperréactivité du muscle lisse des parois des bronchioles aux différents stimulants (Foley, 2002). L’inflammation des bronches serait à la base des symptômes associés à l’asthme. Elle met en jeu l’ensemble des cellules structurales et immunitaires de l’arbre bronchique en particulier les cellules épithéliales, les fibroblastes, les mastocytes, les éosinophiles et les lymphocytes (Bousquet et al., 2000). Les cellules immunitaires sont recrutées de la circulation sanguinevers le foyer d’inflammation par des cytokines, des chimiokines et des molécules d’adhérence sécrétées par le tissu touché. Ces médiateurs activent les cellules inflammatoires et diminuent leur apoptose, ce qui fait qu’elles persistent au foyer d’inflammation et libèrent de nombreux médiateurs (leucotriènes, histamine, facteurs nécrosant des tumeurs) et des cytokines proinflammatoires comme les interleukines IL-4 et IL-13 par exemple (Bousquet et al., 2000). La majorité des données documentées, relatives à la pathogénèse de l’asthme, se sont concentrées sur l’asthme allergique puisqu’il est reconnu que l’exposition à des allergènes communs, peut provoquer chez les sujets sensibilisés, l’apparition d’un asthme bronchique symptomatique. La réaction allergique est considérée comme une manifestation exagérée ou inappropriée d’un mécanisme de défense de l’organisme contre les agressions extérieures (Dubé et Boulet, 1996). Cette réponse des voies aériennes à un allergène inhalé, comporte deux phases: – La phase précoce caractérisée par la survenue rapide d’une broncho-constriction qui est maximale 15 à β0 minutes après l’inhalation de l’allergène la première étape dans cette phase est l’entrée de l’antigène dans les cellules immunitaires telles que les cellules présentatrices d’antigènes (CPAs) et les cellules dendritiques, elles prennent les protéines étrangères qui servent comme des antigènes puis les hydrolysent en petits polypeptides et les présentent à leurs surfaces par l’intermédiaire de CMH de classe II (Lilly, 2005) qui vont être reconnues par le TCR (récepteurs des cellules T) des cellules T CD4+ auxiliaires (Marone, 1998). L’expression locale de cytokines peut avoir des effets profonds sur la réponse des lymphocytes T à la présentation des antigènes dans un processus dénommé déviation immunitaire. Dans la présence de l’IL-12, ces cellules produisent IFN-Ȗ et IL-2 ce qui donne le phénotype Th1. Sous l’influence de l’IL-4, IL-5 et IL-10, ces cellules se différencient et prennent le phénotype Th2 qui semble être impliqué pour l’expression du phénotype de l’asthme. C’est la capacité d’IgE à se lier spécifiquement aux allergènes et aux récepteurs sur les cellules effectrices de la réponse allergique, y compris les basophiles, mastocytes et les éosinophiles qui permet la libération des médiateurs qui provoquent des symptômes d’asthme (Marone, 1998). La dégranulation des mastocytes, conséquence de la présence d’IgE, entraîne le relargage d’histamine, de leucotriènes et de cytokines. Ces molécules sont responsables de la perméabilité vasculaire, de la contraction des muscles lisses et de la production de mucus (Holgate et Polosa, 2008). – La phase tardive débute 4 à 6 après l’inhalation antigénique, dans cette phase, les cytokines produites par les mastocytes, permettent le recrutement des autres cellules inflammatoires: les éosinophiles et les lymphocytes Th2. Les éosinophiles sécrètent des médiateurs pro-inflammatoires, plus particulièrement, des leucotriènes, des protéines basiques (protéines cationiques, peroxydase, protéine basique majeure et neurotoxine) et d’IL-γ, d’IL-5 et d’IL-1γ responsables de l’inflammation chronique (Holgate et Polosa, 2008). La figure 05 résume la cascade inflammatoire survenant dans l’asthme.

Les allergènes des animaux domestiques

Les animaux domestiques à poils et à plumes, mais essentiellement le chat, émettent également des allergènes dans les sécrétions comme la salive, les excrétions (urine), les desquamations (Carayol et al., 2000). Les allergènes de chats par exemple (constitués de protéines contenues dans les poils, la salive, les sécrétions sébacées, l’urine), sont des puissants sensibilisants des voies respiratoires. Ces allergènes sont transportés par des particules de 3 à 4 microns de diamètre,Devenant ainsi parfaitement aériens. Ils sont responsables de la survenue rapide de symptômes respiratoires chez une personne allergique qui pénètre dans un endroit où il y a un chat. Néanmoins, des endroits sans chats, peuvent contenir une quantité suffisante d’allergènes pour provoquer des symptômes chez les personnes particulièrement sensibles: les vêtements d’individus possédant un chat ou un autre animal domestique, constituent un moyen de transport passif des allergènes (Partti-Pellinen et al., 2000). L’exposition précoce aux allergènes de chats semble diminuer le risque de développer l’asthme chez un enfant (Platts-Mills et al., 2001). Cependant, ces allergènes peuvent également constituer un facteur de risque important de l’aggravation de l’asthme et d’urgence respiratoire. Il faut souligner la part croissante liée à d’autres animaux domestiques qui sont le lapin et le hamster. Les phanères du cheval peuvent également être en cause (Perrin, 1998).Les moisissures Le rôle de moisissures en tant que pneumallergènes est connu depuis longtemps (Zaegel et al., 1990). Elles sont de minuscules champignons unicellulaires et filamenteux. Pour proliférer, elles ont besoin de nourriture, d’humidité et d’une température optimale qui peut varier d’une espèce à l’autre. Elles se reproduisent par des spores, ces dernières, sont très irritantes pour les voies aériennes supérieures. Lorsqu’elles sont inhalées, elles peuvent provoquer des irritations des yeux, du nez, de la gorge et entraîner des manifestations allergiques: toux, respiration sifflante, larmoiements etc. Les moisissures peuvent aussi aggraver l’asthme et augmenter le risque d’asthme à l’âge adulte. Elles sont également associées à une fréquence plus élevée d’infections respiratoires et à une altération de la fonction pulmonaire (Brunekreef et al. , 1989). Selon l’étude européenne ECHRS II (European Community Respiratory Health Survey), le risque de développer un asthme est augmenté de manière significative chez les personnes exposées à des problèmes d’humidité dans leur habitat (Zureik et al., 2002). Une autre étude a confirmé le risque accru de présenter un asthme chez les enfants exposés à des moisissures dans leur maison, et plus particulièrement chez ceux vivants en milieu rural (Halonen et al., 1997). La chaleur et l’humidité relative élevées (au moins 75% d’humidité relative), propres aux habitations peu ventilées, le manque de lumière, favorisent la croissance des moisissures. Ils se développent bien dans les systèmes de réfrigération et d’humidification de l’air et les systèmes de chauffage. Les allergènes les plus connus sont Aspergillus fumigatus, Penicillium ssp., Cladosporium ssp. et Candida ssp (Black et al., 2000).

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Table des matières
Liste des Figures
Liste des Tableaux
Liste des abréviations
Introduction
Chapitre I : Revue Bibliographique
1 Définition et généralités
1-1 Définition de l’asthme
1-2 Impact Socio-économique
1-2-1 Impact économique
1-2- Impact social
1-γ Epidémiologie
1-3-1 Prévalence de l’asthme
1-3-1-1 Dans le monde
1-3-1-2 En Algérie
1-3-β Mortalité
1-4 Physiopathologie de l’asthme
2 Facteurs de risques de l’Asthme
2-1 Facteurs environnementaux
2-1-1 Les Allergènes
2-1-1-1 Les Pneumallergènes
2-1-1-1-1 Les Allergènes de l’intérieur des maisons (allergènes d’habitats)
2-1-1-1-β Les Allergènes de l’extérieur des maisons
2-1-1-2 Les Allergènes alimentaires et médicamenteux
2-1-Tabac
2-1-2-1 Tabagisme actif
2-1-2-β Tabagisme passif
2-1-3 Pollution atmosphérique
2-1-4 Infections respiratoires
2-1-4-1 Infections respiratoires virales
2-1-4-β Infections respiratoires bactériennes
2-1-4-γ Hypothèse de l’hygiène
2-1-5 L’exposition professionnelle à des produits chimiques ou biologiques
2-1-6 Facteurs socio-économiques
2-1-7 L’air froid
2-2 Facteurs lies a l’hôte
2-2-1 Prédisposition génétique
2-2- Atopie
2-2-γ L’âge et le sexe
2-2-4 Reflux gastro-œsophagien
2-2-5 l’Obésité
2-2-6 Facteurs Hormonaux
2-2-7 L’exercice physique
2-2-8 facteurs psychologiques
γ Cytokines et l’asthme
3-1 Définition et propriétés générales des cytokines
3-2 Classes des cytokines et l’asthme
3-2-1 Lymphokines3-2-2 Cytokines pro- inflammatoires
3-2-3 Cytokines anti-inflammatoires
3-2-4 Facteurs de croissance
3-2-5 Chemokines
3-γ Réponses Th1/Thβ
3-4 Le déséquilibre des cytokines et l’expression de l’asthme
4 Génétique de l’asthme
4-1 Etudes familiales
4-1-1 Etudes de prévalence familiale
4-1-2 Etudes de ségrégation familiale
4-β Etudes de jumeaux
4-γ Etudes de liaison (Linkage
4-4- Etudes d’association
4-5 Etudes d’association du génome entier « Genome Wide Association Studies »…….
4-6 Etudes d’interaction
4-7 Gènes candidats à l’étude
4-7-1 Gène d’interleukine-18
4-7-β Gène d’interleukine-4
4-7-γ Gène d’interféron-Ȗ…..
Chapitre II : Population d’étude et Méthodes
1 Population d’étude
1-1 Groupe des cas
1-β Groupe des témoins
2-Méthodes
2-1 Collection des échantillons
2-β Extraction de l’ADN génomique
2-3 Vérification de qualité et quantité d’ADN
2-3-1 Dosage d’ADN par spectrophotométrie
2-3-β Electrophorèse sur gel d’agarose
2-4 Génotypage des polymorphisms
2-4-1 Principe de la PCR
2-4-2 Principe de la PCR-SSP
2-4-3 Détection du polymorphisme IL-18 (-137G/C
2-4-4 Détection du polymorphisme IL-18 (-607C/A)
2-4-5 Détection du polymorphisme IL-4 ( -5λ0 C/T)
2-4-6 Détection du polymorphisme IFN-Ȗ(+874A/T…..
2-5- Analyses statistiques
Chapitre III : Résultats
1 Caractéristiques générales de la population étudiée
β Extraction et vérification de la qualité et la quantité de l’ADN génomique
3 Association du polymorphisme -137G/C de l’IL-18 avec le risque d’asthme
3-1 Etude de la distribution des fréquences génotypiques et allèliques du polymorphisme
-1γ7G/C du gène d’IL-18 chez les cas d’asthme et les témoins
3-2 Impact du polymorphisme -137G/C du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
le sexe
3-3 Impact du polymorphisme -137G/C du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
Les antécédents familiaux d’asthme
3-4 Impact du polymorphisme -137G/C du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
les antécédents personnels allergiques
4- Association du polymorphisme -607C/A de l’IL-18 avec le risque d’asthme
4-1 Etude de la distribution des fréquences génotypiques et allèliques du polymorphisme
-607C/A du gène d’IL-18 chez les cas d’asthme et les témoins
4-2 Impact du polymorphisme -607C/A du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
le sexe
4-3 Impact du polymorphisme -607C/A du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
les antécédents familiaux d’asthme
4-4 Impact du polymorphisme -607C/A du gène IL-18 sur la survenue de l’asthme selon
les antécédents personnels allergiques
5- Association du polymorphisme -590 C/T de l’IL-4 avec le risque d’asthme
5-1 Etude de la distribution des fréquences génotypiques et allèliques du polymorphisme
-590C/T du gène d’IL-4 chez les cas d’asthme et les témoins
5-2 Impact du polymorphisme -590C/T du gène
IL-4 sur la survenue de l’asthme selon le sexe
5-3 Impact du polymorphisme -590C/T du gène
IL-4 sur la survenue de l’asthme selon les
antécédents familiaux d’asthme
5-4 Impact du polymorphisme -590C/T du gène
IL-4 sur la survenue de l’asthme selon
Les antécédents personnels allergiques
6 Association du polymorphisme +874A/T de l’IFN-γ avec le risque d’asthme
6-1 Etude de la distribution des fréquences génotypiques et allèliques du polymorphisme +874A/T du gène d’IFN-γ chez les cas d’asthme et les témoins
6-2 Impact du polymorphisme +874 A/T de l’IFN-γ sur la survenue de l’asthme selon le
Sexe
6-3 Impact du polymorphisme +874 A/T de l’IFN-γ sur la survenue de l’asthme selon les
Antécédents familiaux d’asthme
6-4 Impact du polymorphisme +874 A/T de l’IFN-γ sur la survenue de l’asthme selon les
Antécédents personnels allergiques
Chapitre VI : Discussion générale
Discussion générale
1- Caractéristiques générales et cliniques de la population étudiée
2- Le polymorphisme -1γ7G/C du gène d’interleukine-18
3- Le polymorphisme -607C/A du gène d’interleukine-18
4- Le polymorphisme -5λ0C/T du gène d’interleukine-4
5- Le polymorphisme +874 A/T du gène d’interféron-ȖConclusion et Perspectives
Références Bibliographiques
Annexes

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