Génétique de la Consommation de Tabac

Génétique de la Consommation de Tabac

Comme pour tous les autres produits psychoactifs, les individus ne sont pas égaux face aux dangers du tabac. Par exemple, lors de leur première exposition, certaines personnes seront plus sensibles aux effets aversifs du tabac et d’autres plus sensibles à ses effets renforçants.

Il a été clairement démontré que des facteurs aussi bien génétiques qu’environnementaux influencent la dépendance aux drogues et notamment au tabac (True et coll. 1997). L’influence génétique est de l’ordre de 60% sur la probabilité qu’a un individu de devenir fumeur (soit environ 40% pour l’environnement), et de 70% pour le maintien de la consommation de tabac (Heath et coll. 1995, 1999; Sullivan et Kendler 1999; McGue et coll. 2000). De plus, une fois le tabagisme initié, les facteurs génétiques semblent déterminer dans une large part (86%) la quantité de tabac fumée (Kaprio et coll. 1982; Koopmans et coll. 1999). D’autres aspects du tabagisme, tels que l’âge de début de consommation (Heath et coll. 1999; Koopmans et coll. 1999) et le gain de poids après l’arrêt (Swan et Carmelli 1995) sont aussi influencés par des facteurs génétiques.

Cependant, ces données épidémiologiques n’apportent aucune indication quant à la nature des facteurs génétiques impliqués. En revanche, des études d’associations pratiquées sur de nombreuses séries regroupant diverses catégories de fumeurs, ex fumeurs et non-fumeurs, et portant sur des polymorphismes de différents gènes candidats, ont permis d’identifier certains gènes qui semblent plus particulièrement impliqués. Ainsi, 3 grandes classes de facteurs génétiques de vulnérabilités sont maintenant reconnues :
1) Les gènes impliqués dans le métabolisme de la nicotine. Le cytochrome P450 2A6 (CYP2A6) est la principale enzyme responsable de l’inactivation métabolique de la nicotine en cotinine chez l’Homme (environ 90%) (Messina et coll. 1997) et son polymorphisme génique pourrait contribuer aux différences interindividuelles dans les risques de dépendance au tabac, dans l’âge de commencement du tabagisme et dans son maintien (Gu et coll. 2000; Tyndale et Sellers 2002).
2) Les gènes impliqués dans les mécanismes d’action des substances addictives contenues dans le tabac. Il s’agit en particulier des gènes codant la sous-unité α4 des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) (Tritto et coll. 2001), le récepteur dopaminergique D2 (Spitz et coll. 1998), les transporteurs de la dopamine (DAT) (Sabol et coll. 1999) et de la sérotonine (SERT) (Ishikawa et coll. 1999), ou encore la monoamine oxydase A (MAOA) (McKinney et coll. 2000).
3) La troisième classe rassemble les gènes pouvant être impliqués directement ou indirectement, tels que ceux de la variabilité des réponses au stress, aux saveurs, aux odeurs ou ceux en rapport avec la vulnérabilité à l’obésité.

Stratégies Thérapeutiques

Les seuls traitements médicamenteux ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché avec pour indication l’ « arrêt de consommation du tabac » sont les traitements substitutifs nicotiniques (TSN), le bupropion et très récemment la varénicline.

Les Traitements Substitutifs Nicotiniques
Cinq TSNs ont été approuvés pour traiter la dépendance tabagique : le timbre transdermique, la gomme à mâcher, le spray nasal, l’inhalateur et les pastilles sublinguales ou à sucer (Hughes et coll. 1999; Anderson et coll. 2002). Les TSNs à action rapide (gommes, spray, inhalateur et pastilles) semblent aider les fumeurs, en soulageant le besoin des effets positifs de la nicotine et en réduisant la recherche compulsive de cigarette (craving) (Shiffman et coll. 2003). Les TSNs à action lente (timbres transdermiques) qui délivrent un niveau bas et constant de nicotine peuvent plutôt soulager les symptômes de sevrage (Fiore et coll. 1994; Hughes et coll. 1999). Tous les TSNs ont une efficacité significativement supérieure au placebo dans les études cliniques, avec des Odds ratios (taux d’efficacité) de 1,5 à 2,5 (Fiore et coll. 1994; Anderson et coll. 2002).

Le bupropion
Le bupropion (Zyban“) est un antidépresseur atypique qui a été accepté en 1997 aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA) comme première pharmacothérapie non nicotinique d’aide à l’arrêt du tabac. Ses effets anti-tabac semblent indépendants de son action antidépressive (Ascher et coll. 1995).

Son efficacité pour l’arrêt tabagique a été démontrée à la dose de 300 mg/jour (Hurt et coll. 1997) et des études récentes on étendu son utilisation à la prévention de la rechute (Hays et coll. 2001). Malheureusement, le bupropion a une efficacité très limitée chez certains fumeurs. De plus, il présente des propriétés pharmacologiques de type amphétamine qui peuvent etre à risque chez une proportion élevée de sujets.

La varénicline
La varénicline (Chantix“ aux USA ; Champix“ en Europe), agoniste partiel des nAChRs α4β2 (voir chapitre sur les différents sous types de récepteurs nicotiniques, p. 26) (Coe et coll. 2005), a été accepté en 2006 pour l’aide à l’arrêt du tabac. Elle semble atténuer l’envie de fumer, les symptômes du sevrage, ainsi que l’effet renforçant de la cigarette. Deux études cliniques de phase III ont montré qu’un traitement de 12 semaines par la varénicline entraîne des taux d’abstinence significativement supérieurs au placebo et au bupropion. A long terme (entre les semaines 9 et 52), la probabilité de rester abstinent est de 2,7 à 3,1 fois plus élevée avec 12 semaines de varénicline qu’avec le placebo et est aussi significativement supérieure au traitement par le bupropion (Gonzales et coll. 2006; Keating et Siddiqui 2006). La varénicline semble donc être actuellement la thérapie la plus efficace pour l’aide à l’arrêt du tabac.

La Nicotine

Historique et Généralités

La nicotine, appelée ainsi en hommage à Jean Nicot, a été découverte en 1809 par Vauquelin, professeur de chimie à l’École de Médecine de Paris, puis isolée sous sa forme pure par Posselt et Reimann en 1828. La nicotine représente environ 10% du poids sec de la plante et 90 à 95% de son contenu total en alcaloïdes. La dose de nicotine absorbée dépend de la manière de fumer et du type de tabac consommé. D’après la machine à fumer standardisée, le fumeur inhalerait environ 1 mg de nicotine par cigarette, mais on sait que chaque sujet adapte sa manière de fumer de façon à obtenir la quantité de nicotine (et/ou d’autres substances) dont il a besoin. Une fois inhalée, il ne faut que 7 secondes à la nicotine pour atteindre ses récepteurs cérébraux (Benowitz 1990). Après une cigarette, le taux sanguin de nicotine est de l’ordre de 0,1 à 0,5 µM et sa demi-vie plasmatique varie de 30 à 120 minutes. La nicotine est essentiellement métabolisée par Coxydation par le CYP2B1/2 chez le rat ou par le CYP2A6 chez l’Homme et la souris, au niveau des microsomes hépatiques (Messina et coll. 1997) (Figure 1.2).

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Table des matières

INTRODUCTION
I. Tabac et Nicotine
A. Le Tabac
1. Historique et Généralités
2. Dépendance au Tabac
3. Génétique de la Consommation de Tabac
4. Stratégies Thérapeutiques
B. La Nicotine
1. Historique et Généralités
2. Récepteurs Nicotiniques
3. Localisation des Récepteurs Nicotiniques dans le Système Nerveux Central
C. Système Cholinergique
1. Métabolisme de l’Acétylcholine
2. Anatomie
3. Système Cholinergique et Processus de Récompense
II. Effets Comportementaux de la Nicotine chez l’Animal
A. Appétence pour la Nicotine
1. Auto-administration
2. Conditionnement de Place
3. Discrimination de Drogue
B. Dépendance à la Nicotine
1. Mesure des Symptômes de Sevrage
2. « Modèles » de Rechute
3. Sensibilisation Comportementale
C. Autres Effets de la Nicotine
1. Cognition
2. Anxiété
3. Activité Motrice
4. Plasticité Synaptique
III. Systèmes Neurobiologiques Impliqués dans l’Action de la Nicotine
1. Système Dopaminergique
2. Système Endocannabinoïde
3. Système Sérotoninergique
4. Système Noradrénergique
IV. Objectifs de l’étude
MATÉRIELS ET MÉTHODES
I. Animaux
II. Procédure de Conditionnement de Place
1. Dispositif expérimental
2. Procédure Générale de Conditionnement
3. Analyses Statistiques des Résultats Comportementaux
III. Autoradiographie
1. Prélèvement des cerveaux
2. Préparation des coupes
3. Liaison spécifique du [35S]GTP-g-S induite par la stimulation des récepteurs 5-HT1A
4. Liaison spécifique du [ 35S]GTP-g-S induite par la stimulation des récepteurs CB1
5. Liaison spécifique du [ 35S]GTP-g-S induite par la stimulation des récepteurs dopaminergiques D2
6. Exposition des lames et développement des films autoradiographiques
7. Quantification de la densité optique du marquage autoradiographique
8. Liaison spécifique du [3 H]-rimonabant
9. Analyses Statistiques des Résultats d’Autoradiographie
RÉSULTATS EXPÉRIMENTAUX
I. Les récepteurs cannabinoïdes CB1 sont impliqués dans les effets appétitifs de la nicotine chez le rat
A. Introduction
B. Résumé des résultats
1. Mise en place de la CPP induite par la nicotine.
2. Effet du rimonabant sur l’acquisition de la PPC induite par la nicotine
3 . Effet du rimonabant sur l’expression à court terme de la PPC induite par la nicotine.
4. Effet du rimonabant sur l’expression à long terme de la PPC induite par la nicotine
C. Conclusions
II. Implication des récepteurs nicotiniques dans l’acquisition de la préférence de place induite par la nicotine (Étude complémentaire à l’Article 1)
A. Introduction
B. Résultats
1. Effet de la mécamylamine sur la PPC induite par la nicotine
2. Effet de la dihydro-β-érythroïdine sur la PPC induite par la nicotine
C. Conclusions
III. Le système endocannabinoïde est impliqué de façon différentielle dans l’expression à court et à long terme de la préférence de place conditionnée induite par la nicotine chez le rat
A. Introduction
B. Résumé des résultats
1. Effet de l’administration chronique de rimonabant post-acquisition sur l’expression à long terme de la PPC induite par la nicotine
2. Effet du conditionnement à la nicotine, avec ou sans traitement chronique de 3 semaines par le rimonabant, sur la liaison du [ 35S]GTP-g-S induite par le WIN 55,212-2
C. Conclusions
IV. Études biochimiques complémentaires aux Articles 1 et 2
A. Introduction
B. Résultats
1. Effet du conditionnement à la nicotine sur la fonctionnalité des récepteurs CB1 évaluée par mesure de la liaison du [ 35S]GTP-g-S induite par le WIN 55,212-2
2. Effet du conditionnement à la nicotine sur la liaison du [ 3 H]-rimonabant
3. Effet du conditionnement à la nicotine sur la fonctionnalité des récepteurs dopaminergiques D2 évaluée par la mesure de la liaison du [ 35S]GTP-g-S induite par la N-n-propylnorapomorphine
4. Effets du conditionnement à la nicotine avec ou sans rimonabant sur la fonctionnalité des récepteurs CB1 et D2
C. Conclusion
V. Implication des récepteurs α1-adrénergiques dans les effets appétitifs de la nicotine
A. Introduction
B. Résultats
1. Effet de la prazosine sur l’acquisition de la PPC induite par la nicotine
2. Effet de la prazosine sur l’expression à court terme de la PPC induite par la nicotine
3. Effet de la prazosine sur l’expression à long terme de la PPC induite par la nicotine
C. Conclusion
VI. Implication des récepteurs 5-HT1A dans les effets appétitifs de la nicotine
A. Introduction
B. Résultats
1. Effet du WAY 100635 sur l’acquisition de la PPC induite par la nicotine
2. Effet du WAY 100635 sur l’expression de la PPC induite par la nicotine
3. Effets du conditionnement à la nicotine sur la fonctionnalité des récepteurs 5-HT1A évaluée par mesure de la liaison de [ 35S]GTP-g-S induite par la
5-carboxamidotryptamine
C. Conclusion
VII.Réinstallation par une dose-test de nicotine de la PPC induite par cette drogue
A . Introduction
B. Protocole expérimental
C. Résultats
D. Conclusion
DISCUSSION
CONCLUSION

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