Généralités sur les reins

Généralités sur les reins 

Anatomie rénale 

La fonction rénale est assurée par deux organes localisés entre la douzième vertèbre thoracique et la troisième lombaire. Afin d’effectuer ses fonctions, chaque rein reçoit via l’artère rénale le sang circulant qui en ressort ensuite par la veine rénale. Les reins sont globalement composés de deux parties : l’une, dont la fonction est le transport d’urine vers la vessie, constituée des calices et du bassinet et abouchant sur l’uretère. La seconde partie est formée par le parenchyme où est localisée l’arborescence vasculaire au contact des structures responsables de la production et de la modification de l’urine primitive appelées néphrons. Le parenchyme rénal se subdivise en un cortex (zone corticale) et une médulla (zone médullaire) placées respectivement au contact de la capsule et de la partie urinaire via les papilles rénales. La zone médullaire correspond aux pyramides de Malpighi qui sont délimitées sur leurs côtés par les vaisseaux interlobaires et sur leur base (à la limite du cortex) par les vaisseaux arqués. Ces derniers se ramifient pour former les vaisseaux interlobulaires localisés dans la zone corticale (Munger et al., 2012; Nielsen et al., 2012).

Le système permettant d’assurer les fonctions rénales est le néphron. Chez l’homme, on en retrouve plus de 2 millions partagés entre les deux reins. Tous les néphrons sont composés des mêmes structures : un corpuscule de Malpighi initial suivi d’une structure tubulaire segmentée. Les tubules sont composés d’un épithélium reposant sur une lame basale et serpentent dans le parenchyme rénal . Dans la zone corticale du rein, on retrouve les corpuscules de Malpighi ainsi que les tubules contournés proximaux, une partie de l’anse de Henle et les tubules contournés distaux. Les autres structures du néphron sont localisées dans la médulla : le tubule proximal droit, l’anse de Henle. Enfin les canaux collecteurs sont à cheval entre les deux zones (Nielsen et al., 2012).

Le corpuscule de Malpighi est constitué d’une partie vasculaire et d’une partie urinaire. La première forme une pelote de capillaires appelée le glomérule, dont l’origine est l’artériole afférente découlant de la vascularisation interlobulaire et l’autre extrémité, l’artériole efférente. L’artériole efférente donne naissance à des capillaires péritubulaires qui longent les segments du néphron dans le cortex et permettent les échanges de solutés et d’eau entre la lumière des tubules et la circulation sanguine. Encadrant le glomérule, on retrouve la partie urinaire formée de la capsule de Bowman et d’un espace représentant la chambre urinaire. Encerclant les cellules endothéliales des capillaires glomérulaires, on trouve les podocytes et leurs prolongements cytoplasmiques (appelés pédicelles). Le sang circulant et arrivant au glomérule via l’artériole afférente est filtré pour former l’ultrafiltrat qui s’accumulera dans la chambre urinaire avant de circuler le long des tubules. La barrière de filtration permet de contenir les cellules composant le sang, ainsi que les plus grosses molécules (d’un poids moléculaire supérieur à 68 kD) afin d’éviter leur fuite dans l’urine. Celle-ci est constituée de l’endothélium des capillaires glomérulaires, qui est fenestré, de la lame basale et des fentes de filtration séparant les pédicelles des podocytes . Les capillaires glomérulaires possèdent une conductivité hydraulique élevée qui permet un débit de filtration moyen à travers cette barrière de 120 ml/min/1.73 m2 (Nielsen et al., 2012).

Suivant le corpuscule de Malpighi, se trouve la première structure tubulaire constituant le néphron : le tubule proximal. Celui-ci est décomposé en pars convoluta (contourné) et en pars recta (droit). Faisant suite à ce segment, l’anse de Henle est constituée d’une branche descendante fine et d’une branche ascendante. Puis l’on retrouve le tubule contourné distal et le tubule connecteur. Enfin, à l’issue des tubules, se trouve le canal collecteur où viennent se brancher d’autres néphrons via leur tubule connecteur. Le canal collecteur débouche sur la papille rénale afin que son contenu se déverse dans un calice . La localisation du glomérule définit une notion : celle de néphron superficiel ou de néphron profond. Le premier est issu d’un glomérule présent dans la zone superficielle du cortex et est composé d’une anse de Henle courte dépourvue de segment ascendant fin. Le second fait suite à un glomérule juxta-médullaire et possède une anse de Henle longue (Nielsen et al., 2012).

Fonctions rénales

Chez l’homme, les compartiments liquidiens représentent 60% du poids total de l’organisme ; ceux-ci doivent être maintenus constants en volume et en composition afin d’éviter tout déséquilibre de l’homéostasie. Pour assurer cette fonction, les reins adaptent les excrétions d’eau et de solutés aux entrées tout en éliminant en parallèle les déchets de l’organisme. De ce fait, ils régulent directement ou indirectement en concertation avec d’autres organes la volémie et la pression artérielle, l’osmolarité, la composition ionique et le pH du milieu intérieur. Les reins ont également une fonction endocrine : ils synthétisent notamment la rénine, l’un des métabolites actifs de la Vitamine D (1,25(OH)2D3) et la majeure partie d’érythropoïétine circulante. Ils assurent également un rôle important de néoglucogenèse, c’est-à-dire de production de glucose de novo à partir d’acides aminés et d’acide lactique (Bello-Reuss and Reuss, 1983; Moe et al., 2012). La circulation rénale exerce un rôle physiologique majeur. En effet, le débit sanguin rénal représente 25% du débit cardiaque. De ce fait, les capillaires glomérulaires possèdent une pression hydrostatique élevée : cela contribue à l’ultrafiltration et donc à la production d’urine primitive. Les capillaires péritubulaires issus de l’artériole efférente ont une pression oncotique élevée afin de favoriser les phénomènes de réabsorption via les cellules épithéliales tubulaires. Les vaisseaux droits (vasa recta) encerclant les anses de Henle sont issus de l’artériole efférente et parfois même directement de la vascularisation arquée. Leur pression osmotique, qui peut être la plus élevée de l’organisme, joue un rôle crucial dans la concentration et/ou la dilution de l’urine (Munger et al., 2012; Sands et al., 2012). Chaque jour, environ 180 L de plasma sont filtrés par les glomérules. Le processus de filtration est passif ; il résulte des effets des pressions hydrostatique et oncotique des capillaires glomérulaires et de la chambre urinaire qui s’exercent de part et d’autre de la barrière de filtration. La différence de pression hydrostatique étant supérieure à la différence de pression oncotique sur toute la longueur des capillaires glomérulaires, le transfert de liquide ne peut s’effectuer que de la lumière des capillaires glomérulaires vers la chambre urinaire ; il y a alors filtration. La richesse et la complexité du réseau vasculaire rénal ne sont pas justifiées par les besoins métaboliques de cet organe mais par la nécessité de protéger le filtre glomérulaire. En effet, celui-ci n’est pas soumis aux variations hémodynamiques systémiques grâce à des modifications des structures vasculaires. Elles peuvent être d’origine intra-rénale ou extra-rénale.

Parmi les régulations intra-rénales, on retrouve l’autorégulation qui se fait au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire. Comme décrit précédemment (en page 6), lorsqu’une augmentation de la concentration en ions Cl- est détectée par la macula densa, cela induit le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire, ce qui provoque alors une vasoconstriction de l’artériole afférente. En conséquence, le débit sanguin rénal et donc le débit de filtration glomérulaire s’en trouvent diminués. Par ailleurs, lors d’une diminution de la volémie et de la pression artérielle, on assiste à une activation du système rénine angiotensine, ce qui conduit à la production d’angiotensine II, puis d’aldostérone. Cela permet, entre autres, la vasoconstriction de l’artériole efférente. Dans le rein, lorsque nécessaire, les prostaglandines E2 sont sécrétées afin de moduler la vasodilatation des vasa recta et réguler les transports de l’anse de Henle qui seront décrits plus loin. Les régulations extra-rénales sont nerveuses ou hormonales. En effet, des terminaisons dopaminergiques du système nerveux sympathique sont présentes au niveau de la vascularisation pré-glomérulaire. Elles permettent l’émission d’un neurotransmetteur : la noradrénaline qui induit une vasoconstriction de l’artériole afférente et donc une diminution du débit de filtration. L’hormone antidiurétique (ADH) dont l’origine et les rôles seront détaillés plus loin permet également une diminution sélective du débit dans la médulla et plus particulièrement dans les vasa recta. Le facteur atrial natriurétique (ANP) est synthétisé et stocké sous forme de précurseur dans des cellules cardiaques. Ce peptide permet une augmentation du débit de filtration lorsque nécessaire par dilation de l’artériole afférente et constriction de l’artériole efférente. L’ANP exerce également un rôle d’inhibiteur des effets de la rénine et conduit à une augmentation de la pression hydrostatique des vasa recta (Munger et al., 2012). Ainsi, en fonction des besoins systémiques, le rein a la capacité de moduler chimiquement et physiquement la filtration glomérulaire grâce à la circulation sanguine rénale. Cependant, le sang filtré au niveau du glomérule doit être modifié avant de fournir l’urine finale qui sera excrétée.

Principaux transports le long du néphron

Lorsque le plasma traverse la barrière de filtration glomérulaire, il forme l’ultrafiltrat ou urine primitive. Cet ultrafiltrat circule ensuite le long du néphron où il est modifié à l’aide de phénomènes de sécrétion/réabsorption par différentes cellules épithéliales tubulaires, avant de former l’urine définitive. Comme nous allons le voir ci-dessous, le tubule proximal est responsable de la réabsorption de la grande majorité de l’eau et des électrolytes, mais également de la totalité des protéines filtrées. L’anse de Henle quant à elle récupère une portion importante d’ions et forme un gradient cortico-papillaire permettant la concentration-dilution des urines. Les segments tubulaires faisant suite à l’anse de Henle participent quant à eux à la régulation fine du bilan de l’eau et des ions. Ces derniers segments sont également très fortement impliqués dans le contrôle du pH sanguin puisqu’ils comportent des cellules intercalaires exprimant des transporteurs de H+ et de HCO3 – . Ceux-ci permettent la sécrétion ou la réabsorption de ces ions en fonction du statut acido-basique de l’organisme (McDonough and Thomson, 2012; Nielsen et al., 2012; Teulon et al., 2018).

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Table des matières

Introduction générale
I. Physiologie rénale
A) Généralités sur les reins
1. Anatomie rénale
2. Fonctions rénales
B) Principaux transports le long du néphron
1. Tubule proximal
2. Néphron distal
C) L’endocytose
1. Rôle de l’endocytose par le néphron
2. Endocytose dépendante des récepteurs
3. Endocytose en phase fluide
II. La maladie de Dent : Aspects cliniques et génétiques
III. Famille des ClC
A) Phylogénie de la famille des ClC
B) Propriétés électrophysiologiques et régulation des échangeurs 2Cl- /H+
C) Localisations rénale et extra-rénale de ClC-5
D) Rôle de ClC-5 dans l’endocytose par le tubule proximal
IV. Apports des modèles in vitro et in vivo dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie de Dent
A) Etudes in vitro de la fonctionnalité de mutants
B) Etudes in vivo du phénotype rénal de souris transgéniques
C) Physiopathologie de la maladie de Dent : hypothèses actuelles
Projet A : Caractérisation in vitro de mutations pathogènes affectant ClC-5 dans la région du « Proton Glutamate »
I. Objectifs
II. Résultats – Article 1
III. Discussion
Projet B : Caractérisation du phénotype de souris transgéniques porteuses de la mutation pathogène N340K de ClC-5 : Étude in vivo de la physiopathologie de la maladie de Dent
I. Introduction
II. Objectifs
III. Matériel et méthodes
A) Génération du modèle de souris transgéniques
B) Exploration du phénotype des souris Clcn5N340K
1. Evaluation de la protéinurie de bas poids moléculaire
2. Analyse de la fonction rénale
3. Exploration histologique
C) Etude de la dysfonction du tubule proximal et des conséquences rénales générales
1. Validation de la mutation N340K de ClC-5
2. Evaluation de l’expression et de la localisation de transporteurs du tubule proximal
3. Internalisation de protéines par le tubule proximal
4. Étude transcriptomique sur rein total
5. Métabolome urinaire
6. Etude des lésions cellulaires et tissulaires
7. Exploration du phénotype mitochondrial
8. Analyse des stress métaboliques cellulaires
D) Statistiques
IV. Résultats
A) Les souris Clcn5
Y/340K présentent un phénotype similaire à celui de la maladie de Dent
B) Le ClC-5 N340K est retenu dans le cytoplasme des cellules de tubule proximal
C) La mutation N340K de ClC-5 entraine une dédifférenciation des tubules proximaux
1. Altération de la répartition de transporteurs du tubule proximal
2. Altération de l’endocytose dans le tubule proximal
3. Défaut d’autophagie dans le tubule proximal
D) Désordres rénaux et du métabolisme cellulaire chez les souris KI
1. Altération dans l’expression de gènes
2. Sécrétion rénale de Lipocaline 2
3. Prolifération et apoptose des cellules du tubule proximal
4. Inflammation et fibrose
5. Altération du métabolisme mitochondrial
6. Présence d’un stress oxydant
V. Discussion
Discussion générale
Conclusion générale
Références bibliographiques
Annexes

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