Generalites sur les cancers du sein

GENERALITES SUR LES CANCERS DU SEIN 

Fréquence

Le cancer du sein représente un problème majeur de santé publique. Il est en effet le deuxième cancer le plus fréquent à l’échelle mondiale (12 %) et la première des tumeurs malignes de la femme avec plus de 1.300.000 nouveaux cas et 450.000 décès chaque année dans le monde. La prévalence de ce cancer est très variable selon les régions géographiques et le taux d’incidence du cancer du sein aux Etats Unis, au Canada et en Europe est très élevé par rapport à l’Asie et à l’Afrique (Fig.  1). Ces différences sont en grande partie dues à la pratique d’un dépistage dans les pays développés, mais suggèrent également des influences génétiques et/ou environnementales variables d’une région à l’autre. Cependant, l’évolution actuelle tend vers une stabilisation relative dans les pays occidentaux et une augmentation de l’incidence en Asie et dans de nombreux pays en voie de développement.

En France, le cancer du sein constitue la tumeur maligne la plus fréquente chez la femme et représente 33.4 % de l’ensemble des cancers et 37.9 % des cancers solides chez la femme en 2012 (www.e-cancer.fr: La situation du cancer en France en 2012) (Fig. 2). On estime actuellement qu’une femme sur 8 sera atteinte d’un cancer du sein au cours de sa vie. Ce cancer peut aussi survenir très rarement chez les hommes (Ferlay et al., 2012) .

Facteurs de risque

Plusieurs études épidémiologiques et expérimentales menées à travers le monde ont mis en évidence des facteurs génétiques et environnementaux pouvant augmenter le risque de survenue du cancer du sein.

Facteurs hormonaux

Ils sont essentiellement liés à l’allongement du temps d’exposition aux oestrogènes (Nkondjock and Ghadirian, 2005) et comprennent :

♦ Les facteurs hormonaux endogènes : L’apparition du cycle menstruel à un jeune âge (avant 12 ans) et son arrêt tardif (ménopause) s’accompagnent d’un risque légèrement plus élevé de cancer du sein (Brinton et al., 1988).
♦ Les facteurs hormonaux exogènes : Le traitement hormonal substitutif de la ménopause est un facteur de risque modéré de survenue d’un cancer du sein (Rossouw et al., 2002), de même que la prise d’une contraception orale œstroprogestative. Néanmoins, ce sur-risque potentiel lié aux contraceptifs disparaîtrait dès l’interruption du traitement de sorte qu’après l’arrêt de son utilisation, aucune augmentation de risque n’est observée (Collaborative group on hormonal factors in breast cancer, 1996).

Facteurs liés à la reproduction

Le développement du cancer du sein étant lié à la vitesse de prolifération des cellules épithéliales mammaires et inversement corrélé au degré de différenciation, la nulliparité ou une première grossesse tardive sont des facteurs augmentant le risque de survenue du cancer du sein.

Facteurs génétiques

♦ Histoire familiale de cancers du sein : Des antécédents familiaux au premier degré de cancer du sein doublent le risque. Ce risque est moindre s’il s’agit d’antécédents au deuxième degré.
♦ Prédisposition génétique : 5 à 10% des cancers du sein sont la conséquence d’anomalies génétiques. Les principales mutations germinales inactivatrices observées sont celles de BRCA1 et BRCA2, deux gènes codant pour des protéines de réparation des cassures double-brin de l’ADN. Ces mutations sont transmises selon un mode autosomal dominant avec une forte pénétrance.

60 à 65 % des patientes porteuses de la mutation BRCA1 et 45 à 55 % de celles porteuses de la mutation BRCA2 sont susceptibles de développer un cancer du sein. Dans la population générale, les femmes porteuses des mutations BRCA1 et BRCA2 sont rares (0.11% et 0.12%, respectivement). 6 % des femmes agées de moins de 50 ans et présentant un cancer du sein sont porteuses d’une mutation germinale de l’un de ces deux gènes, alors que seulement 1 à 1.5% des femmes agées de plus de 50 ans en sont affectées. Les autres gènes dont les mutations sont transmises avec une forte pénétrance sont les gènes TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) et PTEN (syndrome tumoral hamartomateux PTEN). D’autres gènes de susceptibilité plus rares et conférant aux porteuses de ces mutations un risque faible à modéré de survenue d’un cancer du sein sont CHEK2, ATM, PALB2, BRIP1, CDH1, RAD50, RAD51C et RAD51D, tous impliqués dans les mécanismes de réparation de l’ADN (Fig. 3).

Autres facteurs de risque

➤ Age : L’âge est le facteur de risque le plus important. La maladie est rare chez les femmes de moins de 30 ans et le risque augmente significativement entre 50 et 75 ans (près des deux tiers des cancers du sein).
➤ La consommation d’alcool et le tabagisme : L’alcool est le seul facteur nutritionnel établi de risque de cancer du sein. Le tabagisme accroit légèrement le risque de survenue de carcinomes mammaires.
➤ La densité mammographique et les lésions bénignes du sein : Le risque augmente avec le niveau de densité du tissu mammaire (risque multiplié par deux à six). Les lésions bénignes sont divisées en deux groupes, les lésions non proliférantes et les lésions prolifératives avec ou sans atypies. Les lésions non proliférantes ne sont généralement pas associées à un risque accru de cancer du sein. Les lésions prolifératives sans atypies multiplient le risque par deux, alors que les lésions prolifératives avec atypies augmentent ce risque par quatre (Key et al., 2001).
➤ Les radiations ionisantes : Le sein est l’un des organes les plus sensibles aux effets des radiations (Key et al., 2001). Le risque est similaire pour une exposition unique ou pour des expositions multiples à intensité totale égale (Little et al., 1999).

Anatomie, histologie et physiologie de la glande mammaire

Anatomie
Le sein est subdivisé en 10 à 20 lobes entourés et séparés par un tissu adipeux. Chaque lobe est constitué de lobules drainés par des canaux galactophoriques. Chaque lobule est organisé en acini regroupés autour de canalicules intralobulaires. Ces derniers se réunissent pour former des canaux lobulaires, puis des canaux galactophoriques qui convergent et constituent des sinus lactiféres sous mamelonnaires (Fig. 4B).

Histologie
La glande mammaire est constituée de deux composantes tissulaires, un compartiment épithélial/myoépithélial édifiant les canaux et les unités ductulo-alvéolaires terminales et un tissu conjonctif paucicellulaire, le stroma palléal. Les cellules luminales sécrétrices sont situées au contact des lumières et sont entourées d’une couche de cellules myoépithéliales, évacuant le lait en se contractant, et contribuant à l’homéostasie des structures épithéliales en élaborant une membrane basale (Fig 5 et 6). Le stroma palléal comprend une matrice extracellulaire et divers types de cellules mésenchymateuses, dont des fibroblastes, des myofibroblastes, des cellules endothéliales/péricytaires ainsi que de rares leucocytes. Ce stroma palléal assure le soutien et la nutrition de l’organe et régule les fonctions de l’épithélium mammaire en favorisant des interactions réciproques de nature physique, paracrine et endocrine (Polyak and Kalluri, 2010). Le tissu mammaire est en effet influencé par l’action des hormones, œstrogènes et progestérone, produites chez la femme en quantité variable tout au long de sa vie (puberté, grossesse, allaitement).

Physiologie
Le sein est une glande exocrine dont la fonction est de produire et d’excréter le lait (Fig. 4B). La glande mammaire est un organe unique car la majeure partie de sa croissance et de sa différenciation surviennent après la naissance (Cowin and Wysolmerski, 2010). À la naissance, le coussinet adipeux mammaire contient une structure épithéliale canalaire simple localisée sous le mamelon qui demeure quiescente jusqu’à la survenue de la puberté (Fig. 4A). A la puberté, les hormones ovariennes et hypophysaires, dont l’oestrogène, la progestérone et l’hormone de croissance, stimulent la prolifération des cellules épithéliales mammaires, afin de générer des bourgeons situés à l’extrémité terminale de la stucture canalaire (terminal end buds, TEB) (Brisken and O’Malley, 2010). Les TEBs sont des entités dynamiques constituées de cellules épithéliales prolifératives et apoptotiques, nécessaires à l’allongement des structures canalaires et à la formation des lumières. Ils favorisent l’extension et la bifurcation des canaux vers les extrémités du coussinet adipeux pour édifier une structure finale ramifiée et arborisée emplissant le coussinet. Chez l’adulte, les canaux épithéliaux sont constitués d’une couche interne de cellules épithéliales luminales et d’une couche externe de cellules myoépithéliales/basales (Fig. 4B) supposées provenir d’une cellule souche bipotente commune présente lors du développement embryonnaire (van Keymeulen et al., 2011). Les cellules luminales peuvent être subdivisées en progéniteurs luminaux et en cellules luminales différenciées et matures pourvues de récepteurs hormonaux. La couche externe est constituée d’une population de cellules basales souches/progénitrices et de cellules myoépithéliales présentant à la fois des fonctions protectrices et oncosuppressives et des fonctions contractiles permettant l’expulsion du lait hors de l’alvéole vers le mamelon pendant l’allaitement. Les cellules progénitrices luminales et basales donnent naissance à des progéniteurs alvéolaires qui, pendant la grossesse, se différencient en cellules alvéolaires matures productrices de lait (van Amerongen et al., 2012). Au cours des grossesses, la glande mammaire adulte subit des cycles multiples caractérisés par l’expansion et la différenciation terminale des cellules alvéolaires nécessaires à la lactation, suivies de leur élimination par apoptose durant l’involution (Anderson et al., 2007). En début de grossesse, les cellules épithéliales mammaires prolifèrent pour générer des structures ductulo-alvéolaires au sein du coussinet adipeux mammaire. A la fin de la grossesse, les taux de prolifération diminuent à mesure que les progéniteurs alvéolaires commencent à se différencier et à produire de faibles niveaux de protéines du lait. En post-partum, les progéniteurs alvéolaires subissent une différenciation secrétoire terminale permettant de produire et de sécréter un grand volume de lait nécessaire à l’allaitement. Lors de l’involution, la majorité des cellules alvéolaires différenciées subissent une apoptose, la glande mammaire recouvrant finalement une organisation structurale et fonctionnelle ayant existé avant la grossesse. Des progéniteurs alvéolaires persistent dans les lobules régressifs de la glande involutive et pourront intervenir lors des grossesses ultérieures .

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Table des matières

INTRODUCTION
1 GENERALITES SUR LES CANCERS DU SEIN
1.1 Fréquence
1.2 Facteurs de risque
1.2.1 Facteurs hormonaux
1.2.2 Facteurs liés à la reproduction
1.2.3 Facteurs génétiques
1.2.4 Autres facteurs de risque
1.3 Anatomie, histologie et physiologie de la glande mammaire
1.3.1 Anatomie
1.3.2 Histologie
1.3.3 Physiologie
1.4 Classifications clinique, morphologique et immunophénotypique
1.4.1 Classification clinique
1.4.2 Classification morphologique
1.4.2.1 Types histopathologiques
1.4.2.2 Classification PTNM
1.4.2.3 Grade et index histopronostiques
1.4.2.4 Autres facteurs histopronostiques
1.4.3 Classification immunophénotypique
1.5 Classifications moléculaires
1.5.1 Biologie moléculaire des cancers du sein
1.5.1.1 Concept actuel de la cancérogénèse
1.5.1.2 Caractéristiques des cellules cancéreuses
1.5.1.3 Mécanismes moléculaires de la cancérogénèse mammaire
1.5.1.3.1 Oncogènes et gènes onco-suppresseurs
1.5.1.3.2 Instabilité génomique et anomalies génétiques/épigénétiques
1.5.1.3.2.1 Instabilité génomique
1.5.1.3.2.2 Anomalies génétiques/épigénétiques
1.5.1.3.2.3 Chromotripsis
1.5.1.3.3 Anomalies des voies de signalisation
1.5.2 Classifications moléculaires des cancers du sein
1.5.2.1 Classifications génomiques et transcriptomiques
1.5.2.1.1 Classification transcriptomique intrinséque
1.5.2.1.2 Classification génomique et transcriptomique
1.5.2.2 Classification moléculaire intégrée des cancers du sein
1.5.2.3 Classification moléculaire intégrée des cancers du sein triple-négatifs
2 LES LONGS ARNs NON CODANTS
2.1 Nouvelle organisation fonctionnelle du génome
2.2 ARNs non codants
2.2.1 Petits ARNs non codants
2.2.2 Longs ARNs non codants
2.3 Longs ARNs non codants
2.3.1 Définition des longs ARNs non codants
2.3.2 Méthodes d’investigation et d’annotation des lncRNAs
2.3.3 Caractéristiques des lncRNAs
2.3.3.1 Structures biochimiques
2.3.3.2 Organisation structurale et fonctionnelle
2.3.3.3 Organisation topographique
2.3.3.4 Taille
2.3.3.5 Epissage alternatif
2.3.3.6 Niveaux d’expression et spécificité
2.3.3.7 Stabilité
2.3.3.8 Localisation tissulaire et cellulaire
2.3.3.9 Régulation
2.3.3.10 Conservation
2.3.3.11 Evolution
2.3.3.12 Origine
2.3.3.13 Classification fonctionnelle
2.3.4 Mécanismes d’action des lncRNAs
2.3.4.1 Régulation de l’expression des gènes
2.3.4.2 Reconnaissance de sites et de séquences fonctionnelles génomiques
2.3.4.3 Edification de domaines intranucléaires
2.3.5 Fonctions moléculaires des lncRNAs
2.3.5.1 Généralités
2.3.5.2 Fonctions régulatrices des lncRNAs
2.3.5.2.1 Régulation au niveau épigénétique
2.3.5.2.1.1 Expression allélique
2.3.5.2.1.1.1 Inactivation du chromosome X
2.3.5.2.1.1.2 Empreinte génomique parentale
2.3.5.2.1.2 Positionnement des nucléosomes
2.3.5.2.1.3 Méthylation de l’ADN
2.3.5.2.1.4 Modification du code histone
2.3.5.2.2 Régulation au niveau de l’ADN
2.3.5.2.3 Régulation au niveau de l’ARN
2.3.5.2.4 Régulation au niveau des protéines
2.3.5.2.5 Régulation complexe à de multiples niveaux
2.3.5.2.6 Régulation inductible
2.3.5.3 Fonctions structurales des lncRNAs
2.3.5.3.1 Stabilité génomique et chromosomique
2.3.5.3.1.1 Domaines régulateurs intrachromosomiques
2.3.5.3.1.2 Domaines régulateurs interchromosomiques
2.3.5.3.1.3 Boucles d’interaction enhancer-promoteur
2.3.5.3.2 Edification de corps intra-nucléaires
2.3.5.4 Biogénèse de petits ARNs non codants
2.3.5.5 LncRNAs circulants
2.3.6 Fonctions cellulaires des lncRNAs
2.3.6.1 Développement embryonnaire, organogénèse et équilibre homéostatique
2.3.6.2 Rôles des lncRNAs dans le développement et la physiologie mammaire
2.3.6.2.1 LncRNAs régulant le développement de la glande mammaire
2.3.6.2.2 LncRNAs contrôlant la différenciation et l’homéostasie mammaire
3 LES LONGS ARNs NON CODANTS ET LE CANCER
3.1 Généralités
3.2 LncRNAs et mécanismes de la cancérogénèse
3.2.1 LncRNAs et génétique du cancer
3.2.2 LncRNAs et épigénétique du cancer
3.2.2.1 Généralités sur l’épigénétique du cancer
3.2.2.2 Les lncRNAs comme régulateurs épigénétiques
3.2.3 LncRNAs et hallmarks du cancer
3.2.4 LncRNAs et voies de signalisation du cancer
3.2.5 LncRNAs, progression tumorale et évolution métastatique
3.2.6 LncRNAs et interactions avec les différentes classes d’ARNs
3.2.7 LncRNAs, sensibilité et résistance aux thérapies anti-cancéreuses
4 LES LONGS ARNs NON CODANTS DANS LE CANCER DU SEIN
4.1 Dérégulation des lncRNAS dans les cancers du sein
4.1.1 Dérégulation globale des lncRNAs dans les cancers du sein
4.1.2 LncRNAs oncogéniques et oncosuppresseurs
4.1.2.1 LncRNAs oncogéniques
4.1.2.1.1 Prolifération cellulaire et apoptose
UCA1
LSINCT5
LncRNA-Smad7
LOC554202
lncRNA-JADE
PVT1
4.1.2.1.2 Invasion et évolution métastatique
treRNA
HOTAIR
BCYRN1/BC200
EFNA3
NEAT
CCAT2
4.1.2.1.3 Acquisition de caractères de cellules souches
SOX2OT
FAL1
4.1.2.2 LncRNAs oncosuppresseurs
4.1.2.2.1 Prolifération et apoptose
GAS5
PTENP1
Zfas1
4.1.2.2.2 Invasion et évolution métastatique
Xist
NKILA
LIMT
4.1.2.3 LncRNAs controversés dans la cancérogénèse mammaire
H19
SRA
4.2 Rôles des lncRNAs au cours des étapes de la progression tumorale
4.3 Classifications moléculaires des cancers du sein intégrant des lncRNAs
CONCLUSION

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