Généralités sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’inflammation qui est un processus extrêmement fréquent en médecine, doit être combattue chaque fois que les dégâts qu’elle provoque dépassent de loin la nécessité biologique. C’est le cas notamment des états inflammatoires de cause inconnue caractérisant en particulier les collagénoses et les rhumatismes inflammatoires chroniques. Les meilleurs anti-inflammatoires restent dans ce domaine la cortisone et ses dérivés. Mais l’importance de leurs effets indésirables dans les traitements au long cours a conduit à la recherche de molécules non stéroïdiennes capables de leur être substituées. Ainsi de très nombreux corps chimiques ont été étudiés et sont entrés dans la pratique courante. Les anti inflammatoires non stéroïdiens sont devenus l’une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde.

Ces médicaments luttent contre la douleur et l’inflammation en prescription médicale ou en automédication, répondant ainsi à un large spectre d’indications allant de l’arthrose aux traumatismes divers en passant par les rhumatismes inflammatoires. Leur utilisation est devenue plus importante avec le vieillissement de la population et l’inflation des pathologies rhumatismales dégénératives. Chaque année 300 millions de personnes dans le monde consomment des AINS et entre 70 et 100 millions d’ordonnances pour AINS sont prescrites, dont plus de 10 % à des patients âgés de plus de 65 ans .

Malheureusement, à l’instar de tout médicament, la prise d’AINS est émaillée d’effets indésirables qui en limitent l’utilisation. Ces effets peuvent avoir des répercutions au niveau de plusieurs organes notamment le rein, le foie, le système thrombocytaire. Mais les plus importants restent ceux qui concernent le tube digestif. Ainsi les AINS se positionnent aujourd’hui au premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse, étant responsable chaque année d’environ 260 000 hospitalisations et 26 000 morts [46] Outre ce préjudice médical, les AINS engagent un surcoût de dépenses non négligeables liées aux traitements préventifs et curatifs de leurs effets indésirables, surtout digestifs. Ces effets ont un impact important sur la qualité de vie des patients : absentéisme, modification du régime alimentaire, réduction de doses de médicaments, voire arrêt du traitement Afin de pallier ces méfaits une nouvelle génération d’AINS dits sélectifs a récemment été commercialisée. Ces médicaments agissent par une inhibition sélective de l’enzyme cyclo-oxygenase 2 (COX-2) induite au cours des états inflammatoires tout en respectant la cyclo-oxygenase 1 (COX-1) impliquée notamment dans la protection de la muqueuse gastrique.

Généralités sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’acide acétylsalicylique ou Aspirine est le plus ancien AINS. Il a été découvert empiriquement à partir d’extraits d’écorce de saule (salix). Il a été commercialisé pour la première fois en 1899. L’indométacine (Indocid®) est le prototype des puissants AINS modernes (1965) Les anti-inflammatoires non stéroïdiens constituent une classe très hétérogène regroupant des produits chimiquement distincts qui ont en commun :

• des propriétés pharmacologiques : anti-inflammatoires, antalgiques, antipyrétiques, et antiagrégants plaquettaires plus ou moins marquées ;
• un mode d’action similaire consistant en un blocage du mécanisme du catabolisme de l’aide arachidonique par la voie de la cyclo-oxygenase, qui aboutit à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines ;
• un risque thérapeutique voisin représenté surtout par la gastrotoxicité.

Pour mieux comprendre les propriétés des AINS, la connaissance du rôle des prostaglandines est un prérequis indispensable. Le rôle ubiquitaire des PG dans l’organisme (coagulation, bronchomotricité, filtration rénale, contractions utérines, neurotransmission chimique) explique les indications très variées des AINS, ainsi que leurs effets indésirables .

Prostaglandines

Synthèse des prostaglandines

Les prostaglandines ont été découvertes en 1930. Elles appartiennent à la famille des eicosanoïdes [21] C’est un groupe de substances lipidiques synthétisées en réponse à de nombreux stimuli physiologiques qui régulent et maintiennent l’homéostasie. Au cours des pathologies inflammatoires aiguës et chroniques, les prostaglandines sont produites au site inflammatoire où elles sont aussi reconnues comme médiateurs de plusieurs symptômes de l’inflammation tels que l’œdème et la douleur. La première étape de la synthèse des prostaglandines est la libération de l’acide arachidonique qui est un acide gras constitutif des membranes lipidiques. Des phospholipases spécifiques, notamment la phospholipase A2, hydrolysent les phospholipides membranaires, activant la libération de l’acide arachidonique qui est ensuite rapidement converti, par l’action des lipo-oxyénases (LOX) qui donnent l’HEPTE ( l’hydro-péroxy-eicosa-tetraeionoique ) métabolisé à son tour en isomérases, qui sont les leucotriènes (LT4A, B, C, D, E) Par ailleurs, l’acide arachidonique est converti par l’action des cyclo-oxygenases (COX) en une endoperoxyde intermédiaire qui est la prostagdlandine G2 ou PGG2. Cette molécule instable sera ensuite convertie en prostaglandine H2 (PGH2) grâce à l’action peroxydasique des COXs. La PGH2 est le précurseur commun de tous les prostanoides. Selon le type cellulaire, la PGH2 est ensuite métabolisée par des synthases différentes et spécifiques en eicosanoïdes : PG, TX, prostacycline…

Principales fonctions des prostaglandines

Actions des prostaglandines 

Bien que les PG agissent localement, leur production dans de nombreux types cellulaires explique la diversité des mécanismes physiopathologiques dans lesquelles elles sont impliquées. Ainsi elles ont une action vasodilatatrice sur la phase vasculaire de la réaction inflammatoire. Elles agissent également sur la sensibilisation des nocicepteurs périphériques à l’action des médiateurs (bradykinine, histamine), la thermorégulation par leur action pyrogène, l’agrégation plaquettaire, la protection de la muqueuse gastrique, la motricité bronchique et utérine, la perméabilité du canal artériel chez le foetus, le déclenchement du travail obstétrical, et aussi sur la régulation du flux sanguin rénal en cas d’hypovolémie.

Rôles des cyclo-oxygenases 

Rôle de la COX-1

Dans les conditions physiologiques, la COX-1 qui est une iso-enzyme constitutive de la majorité des tissus biologiques, aboutit à la production des prostaglandines PGE2, PGI2 et TXA2, qui vont concourir à un état d’équilibre de l’organisme, par différentes fonctions :

— Au niveau de l’estomac, Les PGE2 et PGI2 exercent une action protectrice par le biais d’une forte inhibition de la sécrétion d’acide chlorhydrique et de pepsine et par la stimulation de la synthèse du mucus et des bicarbonates. Par ailleurs, la PGE2 active la réepithelisation des cellules pariétales. La PGI2, par son action vasodilatatrice, maintient le flux sanguin sous muqueux et donc évite l’ischémie de la muqueuse digestive.

— Au niveau du rein et dans les conditions d’hypovolémie, les PGE2 et PGI2 concourent au maintien du débit sanguin rénal, par stimulation de la rénine et réabsorption hydro-sodée.

— Le TXA2 est un puissant vasoconstricteur et agrégant plaquettaire. A l’opposé, la PGI2 e a une action vasodilatatrice et anti-agrégante plaquettaire.

Ainsi la COX-1 apparaît comme une enzyme de régulation de la fonction rénale, de la fonction gastrique, et de l’homéostasie vasculaire…

Rôle de la COX-2

La cyclo-oxygénase 2, qui est une iso-enzyme inductible en cas d’agression de l’organisme, est responsable de la synthèse des PGE2 et PGI2, et d’autres médiateurs chimiques qui vont déclencher le processus inflammatoire dont l’expression clinique est représentée par quatre symptômes : douleur, chaleur, rougeur et œdème. La COX-2 est ainsi une enzyme d’adaptation à la réaction inflammatoire.

Mécanisme d’action des AINS

L’action symptomatique des AINS repose sur l’inhibition de la prostaglandine G/H synthase ou cyclo-oxygenase qui est l’enzyme clé de la synthèse des PG et du TX. Cet effet inhibiteur explique leurs propriétés anti-inflammatoires, antalgiques anti-pyrétiques, anti-agregants plaquettaires mais aussi leurs effets indésirables [72] Le mécanisme d’action des AINS a été découvert en plusieurs étapes. En 1971 Sir J. Vane fut le premier à démontrer que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines constitue le principal mécanisme d’action des AINS, découvrant ainsi le rôle capital de la COX. Cette découverte lui a valu de recevoir en 1982 le prix Nobel de médecine. Selon sa théorie les effets bénéfiques et nocifs des AINS sont indissociables, car ils sont liés les uns comme les autres à l’inhibition de cette seule et même enzyme [20] Il a fallu ensuite attendre 1989 pour qu’une équipe de chercheurs remette en cause cette fatalité en évoquant pour la première fois l’existence d’une enzyme inductible, après avoir remarqué une augmentation de l’activité enzymatique cyclo-oxygénase (COX) dans les tissus enflammés [7,54] C’est au début des années 90 que Needelman et son équipe ont pu finalement démontrer que la cyclo-oxygenase existe sous deux isoformes, la COX-1 et la COX-2, révolutionnant ainsi la compréhension du mécanisme des AINS [4] En effet, la COX 1 iso enzyme constitutive présente dans la majorité des cellules, s’exprime pour assurer son rôle dans la production physiologique des prostaglandines, alors que la COX-2, indétectable à l’état normal au sein des tissus, est rapidement induite par les cytokines et facteurs de croissance au niveau du site de l’inflammation où elle est responsable de la production de prostaglandines pro-inflammatoires .

Il faut cependant mettre en garde contre une vue trop simpliste qui tendrait à faire croire que COX-1 serait uniquement constitutive alors que COX-2 ne serait qu’inductible et n’aurait pas d’autre fonction que de produire des prostanoïdes pathogènes. En fait, COX-2 est exprimée au niveau du rein, en particulier au niveau de l’anse ascendante de Henlé, où elle exerce un rôle important dans la balance hydro-électrolytique. COX-2 est également exprimée au niveau de l’épithélium gastro-intestinal, curieusement en cas d’infection par Hélicobacter pylori ou dans les marges d’ulcères en voie de guérison, suggérant que COX-2 pourrait aussi exercer un rôle cytoprotecteur et donc serait bénéfique dans la cicatrisation des ulcères [4,72] Ces restrictions étant posées, il n’empêche qu’un concept intéressant a vu le jour qui consiste à penser qu’une inhibition de COX-2 doit améliorer la réaction inflammatoire, tandis que l’inhibition de COX-1 doit être incriminée dans la toxicité digestive des AINS classiques.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : Généralités sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens
1 – Les prostaglandines
1-1– Synthèse des prostaglandines
1-2– Principales fonction des prostaglandines
1-2-1– Actions des prostaglandines
1-2-2 – Rôles des cylo-oxygenases
1-2-2-1- Rôle de la cox –1
1-2-2-2 – Rôle de la cox-2
1-2-3 – Principales fonctions des prostaglandines selon la COX induite
2 – Mécanisme d’action des AINS
3 – Propriétés des AINS
3-1 – Action antipyrétique
3-2 – Action antalgique
3-3 – Action anti-inflammatoires
3-4 – Action anti-agrégante
4 – Classification des AINS
4-1 – Classification chimique
4-2 – Classification selon la sélectivité
4-2-1 – Les inhibiteurs sélectifs de la COX-1
4-2-2 – Les inhibiteurs non sélectifs des COX3
4-2-3 – Les inhibiteurs préférentiels de la COX -2
4-2-4 – Les inhibiteurs sélectifs de la COX -2
CHAPITRE II : Les effets indésirables des AINS
1 – Les effets indésirables digestifs
1-1 – Description
1-1-1 – Lésions anatomiques de la muqueuse digestive
1-1-2 – Les symptômes digestifs mineurs
1-1-3 – Les hémorragies digestives occultes
1-1-4 – Les accidents digestifs graves
1-1-5 – Autres
1-2 – Physiopathologie de la toxicité gastrique
1-2-1 – Toxicité locale des AINS
1-2-2 – Déficit local en prostaglandines cytoprotectrices
1-2-3 – Déviation du métabolisme vers la voie des lipo-oxygenases
1-2-4 – Rôle des polynucléaires neutrophiles
1-2-5 – Modification des phénomènes d’adaptation de la muqueuse
1-3 – Evaluation du coût des effets indésirables
1-4 – Prévention des accidents gastrique
1-4-1 – Association aux gastroprotecteurs
1-4-1-1 – Le sucralfate
1-4-1-2 – Les antagonistes des récepteurs H2
1-4-1-3 – Les prostaglandines orales
1-4-1-4 – Les inhibiteurs de la pompe à protons
1-4-2 – Développement des AINS de nouvelle génération
1-4-2-1 – Les inhibiteurs sélectifs de la COX2
1-4-2-2 – Les AINS donneurs de NO
2 – Autres effets indésirables des AINS
2-1–Les accidents cutanées
2-1-1 – Accidents mineurs ou modères
2-1-2 – Accidents sévères
2-1-3 – Accidents divers
2-2 – Effets indésirables rénaux
2-2-1 – L’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
2-2-2 – Troubles hydroelectrolytiques
2-2-3 – Néphropathie interstitielle avec syndrome néphrotique
2-2-4 – Néphropathie interstitielle sans syndrome néphrotique
2-3 – Accidents neurosensoriels
2-4 – Accidents hématologiques
2-4-1– Anémie par hémorragie digestive
2-4-2 – Les cytopénies centrales
2-4-3 – Cytopénies périphérique auto-immunes
2-4-4 – Effets anti-agregant plaquettaire
2-5 – Accidents hépatiques
2-6 – Accidents respiratoires
2-7 – Allergie aux AINS
2-8 – Syndrome de Widal
2-9 – Accidents gyneco-obstetricaux
2-10 – Accidents divers
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
Chapitre I : Cadre et objectifs de l’étude
1 – Cadre de l’étude
1-1 – Lieu de l’étude
1-2 – Présentation du service de rhumatologie
1-3 – Structure
1-4 – Personnel
2 – Objectif de l’étude
2-1 – Objectif principal
2-2 – Objectifs spécifiques
Chapitre II : Matériel et méthodes
1– Echantillonnage
1-1– Critère d’inclusion
1-2– Critère d’exclusion
2 – Collecte des données
3 – Analyse des données
3-1 – Saisie des données et analyse statistique
3-2 – Calcul de la prévalence
4 – Classification de la gravite des effets indésirables médicamenteux selon l’OMS
4-1 – Réactions graves
4-2 – Réactions sévères
4-3 – Réactions modérées ou banales
Limite de l’étude
Chapitre III : Résultats
– Tableau des résultats (annexe)
1 – Données générales de l’enquête
1-1 – Prévalence des effets indésirables
1-2 – Caractéristiques démographiques
1-2-1 – Age des patients
1-2-2 – Sexe des patients
1-3 – Nature des effets indésirables
1-4 – AINS responsables
1-5 – Classe d’AINS utilises
1-6 – Délai d’apparition des effets indésirables des AINS
1-7 – Arrêt et poursuite du traitement
1-8 – Traitement correcteur
1-9 – Evolution
1-10 – Classification des effets indésirables selon le degré de gravité
2 – Types d’effets indésirables observés
2-1 – Atteintes digestives
2-2 – Atteintes cutanées
2-3 – Atteintes neurosensorielles
Chapitre IV : Discussion
1– Etude analytique
1-1– Accidents digestifs
1-2 – Accidents digestifs
1-3 – Accidents neuropsychiques et sensoriels
1-4 – Accidents rénaux
1-5 – Accidents hépatique
2 – Détection des facteurs de risque de survenue d’effets indésirables digestives
2-1 – Nature de l’AINS
2-2 – Age et le sexe
2-3 – Délai d’apparition de l’effet indésirable
2-4 – Antécédents
2-5 – Association aux glucocorticoïdes
2-6 – Tabac
CONCLUSION
ANNEXE
BIBLIOGRAPHIE

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