Soutenance mémoire
VIH
Généralités
Deux types du Vlli sont responsables de l’infection et/ou du SIDA chez les humains[8) : le VŒ-l isolé en 1983 qui a une répartition cosmopolite et le VlH-2 isolé en 1986 dans certaines régions de l’Afrique de l’Üuest[9]. Le Vlli-2 reste encore très localisé en Afrique de l’Ouest avec des cas sporadiques en Europe. Le vœ est un virus enveloppé qui appartient à la famille des Retroviridae, genre Lentivirus. Les rétrovirus se présentent sous la forme d’une particule sphérique d’un diamètre de 80 à 100 nm. Ces virus sont responsables de cancers et de maladies d’évolution lente comme le SIDA[ 10]. Le génome viral est constitué de deux molécules identiques d’ARN associées à des protéines telles que la réverse transcriptase, l’ intégrase, une protéase, ainsi que des protéines de protection. L’ensemble est entouré d’un corps cylindrique composé d’une protéine de 24 KDa appelé p24 qui constitue la capside et d’une enveloppe virale qui ressemble à une membrane cellulaire lipidique où seraient enfoncés de multiples clous. Chaque clou est constitué d’une glycoprotéine gp 120 et cl’ une autre gp41. Ces protéines de surface jouent un rôle important dans la fixation et la pénétration du VIH dans la cellule cible. L’intérieur de cette enveloppe est tapissé par des molécules de la protéine p 17[1).
Bien qu’ils soient tous des rétrovirus, les deux sérotypes du VIH ont des pouvoirs pathogènes différents, le VIH-l étant plus virulent que le Vlli-2 [8]. Le Vlli-l et le Vlli-2 comportent 60% d’homologie génomique au niveau des gènes gag et Pol et 40% au niveau des gènes env; ce qui explique la possibilité d’avoir des réactions croisées entre les anticorps anti VIH-l et anti VlH-2. La variabilité génétique observée s’explique par les erreurs de transcription de la reverse transcriptase et la pression du système immunitaire qui sélectionne les variants capables d’échapper aux anticorps neutralisants de l’hôte. Cette variabilité génétique se situe généralement au niveau du gène codant pour le gp12ü[1, 10]. II existe tll1e très grande variation antigénique entre les différents isolements du VJH-l, notamment au niveau de la protéine de l’enveloppe, toutefois la plupart des protéines centrales sont remarquablement conservées[12]. Ainsi quatre groupes différents de VIH-l ont été décrits: le M (majoritaire) avec 9 sous-types dénommés A, B, C, D, F, a, H, J, et K (En France 85 % des souches sont de sous type B), le 0 (out lier), le N et le P qui a été découvert en 2009. Ces groupes sont définis à partir des différences observées dans leurs séquences génomiques et leur pathogénicité. La différence de séquences génomiques entre ces sous types varie entre 15% – 20%[8].
Les CRFs pour «formes circulantes recombinant» apparaissent lorsque deux soustypes différents du Vlli-l se rencontrent dans la cellule d’une personne infectée et mélangent leur matériel génétique pour créer un nouveau virus hybride. Beaucoup de ces nouvelles souches ne survivent pas longtemps, mais celles qui infectent plus d’une personne sont connues comme des CRF[14]. Contrairement au RN-l, nous avons tll1e faible prévalence du Vffi-2 et les premières infections au HIV-2 ont été pour la première fois découvertes en Afrique de l’Ouest, en Inde, dans une moindre mesure au Portugal et dans certaines colonies portugaises. Aussi, le VllI-2 donne une progression lente vers le stade Sida et semble moins efficace dans la transmission aussi bien par la voie sexuelle que de la mère à l’enfant. Bien que le Vffi-2 n’ait pas beaucoup de sous types comme le Vlli-l, on distingue cinq sous~types dénommés A, B, C, D et E; parmi ces sous-types, le A et le B sont les plus impliqués dans les cas d’infections [8]. En outre, le VlH-2 montre par rapport au VIH-l des diversités encore plus grandes au niveau de l’enveloppe, mais les protéines centrales semblent être conservées dans les deux virus(12]. Les vaccins en cours devront donc être capables de protéger contre tous les sérotypes, et de préférence contre tous les sous types viraux. Toutefois, il convient de remarquer que la diversité génétique qui caractérise ces virus peut être retrouvée chez un même individu; ce qui représente un obstacle à l’élaboration d’un vaccin[l].
Transmission et Epidémiologie
Quoiqu’aucune société n’ait été épargnée, la pandémie du SIDA se caractérise par une inégale répartition; certaines régions étant plus affectées que d’autres. Cette inégale répartition de la pandémie révèle l’influence de certains facteurs biologiques et socioéconomiques. En effet, parmi les régions affectées par cette pandémie, l’infection est plus concentrée dans les groupes marginalisés. La pauvreté, la maladie, la famine, l’instabilité politique et économique contribuent à la propagation de cette pandémie dans le monde. Le VIH se transmet selon trois modes bien établis: par contact sexuel, qu’il soit hétérosexuel ou homosexuel; par voie sanguine qui concerne particulièrement les utilisateurs de drogues injectables, les hémophiles, les transfusés, les professionnels de la santé; et de la mère à l’enfant qui peut survenir in utero dans les dernières semaines de la grossesse, au moment de l’accouchement ou lors de l’allaitement[15]. Le contact avec le virus peut se traduire ou non par une infection; et parmi les personnes infectées, c’est-a-dire celles qui présentent une séroconversion, nombreuses sont celles qui restent asymptomatiques pendant plusieurs années[12]. Quelque soit la voie d’entrée du VIH dans l’organisme, l’infection dépend de la charge virale du liquide biologique, c’est-à-dire la concentration du virus et des cellules infectées par le virus dans le liquide biologique ainsi que de la susceptibilité du sujet. La concentration du VIH dans le liquide biologique varie en fonction du stade de la maladie. Le sang, le sperme et les sécrétions cervico-vaginales sont les trois liquides biologiques contenant le VIH en quantité importante. Les fortes concentrations se retrouvent dès les premiers instants de l’infection et dans les phases tardives de la maladie[8]. La susceptibilité à l’infection et l’évolution de la maladie dépendent de trois facteurs principaux: les facteurs viraux qui déterminent la réplication et l’habileté du virus à échapper aux défenses de 1’hôte; les facteurs cellulaires qui modulent la réponse immunitaire innée, la réponse immunitaire adaptative à l’infection ainsi que l’entrée du virus; et la machinerie cellulaire qui intervient dans la production de nouvelles particules virales. Ainsi la vitesse à laquelle les patients infectés progressent vers le stade sida s’explique par la combinaison de ces différents facteurs[16].
Le VIH a été découvert pour la première fois aux Etats-Unis d’Amérique, mais cet Etat demeure toujours le plus affecté parmi les pays les plus industrialisés dans le monde. Les trois quart des nouvelles infections aux Etats-Unis sont des hommes et la plupart d’entre eux sont des homosexuels. Le nombre de femmes qui contractent le VIH par la voie hétérosexuelle est en baisse et la transmission mère-enfant est presque éliminée. En Europe occidentale, la situation du SIDA est diverse. La transmission du VIH par la voie hétérosexuelle augmente lentement ces dernières années et de nombreuses infections ont été retrouvées chez les immigrants de l’Afrique au Sud du Sahara. L’Europe de l’Est est la plus touchée par cette pandémie avec une infection sévère des usagers de drogues injectables; les pays les plus infectés sont l’Etat fédéral de la Russie et l’Ukraine. Parmi les pays en voie de développement, l’Afrique au Sud du Sahara compte 68% des personnes infectées par le VIH dans le Monde et 76% de ces personnes sont morts du Sida. L’Afrique du Sud compte à elle seule 5 millions de personnes infectées donc 10% de la population générale. En 2008, environ 61 % des personnes infectées par le VIH en Afrique étaient des femmes et presque 90% des enfants infectés par le VIH vivaient en Afrique. En dehors de l’Afrique, les régions les plus affectées sont les Caraïbes qui ont une prévalence d’environ 1% avec une plus grande infection par voie hétérosexuelle. Au Sud et au Sud-Est asiatique, la prévalence de l’infection au VIH est plus élevée dans certains groupes sociaux à risque comme les usagers de drogues injectables, les prostituées et leurs clients ainsi que les homosexuels[8].
Les récepteurs membranaires du virus
L’entrée du virus dans la cellule hôte fait intervenir deux étapes essentielles. La première étape implique une forte affinité de liaison entre la gp 120 du virus et la molécule de CD4 qui est présente à la fois chez les macrophages et les lymphocytes T CD4. Les molécules CD4 sont donc les récepteurs principaux dans l’entrée du virus dans la cellule hôte[17]. Ces molécules font partie de la superfamille des immunoglobulines et en plus de servir de récepteur pour le VIH-l et 2, ils sont indispensables à la fonction des lymphocytes T helper[ 18]. La seconde étape, favorisée par l’interaction CD4-gpI20, fait intervenir des corécepteurs qui sont différemment exprimés par les deux types cellulaires. Cette seconde étape favorise la fusion de la membrane cellulaire avec la membrane virale[19]. Les corécepteurs impliqués dans l’entrée du virus dans la cellule hôte sont de petites molécules appartenant à la superfamille des G-protéines. Ce sont des récepteurs de chémokines qui sont impliqués dans les réactions inflammatoires[19]. Principalement, nous avons les CXCR4, CCR5 et CCR3 ; les CCR5 sont les corécepteurs majeurs du VIH[ 17]. Bien que la plupart des lymphocytes T CD4 expriment essentiellement le corécepteur CXCR4, les macrophages et les premiers lymphocytes infectés par le virus expriment à la fois les corécepteurs CXCR4 et les CCR5[19]. Les virus qui utilisent préférentiellement les corécepteurs CCR5 sont appelés virus M-tropic. l1s prédominent durant la phase asymptomatique de l’infection et infectent les macrophages et les lymphocytes T CD4. Par contre chez la plupart des patients, aux stades avancés de la maladie nous avons une prédominance des virus qui utilisent préférentiellement les corécepteurs CXCR4. Ces virus sont appelés virus T-tropic qui sont inefficaces dans l’infection des macrophages et qui infectent principalement les lymphocytes T CD4. L’émergence de ces derniers entraine une accélération de la déplétion des lymphocytes T CD4 et une progression rapide du sujet infecté vers le stade SIDA. Les CCR3 sont surtout impliqués dans l’infection des macrophages résidants du système nerveux central par les virus M-tropic [17]. En effet, du faite de leur habileté de passer du sang vers les tissus, les macrophages infectés sont les principaux agents dans la transmission du virus aux autres tissus et organes dont le cerveau. Toutefois, l’aptitude du virus à rentrer et à se répliquer dans la cellule hôte dépend du type de virus, de l’utilisation des corécepteurs par la cellule, des facteurs intervenant après l’entrée du virus qui influencent et restreignent la réplication virale, du stade de différentiation cellulaire et du niveau d’expression des CD4 chez les monocytes.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR LE VIH /SIDA
I.l.VIH
1.1.1. Généralités
1.1.2. Transmission et épidémiologie
1.1.3. Les récepteurs membranaires du virus
1.1.4. La réplication virale
I.1.5. La physiopathologie de l’infection au VIH
I.1.6. VIH et cellules de la lignée monocytaire
1.2. SIDA
1.2.l.Définition des stades cliniques
1.2.2. Les ARV
1.2.2.1. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
1.2.2.2. Les inhibiteurs non nuc1éosidiques de la reverse transcriptase
1.2.2.3. Les inhibiteurs de protéases
1.2.204. L’observance des traitements ARV
CHAPITRE II : GENERALITES SUR LA CYTOMETRIE EN FLUX
11.1. Historique
11.2. Définition
11.3. Principe
II.3.1. Le système fluidique
11.3.2. Le système optique
11.3.3. Le système électronique
IIA. Les applications de la cytométrie en flux
DEUXIEME PARTIE: ETUDE EXPERIMENTALE
CHAPITRE 1 : MATERIELS ET METHODES
1.1. Conception de l’étude
1.2. Collecte des données
1.3. Equipements et réactifs
lA. Matériel biologique et traitement de l’échantillon
1.4.1. Matériel biologique
1.4.2. Traitement de l’échantillon
1.5. Contrôle de qualité
1.6. Analyse des données
CHAPITRE II : RESULTATS ET DISCUSION
11.1. Caractéristiques sociodémographiques des patients
11.2. Caractéristiques biologique des patients
11.2.1. Répartition des patients en fonction du type de VIH
II.2.2. Niveau d’immunodépression des patients
lU. Profile des leucocytes des patients
Il.4. Traitement suivi
1104.1. Temps d’attente avant la mise sous traitement
Il.4.2. Traitements ARV
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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