Soutenance mémoire
GÉNÉRALITÉS SUR LE TAXOL
Bref historique
Au début des années 1960, un vaste programme de recherche de nouveaux anticancéreux par criblage systématique d’extraits de plantes est lancé aux Etats-Unis par le National Cancer Institute (NCI) et par le US Department of Agriculture (USDA). Dans le cadre de ce programme, des extraits de l’écorce de l’if du Pacifique (Taxus Brevifolia Nutt.) sont envoyés au Research Triangle Institute pour une évaluation de leurs propriétés cytotoxiques. Les Drs. Monroe Wani et Mansukh Wall isolent alors de ces extraits d’écorce un nouveau diterpène qu’ils nommeront taxol . Ils déterminent sa structure par des figures de diffraction aux rayons X de la chaîne latérale et du noyau tétracyclique.
Du fait de sa faible solubilité et disponibilité, cette molécule reste oubliée jusqu’à ce qu’une biologiste mandatée par le NCI, Susan Horwitz, découvre en 1979 le mécanisme d’action du taxol, mécanisme unique à l’époque de sa découverte car différent de tous les autres poisons du fuseau connus jusqu’alors. Ce mode d’action original en fait un candidat potentiel en tant qu’agent anticancéreux, et dès 1983 des tests cliniques sont menés sur différents types de cancers. Finalement en 1992 la Food and Drug Administration (FDA) donne son accord pour l’utilisation du taxol dans le traitement du cancer des ovaires, puis en 1994 dans le traitement du cancer du sein. Depuis, l’utilisation clinique du taxol s’est étendue au sarcome de Kaposi, à certains cancers du poumon, de la tête et du cou, ainsi qu’à d’autres variétés de cancers. Il est également utilisé depuis 1999 en association avec le cisplatine. Il est devenu l’anticancéreux le plus vendu au monde, avec des ventes allant jusqu’à un milliard de dollars en 1998.
Afin de remédier à la faible disponibilité du taxol dans l’écorce de l’if, une collaboration est établie en 1986 entre Rhône-Poulenc Santé et l’Institut de Chimie des Substances Naturelles de Gif-Sur-Yvette. Cette alliance permet la découverte du taxotère, préparé par hémisynthèse à partir de la 10-désacétylbaccatine III qui est extraite des aiguilles de l’if européen (Taxus Baccata L.) et qui est présente de manière beaucoup plus abondante que le taxol . De plus le taxotère se révèle plus actif que le taxol, et ses premiers essais cliniques débutent en 1990. Il est approuvé par la FDA en 1996.
Mécanisme d’action biologique
Le mécanisme d’action du taxol a été mis en évidence par Susan Horwitz en 1979. Il s’agit d’un mode d’action original, unique à l’époque de sa découverte et spécifique : le taxol empêche la réplication des cellules cancéreuses en agissant sur les microtubules. Les microtubules sont des composants du cytosquelette . Il s’agit de tubes creux de 25 nm de diamètre, avec une lumière de 10 nm. Ils possèdent un rôle primordial à chaque étape du cycle cellulaire, dès l’initiation de la synthèse de l’ADN jusqu’à la division cellulaire. En effet, ils guident la séparation du matériel génétique à partir de la cellule mère vers les deux cellules filles durant la mitose.
Les microtubules sont des filaments dynamiques, qui existent au sein de la cellule sous deux formes en équilibre : sous forme monomérique, soluble, dispersée dans le cytoplasme ou sous forme polymérique, insoluble, organisée en filaments. Les unités monomériques des microtubules sont les tubulines α et β, comportant chacune environ 450 acides aminés. L’association d’une tubuline α et d’une tubuline β donne un doublet. La fixation d’une molécule de Guanosine TriPhosphate (GTP) sur l’unité β du doublet permet l’assemblage des doublets de tubuline en protofilaments. Un filament de microtubules est alors formé par l’association de 13 protofilaments .
L’équilibre qui gère la polymérisation des microtubules est appelé instabilité dynamique. Au cours de ce processus, les microtubules subissent des périodes de transition très rapides entre croissance et rétrécissement, dues respectivement à l’association et dissociation des dimères de tubuline aux extrémités des protofilaments formant les microtubules. La transition d’une phase de croissance à un rétrécissement s’appelle une ‘catastrophe’, l’inverse un ‘sauvetage’. Cette instabilité dynamique nécessite un apport d’énergie pour faire basculer l’équilibre entre polymérisation et dépolymérisation. Cette énergie provient de l’hydrolyse du GTP. Celui-ci se lie à la sous-unité β d’un doublet de tubuline et, quand ce doublet de tubuline se lie à l’extrémité d’un microtubule, cette molécule de GTP est hydrolysée en GDP (Guanosine DiPhosphate). Il a été montré que le GTP doit être lié à la sous unité β d’un doublet de tubuline pour permettre la polymérisation de la tubuline en microtubules, mais son hydrolyse en GDP n’est pas obligatoire à ce niveau. Par contre, seuls les doublets dont le GTP a été hydrolysé en GDP peuvent se dépolymériser du microtubule. En effet, l’hydrolyse du GTP permet d’affaiblir les liaisons dans le polymère de tubuline.
Le microtubule est une structure polaire, dont l’une des extrémités croît environ trois fois plus vite que l’autre. L’extrémité à croissance rapide est définie comme l’extrémité plus, celle à croissance lente est l’extrémité moins. Lors de la croissance rapide d’un microtubule à son extrémité plus, les doublets de tubuline s’ajoutent à une extrémité du microtubule trop vite pour permettre l’hydrolyse du GTP qu’ils portent (Figure I-4). Cela entraîne la présence d’une coiffe de GTP sur l’extrémité du microtubule. Comme les doublets de tubuline ont plus d’affinité avec les doublets portant du GTP que du GDP, cette coiffe favorise la croissance rapide du microtubule à son extrémité plus. Inversement, lorsque le microtubule a perdu sa coiffe de GTP sous l’influence d’un signal cellulaire par exemple, il se dépolymérise complètement, les protofilaments se dégageant vers l’extérieur du microtubule. C’est le mécanisme de l’instabilité dynamique .
Tout événement intervenant dans ce cycle d’assemblage et de désassemblage des microtubules conduit au blocage de la cellule dans l’une des phases de sa réplication, et peut conduire à l’apoptose.
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Table des matières
CHAPITRE I – GENERALITES
I. GÉNÉRALITÉS SUR LE TAXOL
1. Bref historique
2. Structure et nomenclature
3. Biosynthèse
4. Mécanisme d’action biologique
5. Relations structure-activité
II. QUELQUES APPROCHES DE SYNTHESE DU TAXOL
1. Synthèse totale d’Holton
a. Première approche : fragmentation d’époxyalcools homoallyliques
b. Synthèse totale du taxol
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire
2. Synthèse totale de Wender
a. Première approche : la ‘voie pinène’
b. Deuxième approche : incorporation de cycles C non aromatiques
c. Synthèse totale du taxol
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire
3. Synthèse totale de Kuwajima
a. Première approche : synthèse d’un dérivé de la taxinine possédant un cycle C
aromatique
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse d’un dérivé de taxinine
b. Synthèse totale
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse convergente
4. Synthèse totale de Mukaiyama
a. Rétrosynthèse
b. Synthèse linéaire
i. Construction du bicycle BC
5. Approche de Swindell
a. Première approche : préparation du cycle B par fragmentation
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire du squelette taxane
b. Deuxième approche : une synthèse convergente
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse convergente du squelette taxane
CHAPITRE II – SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE
I. GENERALITES SUR LES CYCLES A HUIT CHAINONS
II. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE VERS LA SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE
1. Bref rappel concernant la réaction de métathèse cyclisante des oléfines
2. Exemples de synthèses de cyclooctènes par RCM 91
a. Cycles carbonés accolés
b. Cycles oxygénés accolés
c. Structures linéaires oxygénées
d. Autres exemples
3. Approches de synthèse du taxol : Fermeture du cycle B par RCM
CHAPITRE III – PREMIERE STRATEGIE : METATHESE ENTRE LES CARBONES C9 ET C10
I. BREF HISTORIQUE DU PROJET AU LABORATOIRE
1. Thèse de Benoît Muller (1996)
a. Rétrosynthèse
b. Préparation du cycle A et couplage avec le cycle C
c. Essais de cyclisation sur des composés comportant un cycle C aromatique
2. Thèse de Damien Bourgeois (2000)
a. Première approche
b. Deuxième approche : nouvelle rétrosynthèse
c. Préparation des précurseurs de métathèse
d. Etude de la réaction de métathèse : synthèse de cyclooctènes
II. FIN DE LA STRATEGIE PRECEDENTE : REACTION DE SHAPIRO ET
METATHESE ENTRE C9 ET C10
1. Rétrosynthèse
2. Préparation de l’aldéhyde
3. Préparation du cycle C
4. Réactions de couplage A+C
a. La réaction de Shapiro
b. Essais de couplage par réaction de Shapiro
c. La réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi
d. Essais de couplage par réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi
III. CONCLUSION
CHAPITRE IV – DEUXIEME STRATEGIE : METATHESE ENTRE LES CARBONES C10 ET C11
I. UNE NOUVELLE RETROSYNTHESE
II. PREPARATION DES ALDEHYDES REPRESENTANT LE CYCLE A
1. Préparation de l’aldéhyde modèle 4.8
2. Préparation de l’aldéhyde fonctionnalisé 4.6
a. Rétrosynthèse
b. La réaction de cyanation asymétrique des cétones
c. Synthèse de l’aldéhyde 4.6
III. PREPARATION DU CYCLE C
1. Préparation de la cétone C, précurseur du cycle C
2. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par la réaction de dégradation de
Barton des hydrazones
a. La dégradation de Barton des hydrazones
b. Synthèse du composé 4.9
3. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par échange OTf/SnR3/Br
IV. REACTIONS DE COUPLAGE
1. A partir du composé 4.42 (GP = TIPS)
2. A partir du composé 4.44 (GP = PMB)
3. A partir du composé 4.43 (GP = CPh3)
4. A partir du composé 4.46 (GP = TES)
5. Avec l’aldéhyde fonctionnalisé 4.23
6. Détermination de la stéréochimie des adduits : méthodes expérimentales
7. Détermination de la stéréochimie des adduits : méthodes cristallographiques
8. Stéréosélectivité de l’addition nucléophile
V. METATHESE ET PREMIERS CYCLOOCTENES
1. Préparation des précurseurs
2. Formation de cyclooctènes par métathèse
3. Essai d’oxydation de la double liaison C10-C11
VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
VII. ANNEXE
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