Soutenance mémoire
Généralités sur le diabète et la maladie rénale chronique
Diabète
Définition
Le diabète sucré est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie chronique liée à une déficience de la sécrétion de l’insuline et/ou de l’action de l’insuline. Il en existe différents types, dont les plus fréquents sont le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Le type 1, beaucoup moins fréquent (environ 6 % des cas de diabète traité de l’adulte), est principalement causé par la destruction des cellules bêta du pancréas conduisant à une incapacité de sécrétion d’insuline. Il survient essentiellement chez les enfants et les jeunes adultes. Le type 2 est la forme la plus fréquente avec plus de 92 % des cas de diabète traité de l’adulte. Il se caractérise par une résistance à l’insuline et une carence relative de sécrétion d’insuline, l’une ou l’autre de ces deux mécanismes pouvant dominer à un degré variable. Cette forme de diabète survient essentiellement chez les adultes d’âge mûr, mais peut également survenir à un âge plus jeune, voire même pendant l’adolescence. C’est une maladie chronique, épidémique, souvent négligée et grave de par ses complications.
Complications du diabète
A court terme l’hyperglycémie chronique expose au risque de complications métaboliques, telles que le coma acido-cétosique, le coma hyperosmolaire et l’hypoglycémie. A long terme, elle peut être responsable de macro-angiopathie. Cette atteinte des grosses artères se caractérise par une sclérose des vaisseaux, secondaire à un dépôt par accumulation de différents éléments (graisse, sang, tissu fibreux, dépôt calcaire) à l’intérieur des vaisseaux entraînant une athérosclérose (rétrécissement des artères). Les artères les plus fréquemment touchées sont les artères coronaires responsables de l’angor ou l’angine de poitrine avec le risque d’infarctus du myocarde, les artères du cou avec le risque d’accident vasculaire cérébral et les artères des jambes avec le risque d’artérite des membres inférieurs qui, dans les cas les plus graves, peuvent nécessiter une amputation. L’hyperglycémie chronique expose également au risque de micro-angiopathie. Cette atteinte des petites artères peut toucher plusieurs organes et se caractériser par la survenue de complications telles que la rétinopathie diabétique, la neuropathie diabétique et la néphropathie diabétique pouvant conduire à une insuffisance rénale. Toutefois, ces complications du diabète sont en partie évitables, grâce à un diagnostic précoce, un bon contrôle du risque vasculaire et une prise en charge adaptée.
Maladie rénale chronique
Définition – classification de la maladie rénale chronique
Le terme de maladie rénale chronique est un concept qui est aujourd’hui d’actualité. La classification de la « National Kidney Foundation » (Levey, 2005) est la plus utilisée pour définir le stade de la maladie rénale chronique. Elle utilise le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé (Levey, 1999) et la présence de marqueurs d’atteinte rénale (présence d’une albuminurie/protéinurie, d’une hématurie, d’une leucocyturie, des anomalies morphologiques ou histologiques, ou des marqueurs de dysfonction tubulaire), persistant plus de 3 mois après la réalisation de deux ou trois examens consécutifs. Le stade 1 associe un DFG ≥ 90 ml/min/1,73 m² à une atteinte rénale. Le stade 2 est caractérisé par un DFG compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m² et la présence de marqueurs d’atteinte rénale. Au stade 3, le DFG est compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m². Le stade 4 correspond à un DFG est compris entre 15 et 29 ml/min/1,73 m². Le 5ème stade se défini par un DFG inférieur à 15 ml/min/1,73 m² ou une dialyse ou une greffe rénale. Dans la plupart des études épidémiologiques y compris la nôtre, les marqueurs d’atteinte rénale sont définis par la présence d’une albuminurie/protéinurie. Le risque d’évolution vers le stade d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) dépend de plusieurs facteurs, notamment du déclin plus ou moins rapide du DFG, de la présence et de l’importance de l’albuminurie et de l’absence de contrôle de la pression artérielle.
Prise en charge de la maladie rénale chronique
A un stade précoce, une fois dépistée, la restriction des protéines alimentaires, la restriction sodée, le contrôle de la glycémie et de la pression artérielle, la réduction de la microalbuminurie par des antihypertenseurs à type d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et plus récemment d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) permettent de ralentir l’évolution de la maladie vers le stade terminal. Lorsqu’apparaît une protéinurie franche (> 500 mg/24 h), la filtration glomérulaire diminue progressivement et la maladie évolue inexorablement vers le stade terminal. La survie des personnes impose le recours à une prise en charge spécialisée par un traitement de suppléance de la fonction rénale par dialyse ou transplantation rénale.
Les techniques d’épuration extra-rénale
Le principe d’épuration extra-rénale repose sur des échanges entre le sang et un liquide appelé « dialysat », au travers d’une membrane semi-perméable disposant de multiples pores permettant le passage des molécules d’eau et de solutés de petit poids moléculaire. Il en existe deux techniques qui sont l’hémodialyse et la dialyse péritonéale, disposant chacune de plusieurs modalités thérapeutiques.
L’hémodialyse
L’hémodialyse est la technique la plus utilisée (plus de 90 % des cas). Elle se fait de façon périodique et repose sur l’épuration sanguine par le rétablissement de l’équilibre du milieu intérieur grâce à un traitement discontinu de trois à six heures par séances, en deux à trois séances par semaine. Elle est réalisée grâce un générateur de dialyse à travers un circuit extracorporel du sang et du dialysat. En fonction de l’état clinique du patient et de son degré d’autonomie, cette technique peut être réalisée selon quatre modalités: hémodialyse en centre, hémodialyse en unité médicalisée, autodialyse simple ou assistée ou hémodialyse à domicile.
La dialyse péritonéale
La dialyse péritonéale quant à elle reste très peu utilisée, et concerne 5 % des patients. Elle permet l’épuration extra-rénale par l’injection du dialysat dans la cavité abdominale grâce à un cathéter implanté chirurgicalement. Les échanges de solutés s’effectuent à travers la membrane péritonéale. Le dialysat, une fois saturé en urée, créatinine et autres molécules est éliminé. Ces manipulations sont renouvelées manuellement en moyenne quatre fois par jour : c’est la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Elles peuvent également se faire de façon automatisée lors de la dialyse péritonéale automatisée (DPA). La dialyse péritonéale peut être réalisée à domicile par le patient lui-même, ou par un membre de son entourage ou par des infirmiers libéraux après une période d’apprentissage.
Coût de la prise en charge de l’IRCT
En France, selon les estimations récentes de l’Assurance maladie, le coût global de prise en charge de l’insuffisance rénale chronique est plus de 4 milliards d’euros par an, dont 77 % pour l’hémodialyse, 5 % pour la dialyse péritonéale et 18 % pour la greffe. L’hémodialyse est le mode de traitement le plus coûteux avec 88 608 euros en moyenne par an et par patient. Le coût de la dialyse péritonéale est de 64 450 euros en moyenne par an et par patient, et celui de la greffe dans l’année est de 86 471 euros, tandis que celui de son suivi est de 20 147 euros en moyenne par an et par patient (Blotière, 2010). La greffe rénale demeure par conséquent, la stratégie thérapeutique la plus efficiente (Johnson, 2000; Wolfe, 1999). Mais l’accès à cette technique reste limité en raison du faible nombre de greffons disponibles.
Rein et diabète
la néphropathie diabétique et le diabète en tant que comorbidité
Le diabète est la cause initiale de la néphropathie lorsque l’atteinte rénale lui est imputable. Mais un diabète associé, mal équilibré, constitue un facteur de progression de toute autre néphropathie initiale sous-jacente due à d’autres causes que le diabète. Il peut s’agir de néphropathies vasculaires, hypertensives, héréditaires, ou de cause indéterminée, de néphropathies interstitielles chroniques, ou de glomérulonéphrites chroniques (McClellan, 2003). Le diabète est alors considéré comme une comorbidité associée à la maladie rénale chronique.
Mécanisme de progression vers l’IRCT
Dans tous les cas, l’atteinte rénale apparaît après 5 à 20 ans d’évolution, et se caractérise le plus souvent par l’apparition d’une albuminurie (30 à 300 mg/24 h), qui évolue vers une protéinurie et une altération progressive des fonctions rénales objectivée par une diminution permanente du DFG en 5 stades de gravité croissante. Cependant, le déclin de la fonction rénale peut survenir en l’absence de toute protéinurie, notamment chez les personnes traitées par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (Pavkov, 2006). Pour une filtration glomérulaire donnée, la sévérité de l’atteinte rénale et le risque de complications cardiovasculaires sont aggravés par le degré de protéinurie.
Problématique
a) La prévalence du diabète, le nombre de personnes diabétiques qui débutent un premier traitement de suppléance, le coût du diabète et des traitements de suppléance sont en constante augmentation en France, comme partout ailleurs dans le monde. En 2001, le diabète était reconnu comme une priorité de santé publique en France, et de nombreuses mesures de santé publique ont été mises en place pour améliorer la prise en charge du diabète et de ses complications, mais très peu étaient spécifiquement ciblées sur la prévention de la maladie rénale chronique. Les recommandations internationales (KDOQI, 2002) et nationales (ANAES, 2002; ANAES, 2004) concernant l’évaluation, le diagnostic de l’insuffisance rénale chronique chez les personnes à risque, publiées dans les années 2 000 ne sont pas spécifiques au diabète. Il n’existe pas à notre connaissance d’études ayant évalué l’impact, de ces initiatives sur le dépistage et la qualité de la prise en charge médicale de la maladie rénale chronique chez ces personnes diabétiques. La question de la gestion de la transition du stade de maladie rénale chronique avancée au stade terminal reste cependant une préoccupation majeure, de surcroît chez des patients cumulant de nombreux facteurs de risque comme les diabétiques. Selon les données du registre du Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN), plus de 30 % des patients avec ou sans diabète démarrent la dialyse en urgence, une situation à risque qui a un impact négatif à la fois sur la survie des patients, sur la prise en charge et son coût (REIN, 2010). On sait aussi très peu concernant l’impact actuel du diabète sur l’évolution de l’incidence de l’IRCT, sur les différences de caractéristiques des patients diabétiques et non diabétiques et sur les conditions d’initiation du traitement de suppléance dans les années suivant la diffusion des recommandations sur la prise en charge du diabète et l’insuffisance rénale chronique. La seule cohorte actuellement disponible en France pouvant apporter des éléments de réponses à ces questions est la cohorte CKD-REIN. Cette cohorte a pour objectifs d’étudier les causes, les complications, les biomarqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie rénale chronique, et les meilleures stratégies de prise en charge. Compte tenu de sa mise en place encore très récente, cette cohorte ne dispose pas d’un recul suffisant pour être exploitée à l’heure actuel. Restent cependant les enquêtes nationales menées en 2001 et renouvelées en 2007, sur des échantillons représentatifs des personnes diabétiques (ENTRED) et le registre du REIN qui pourraient être exploitées à l’heure actuelle.
b) Il existe de grandes disparités d’accès à la liste d’attente ou à la transplantation rénale pour les patients diabétiques par rapport aux patients sans diabète. En Ecosse en 2003, Oniscu et al. (Oniscu, 2000) ont montré que les patients diabétiques étaient moins souvent inscrits sur la liste d’attente de greffe rénale et bénéficiaient moins souvent de la greffe rénale comparativement aux non diabétiques. Des résultats similaires ont également été rapportés aux Etats-Unis (Alexander, 1998; Wolfe, 2000; Zhang, 2014) et au Royaume-Uni (Dudley, 2009 ; Ravanan, 2010). Des études récentes menées en France dans la région des Rhône Alpes ont montré que les personnes diabétiques étaient moins souvent inscrites sur la liste d’attente de greffe rénale (Villar, 2004 ; Bayat, 2006). Toutefois, ces études françaises sont régionales et ne sont pas représentatives à l’échelle nationale. Le diabète potentialise les effets délétères cardiovasculaires de la maladie rénale chronique, et ce d’autant plus que le stade est avancé. Les malades cumulant à la fois un diabète et une insuffisance rénale chronique terminale peuvent potentiellement bénéficier d’une survie accrue s’ils accèdent assez précocement à la greffe rénale. Le but de ce travail de recherche est de tester cette hypothèse. Un essai randomisé contrôlé a pour avantage de fournir des résultats de grandes valeurs scientifiques et plus fiables. Malheureusement, la réalisation d’essais randomisés comparatifs n’est ni envisageable, ni réalisable sur le plan éthique dans le domaine de la greffe d’organes. Les alternatives possibles permettant d’obtenir un niveau de preuve suffisant, restent les études pseudo-expérimentales à partir de simulation s’appuyant sur des données simulées ou sur des données d’observation. Notre démarche vise à tester différents scénarios de simulation de stratégies de prise en charge afin d’estimer un délai optimal d’attente sur liste d’attente qui permettrait d’obtenir une meilleure survie post-greffe des patients ayant une ou plusieurs comorbidités cardiovasculaires, qu’ils aient ou non un diabète de type 2.
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Table des matières
1. Introduction
1.1 Généralités sur le diabète et la maladie rénale chronique
1.1.1 Diabète
a) Définition
b) Complications du diabète
1.1.2. Maladie rénale chronique
a) Définition – classification de la maladie rénale chronique
b) Prise en charge de la maladie rénale chronique
1.1.3 Rein et diabète
a) la néphropathie diabétique et le diabète en tant que comorbidité
b) Mécanisme de progression vers l’IRCT
2. Problématique
2.1 Plan de thèse
3. Source de données
3.1 Echantillon National Témoin REprésentatif des personnes Diabétiques
3.2 Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN)
4. Travaux
4.1 Partie 1 : Tendances récentes concernant l’épidémiologie et la prise en charge médicale de la maladie rénale chronique en France
4.1.1 Chapitre 1 : Epidémiologie et prise en charge médicale de la maladie rénale chronique en amont du stade terminal
Article 1: Prévalence, qualité du dépistage et de la prise en charge médicale de maladie rénale chronique chez les personnes diabétiques de type 2 en France
Résumé des résultats de l’article 1
4.1.2 Chapitre 2 : Epidémiologie et prise en charge de l’insuffisance rénale chronique terminale
Article 2 : L’insuffisance rénale chronique terminale associée à un diabète : tendances récentes concernant l’épidémiologie et
contexte d’initiation du traitement de suppléance en France
Résumé des résultats de l’article 2
4.2 Partie 2 : Devenir des patients inscrits sur la liste nationale d’attente de greffe rénale et après greffe rénale
4.2.1 Chapitre 1: Impact du diabète de type 2 sur le devenir des patients en attente d’une première greffe rénale en France
Article 3: The impact of type 2 diabetes on the outcome of patients
waiting for first kidney transplantation in France
Résumé des résultats de l’article 3
4.2.2 Chapitre 2 : la survie du patient-greffon après greffe rénale
4.3 Partie 3 : Développement du modèle de simulation
4.3.1 Modèle de simulation de système d’attribution des greffons rénaux
a) le score actuel d’attribution des greffons rénaux
b) Vers un modèle d’allocation des greffons rénaux adapté à l’âge du receveur
c) Principes généraux du modèle de simulation d’attribution de greffons rénaux
d) Fonctionnement du modèle de simulation d’attribution de greffons rénaux
4.3.2 Phases de développement du modèle de simulation d’attribution des greffons rénaux
a) Schéma de l’étude
b) Objectifs
c) Critères de non éligibilité
d) Cohortes historiques utilisées pour les simulations
e) Constitution des cohortes historiques utilisées pour les simulations
f) Description des scénarios de simulation
4.3.3 Simulation de la survie post-greffe globale des patients greffés par simulation
a) Estimation de la fonction de risque de chaque patient greffé virtuellement
b) Estimation de la durée de survie de chaque patient greffé virtuellement
4.3.4 Critères de jugement pour ces simulations réalistes
4.3.5 Résumé des résultats
a) Survie observée en dialyse des différentes cohortes historiques simulées
b) Devenir des patients en liste nationale d’attente selon les différents scenarios de simulation
c) Survie patient-greffon des patients virtuellement greffés
6. Discussion générale
6.1 Synthèses des principaux résultats des travaux présentés
6.2 L’apport et limites de ce travail
7. Conclusion
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