Gène KiSS-1 et pré-éclampsie

La pré-éclampsie est une pathologie hypertensive, spécifique de la grossesse d’origine placentaire qui apparait après 20 SA. C’est une pathologie fréquente et potentiellement grave : sa prévalence est de 2 à 5% dans les pays industrialisés et constitue la deuxième cause de mortalité maternelle dans le monde [1]. En France, la prévalence de la pré-éclampsie est d’environ 1% [2]. Les complications de l’hypertension artérielle pendant la grossesse représentaient 13.0% de la mortalité maternelle en France métropolitaine entre 1996-2000 et 9.8% entre 2000-2006 [3] [ANNEXE1]. D’un point de vue clinique elle est définie par une hypertension artérielle avec une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg, associé à une protéinurie supérieure ou égale à 300mg/ 24 heures [4].

La pré-éclampsie est dite sévère lorsque la PAS est supérieure ou égale à 160 mmHg et/ou la PAD est supérieure ou égale à 110 mmHg associée à une protéinurie supérieure à 3 ou 5g/24 heures. Cette pathologie est multi organique et présente de nombreuses complications à l’origine d’une morbidité-mortalité maternelle importante: comme l’hématome rétro placentaire (HRP), crise d’éclampsie, hellp syndrome, hématome sous capsulaire du foie, insuffisance rénale, œdème aigue du poumon…mais également d’une morbidité et mortalité néonatale consécutive à une augmentation de la prématurité induite et aux fréquents retard de croissance associés. D’après l’INSERM l’hypertension artérielle gravidique représente 20% de la prématurité avant 32 SA [5].

L’incidence de la pré-éclampsie est augmentée par certains facteurs de risques maternels :
– Familiaux : il existe un risque augmenté de PE en cas d’ATCD familial. Une étude cas-témoin a montré que le risque de développer une PE était multiplié par 2.3 lorsque la sœur avait eu une PE. [6]
– Immunologique : étayée par des arguments concernant la nulliparité, le changement de partenaire, l’effet protecteur de l’exposition au sperme et l’augmentation du risque de PE en cas d’insémination avec donneur [7]. Un argument supplémentaire est fourni par l’effet protecteur des ATCD de FCS ou d’IVG. [8-9]
– Physiologique comme l’origine ethnique, l’âge maternel. De nombreuses études ont rapporté un risque de PE multiplié par 2 à 4 pour les femmes de plus de 35 ans [10].
– Grossesses multiples : l’incidence de la PE mais aussi de l’éclampsie est multipliée par 3 en cas de grossesse multiple par rapport à une grossesse singleton [11].
– Pathologies maternelles : l’hypertension chronique et maladies rénales, l’obésité, le diabète et l’insulinorésistance, les thrombophilies et pathologies vasculaires gravidiques [12].
– Les facteurs environnementaux : tabac, stress… effet controversé du tabac sur la PE, une méta-analyse affirme que le tabac augmente les risques d’HRP, GEU, placenta praevia, RPM, RCIU mais retrouve également un effet « protecteur » du tabac sur le risque de PE [13].

Il existe des traitements symptomatiques comme les antihypertenseurs pour maintenir une tension artérielle stable dans les PE sévère, le sulfate de magnésium pour la protection cérébrale dans une des complications de la pré-éclampsie. Néanmoins le seul traitement curatif est l’ablation du placenta et donc l’arrêt de la grossesse. Des traitements préventifs ont été étudiés (aspirine, calcium, vitamine C), parmi eux seul l’aspirine à faible dose semble avoir un effet. Le CNGOF préconise de mettre sous aspirine les patientes ayant un antécédents de pré-éclampsie précoce et sévère (75 à 160 mg/j débuté avant 20 SA jusqu’à 35 SA) [14]. La difficulté de développer des traitements préventifs est en partie due à l’absence de dépistage précoce efficace de la PE. Des facteurs prédictifs de la PE ont été évalués comme le doppler utérin, les marqueurs biologiques. Bien que la sensibilité (test positif chez une personne réellement atteinte) soit acceptable le taux de faux positif reste élevé.

Du point de vue physiopathologique la pré-éclampsie est due à un défaut d’invasion des artères utérines par les cellules du trophoblaste. Ces anomalies placentaires surviennent plusieurs semaines avant les signes cliniques. Ce processus inclus plusieurs étapes successives :
– un défaut de remodelage vasculaire utérin à l’origine d’une hypoxie placentaire
– un stress oxydatif induisant un dysfonctionnement généralisé du syncytiotrophoblaste
– un dysfonctionnement de l’endothélium maternel lié à diverses substances libérées par le placenta dans la circulation. Ce sont ces substances libérées (radicaux libres, lipides oxydés, cytokines…) qui induisent les signes cliniques de la maladie.

La migration des trophoblastes au sein de l’endomètre maternel est soumise à un contrôle strict spatio-temporel. En effet, une dérégulation des mécanismes de contrôle engendre des placentations anormales allant de la pré-éclampsie, qui est caractérisée par une sous-invasion des trophoblastes endovasculaires, au placenta accreta et choriocarcinome, caractérisé par une invasion trophoblastique excessive [15].

Le gène KiSS-1 a été mis en évidence pour la première fois lors d’une étude in vitro sur les métastases, il jouerait un rôle dans la régulation de l’invasion tumorale [16]. L’ADN du gène KiSS-1 est constitué de 145 acides nucléiques, il est transcrit en ARNm puis traduit en protéine, appelée « métastin » ou « kisspeptine » (Kp). Cette kisspeptine (Kp) peut être clivée par une enzyme et former différents polypeptides : la Kp- 54, Kp 18, Kp 13, Kp-10. Ces polypeptides se lient à leurs récepteurs appelés « GPR54 » ou bien « KiSS-1-R. » Celui-ci est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG), avec 7 domaines transmembranaires.

L’invasion trophoblastique lors du processus de placentation utilise sensiblement les mêmes mécanismes moléculaires pour sa fonction migratoire et invasive que le processus tumoral [9]. L’expression de KiSS-1 et de son récepteur a été démontrée au niveau placentaire et de nombreuses études ont permis de mettre en évidence le rôle de KiSS-1 dans l’invasion du trophoblaste. Notamment une étude in vitro a montré que la KiSS-1 est impliqué dans la réduction de cette invasion [17].

MATERIEL ET METHODE

Afin de répondre à l’objectif principal de recherche, qui est d’évaluer l’existence d’un lien entre l’expression du gène KiSS-1 et le processus de pré éclampsie, la méthode la plus pertinente est la recherche bibliographique. Cette recherche bibliographique a été effectuée sur une période de mars 2016 à août 2016. Ainsi des moteurs de recherche scientifique ont permis de constituer la base de données de ce travail. Parmi cette base de données les moteurs de recherche sélectionnés ont été : Google scholar, pubmed. Une recherche d’articles de proche en proche à également était effectuée, celle-ci a permis la sélection d’un seul article pour l’analyse. Thésaurus : Afin de faciliter les recherches d’articles une sélection de mots clefs a été effectuée, cette sélection a été élaborée via le médical subject heading (MeSH). Les thésaurus utilisés sont les suivants :
– « Kisspeptin » AND/ OR « preeclampsia »
– « placenta human AND kisspeptin »

Le choix des mots clés est assez restreint car certains de ces mots comme notamment la « kisspeptin » offre un large éventail de sujet, la kisspeptine étant une découverte récente en pleine expansion. Les critères d’inclusion et de non-inclusion : Les critères d’inclusion :
– Articles publiés en anglais ou Français
– Etude cas-témoin
– Etude exposés-non exposés
– Essais clinique
Les critères de non-inclusion :
– Les articles dans d’autres langues que l’anglais et/ou Français.
– Les études de cohortes animales
– Revues de littérature.

La Sélection des articles

La sélection des articles a été effectuée par une procédure de sélection rapide selon la grille de lecture rapide de première sélection extrait du guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations (ANAES) [ANNEXE 2]. Par la suite les articles qui ne remplissaient pas les critères d’inclusions ou bien comportaient des critères de non-inclusions ont été rejetés. Dans un second temps les articles retenus ont été soumis à partir de grille de lecture standardisée dans le cadre d’une revue de la littérature (ANAES) [ANNEXE 3], cette grille ce compose de :

– L’auteur et l’année de publication
– L’objectif de l’étude
– Le type d’étude et technique d’analyse
– population source et sujets étudiés
– Facteurs de confusion potentiel et biais
– Analyse statistique
– Conclusion des auteurs
– Niveau de preuve scientifique

Afin d’évaluer pour chacun de ces articles le niveau de preuves scientifiques le guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations (ANAES) [ANNEXE 4] a été utilisé.

RESULTATS

Les articles sélectionnés à partir de la grille de lecture standardisée dans le cadre d’une revue de la bibliographie ont été analysés et retranscrits dans les tableaux ci-dessous. Les différentes méthodes utilisées dans les articles sélectionnés sont présentées en annexe. Après sélection des mots clefs : « kisspeptin pre eclampsia » et « placenta human kisspeptin » 20 résultats et 64 résultats ont été obtenus respectivement. Les articles sont classés par ordre d’apparition en fonction des mots clefs et présentés dans les tableaux selon : le titre, la date, l’auteur, objectif de l’étude, le type d’étude, la population source, les facteurs de confusions et biais, analyse statistique, les conclusions de l’auteur, le niveau de preuve de l’article. Au total, 10 articles ont été sélectionnés et analysés. Parmi ces dix articles : trois articles étudient l’expression du gène KiSS-1 au niveau placentaire après la délivrance chez les femmes présentant une pré-éclampsie ainsi qu’un groupe témoin. Parmi ceux-là 5 articles étudient le niveau protéique de KiSS-1 « kisspeptin » au niveau du sérum maternel puis chez les femmes présentant une pré-éclampsie et les femmes présentant une grossesse d’évolution normale. Les deux autres étudient respectivement le taux, la cinétique de la kisspeptine pendant la grossesse et le sa détection dans les fluides corporels : sérum, urines, salive.

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport-gratuit.com propose le téléchargement des modèles complet de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.