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Les étapes de la fabrication du sirop
Préparation du matériel et des locaux
Tout le matériel destiné à la production, ainsi que les contenants du médicament doivent être aparticulaires, c’est-à-dire exempts de fibres ou de particules. Ceci doit être réalisé grâce au nettoyage des équipements et des locaux.
Réception des matières premières
Les matières premières sont réceptionnées sur un quai de débarquement ou, à l’abri des intempéries, le bon état des emballages est vérifié.
C’est à ce niveau que sont prises les premières mesures pour éviter les confusions ultérieures :
– Après vérification de la conformité à la commande, chaque livraison fait l’objet d’un enregistrement avec numéro d’ordre chronologique ;
– Pour chaque récipient, l’étiquetage d’origine est complété par un étiquetage comportant la dénomination interne de l’entreprise pharmaceutique et le numéro de code correspondant ;
– Pour chaque produit, le réceptionnaire remplit une fiche de réception sur laquelle il inscrit tous les renseignements propres à chaque livraison. Cette fiche de réception se présente sous la forme d’un carnet à souche,
– comportant autant de feuillets que de services intéressés par les caractéristiques des livraisons : le laboratoire de contrôle, la comptabilité, la gestion de la fabrication et le magasin central, par exemple (15).
Pesée
Les quantités de matières nécessaires pour chaque lot à fabriquer sont mesurées ou comptées dans un local proche du magasin central : la salle de pesée. C’est un lieu à hauts risques car les produits s’y succèdent en grand nombre et y sont manipulés à l’air libre.
Cette opération est effectuée par une personne qualifiée qui doit veiller à :
– Ne rien oublier ;
– Ne rien confondre ;
– Rien contaminer ;
– Bien se protéger (16).
Des précautions sont à prendre avant, pendant et après la pesée, les mots-clés étant à tous les stades : ordre, méthode et propreté. Il faut donc :
– Avant la pesée :
o Vérifier les étiquettes et l’état des emballages
o Préparer le matériel : balances, instruments, récipients et étiquettes, ainsi que les protections nécessaires (masques, gants et lunettes).
– Pendant la pesée :
o Exécuter les instructions appropriées, produit par produit. o Fermer et étiqueter les récipients au fur et à mesure.
– Après la pesée :
o Regrouper les produits pesés, les enregistrements des pesées et les documents du lot
o Vérifier les quantités restantes et faire le bilan
o Retourner les excédents au magasin ou les faire détruire o Ranger et nettoyer
Les balances doivent être séparées et peuvent être placées sous flux d’air laminaire pour éviter toute dissémination dans l’atmosphère. Pour certaines matières premières à risques (produits stériles et produits allergisants par exemple), les récipients ne sont ouverts que dans l’atelier de fabrication. Dans ce cas le prélèvement des échantillons pour le contrôle et la pesée se fait juste avant la fabrication, selon les règles préétablies (17).
Formulation
❖ Mélange
Remplissage des cuves à l’eau purifié suivant la quantité indiqué dans la formule et affiché sur le tableau de commande (quantités sont exprimées en kg). Le remplissage s’accompagne d’un chauffage et d’une agitation nécessaire à la dissolution du sucre.
– Le chargement du sucre dans la cuve de préparation se fait par aspiration sous vide
– Maintenir l’agitation jusqu’à dissolution complète du sucre
– La dissolution du sucre peut se faire à froid ou plus rapidement à chaud
– Effectuer des prélèvements du sirop du sucre afin d’évaluer visuellement
– sa limpidité.
Dans un deuxième temps le principe actif et les excipients seront incorporé soit à partir d’une cuve prémix ou à travers le trou d’homme.
Maintenir l’agitation pendant un moment jusqu’à homogénéisation (18).
❖ Filtration
Le mélange final est transféré de la cuve de préparation vers la cuve de stockage en le filtrant sur une chambre filtrante de porosité déterminé (19):
– 20 à 30% des lots de sucre liquide livrés sont bio-contaminés : levures, Stenotrophomonas, Pseudomonas, etc. La source de contamination en elle-même n’est pas parfaitement identifiée par l’entreprise, mais provient très vraisemblablement du transport et/ou des flexibles de remplissage et dépotage des camions.
– Les éléments à prendre en considération pour la recherche d’une solution de filtration du sucre liquide sont :
o Caractéristiques du sucre liquide
o 67 brix, viscosité fluctuante en fonction de la période de l’année
o Zone de dépotage à l’extérieur o Débit de dépotage 20m³/h
o Le système recherché devant être facilement nettoyable
Sur ce type d’applications filtration, deux écoles se confrontent : la première est la plus fréquente- qui est de dire que l’on traite tout le sucre qui entre sur site. La deuxième est de dire que l’on traite à la sortie de la cuve de stockage, ce qui permet de s’assurer que tout le sucre liquide utilisé dans la fabrication des sirops pharmaceutiques n’a pas pu subir de « recontamination » pendant le stockage. Cela permet également d’utiliser de plus petits systèmes de filtration de sucre liquide car les débits souhaités sont alors généralement plus faibles (20).
❖ Stockage du mélange final
Le sirop est stocké sous agitation dans la cuve de stockage. A cette étape des prélèvements d’échantillons seront analysés par le laboratoire de contrôle de la qualité. En attente d’une approbation, la cuve de stockage sera en quarantaine (18). Sur la figure 2 nous représentons le diagramme de formulation d’une solution buvable.
Différents contrôles
Matières premières
Un produit final ne peut être qu’aussi bon que les matériaux utilisés pour le produire. L’analyse régulière et systématique des matières premières permet de garantir que le produit final ne soit pas de mauvaise qualité avant même que le processus de production commence. Compte tenu de l’importance de la qualité des matières premières, les analyses doivent être précises et fiables – et étant donné l’importance des aspects économiques tels que le temps sur le marché, les analyses doivent être efficaces afin de gagner du temps.
Ainsi après réception, les matières premières et articles de conditionnement sont identifiés, enregistrés et prélevés dans un environnement propre (salle de prélèvement).
Contrôle en cour de fabrication
– Contrôle du matériel
– Contrôle de l’eau
– Conformité des matières premières
– Température et pression des salles
– Contrôle des pesées
– Vérifier les mesures
– Contrôle visuel de la dissolution du sucre
– Contrôle visuel du mélange final
– Homogénéité, densité, pH du mélange final
– Contrôle de la filtration
– Efficacité, limpidité et clarté dans la cuve de stockage
– Avant remplissage, contrôle du pH, densité, dosage du PA
Conditionnement
❖ Conditionnement primaire
– Contrôle de la répartition des flacons et du volume
– Contrôle du sertissage
– Etanchéité des flacons.
❖ Conditionnement secondaire
– Contrôle de l’étiquetage
– Contrôle du vignetage, de l’étui
– Contrôle du produit fini.
Conditionnement
Le conditionnement d’un médicament est l’ensemble des éléments matériels (boîte, etc.) destinés à protéger ce médicament tout au long de son parcours. C’est aussi un support important d’informations dont la qualité contribue au bon usage du médicament. Un conditionnement mal conçu peut avoir des conséquences graves pour les patients (21).
Le conditionnement protège le médicament dès sa mise à disposition dans le circuit pharmaceutique. Les industriels conscients de son impact sur le bon usage du médicament ont multiplié les initiatives pour améliorer les conditionnements de leurs produits et l’information qu’ils transmettent aux patients (22).
❖ Conditionnement primaire
Il désigne le contenant avec lequel le médicament se trouve en contact direct (ex: plaquette, flacon, ampoule) (23).
La répartition en flacons : le verre est le matériau de conditionnement le plus utilisé du fait de ses propriétés particulières (dureté, transparence, stabilité, inertie chimique, propreté facile à contrôler). Ce sont des flacons qui répondent aux exigences pharmaceutiques et sont certifié IS09001. Des contrôles physico-chimiques réalisés par le fabricant valident la composition du mélange vitreux ainsi que des essais de résistance hydrolytique qui ont pour but d’évaluer la stabilité du verre.
Les flacons sont emballés sous pack dans une salle à atmosphère contrôlée. Le fabricant de flacons fournit au client la documentation nécessaire à l’homologation de leur produit auprès des agences.
Le conditionnement assure la conservation du médicament jusqu’au moment de l’utilisation. Les flacons utilisés sont en verre brun, pour les produits sensibles à la lumière.
Le soufflage des flacons vide se fait avec de l’air comprimé pharmaceutique pour l’élimination des impuretés.
Dé package soufflage remplissage
Remplissage des flacons à l’aide de becs doseurs Sertissage des flacons avec des bouchons
❖ Conditionnement secondaire
Il comprend les phases suivantes :
– Etiquetage des flacons : il permet l’identification du produit et il comporte la composition, le numéro de lot, la date de péremption.
– La mise en étui des flacons et l’ajout des notices.
– L’impression du numéro de lot et la date limite d’utilisation.
– Le vignettage
Remarque : le conditionnement primaire est séparé du secondaire soit par un corridor ou carrément un autre atelier dédié au conditionnement secondaire et tertiaire, qui communique avec le primaire à travers une ouverture de passage des flacons remplis et sertis.
❖ Conditionnement tertiaire.
C’est le regroupement en cartons puis en palettes pour le stockage au magasin.
Analyse de risques
Généralités
Définition de l’analyse de risques
C’est le processus mis en œuvre pour comprendre la nature d’un risque et pour déterminer le niveau de risque.
L’analyse du risque fournit la base de l’évaluation du risque, les décisions relatives au traitement du risque et l’estimation du risque.
La maitrise des risques correspond à des actions mises en œuvre pour appliquer les décisions de gestion du risque (24).
Selon le guideline de l’ICH Q9 la gestion du risque est l’application systématique de la politique, des procédures et des pratiques de gestion de la qualité lors de l’appréciation, de la maîtrise, de la communication et de l’examen du risque.
L’approche déterministe
L’approche déterministe qui s’appuie sur l’analyse des dysfonctionnements pour identifier les scénari les plus graves, ceux qui sont majorants, et en évaluer les conséquences ; ces scénari ne sont pas nécessairement les plus représentatifs compte tenu en général de leur très faible probabilité d’occurrence.
L’approche probabiliste
L’approche probabiliste qui vise à détailler les différentes possibilités de scénari et les mécanismes associés, à évaluer à la fois les probabilités de ces scénari et les conséquences associées et enfin à comparer ces résultats à des critères d’acceptabilité pour, le cas échéant, renforcer les mesures de maîtrise des risques (25).
Origine du mot risque
Le mot « risque », mot masculin, serait apparu en 1557 dans un traité. Deux dialogues du nouveau langage français italianisé et autrement déguisé d’Henri Estienne (1538 – 1598) (26). Néanmoins, le terme « risque » se fait plus discret à la fin du XVIIIème siècle. C’est à la même période que les sciences et les techniques se développent et que la révolution industrielle se prépare : le risque n’est pas une notion concevable (27).
Qu’est-ce qu’un risque ?
La définition donnée dans la norme ISO guide 73 : 2009 présente le risque comme étant l’«effet de l’incertitude sur l’atteinte des objectifs».
Une note explicative associée à la définition précise que « Les objectifs peuvent avoir différents aspects (par exemple buts financiers, de santé et de sécurité, ou environnementaux) et peuvent concerner différents niveaux (niveau stratégique, niveau d’un projet, d’un produit, d’un processus ou d’un organisme tout entier) ». Il est intéressant de mettre en évidence deux notions dans ces définitions : la notion d’objectif et la notion d’incertitude.
Ces définitions permettent d’identifier deux caractéristiques supplémentaires et essentielles de la notion de risque, à savoir :
– la fréquence d’apparition du risque(ou occurrence).
– la gravité de ses conséquences (28).
La norme ISO guide 73 : 2009 définit l’incertitude comme « l’état, même partiel, de défaut d’information concernant la compréhension ou la connaissance d’un événement, de ses conséquences ou de sa vraisemblance » (29).
La guideline ICH Q9, texte de référence pour la gestion des risques dans l’industrie pharmaceutique, définit le risque comme « la combinaison de la probabilité d’apparition d’un dommage et de sa gravité ».
Le risque se caractérise donc par la probabilité et la gravité associées à l’occurrence d’un événement redouté.
Méthodologie générale
La démarche générale d’une analyse de risque répond aux questions suivantes:
– Quels sont les dommages possibles ?
– Quelles sont les sources de danger et évènements redoutés qui peuvent générer ces dommages ?
– Dans quelle(s) situation(s), cet événement redouté peut-il potentiellement se produire ?
– Quelles sont les causes qui sont à l’origine de l’apparition de ces situations dangereuses ?
– Existe-t-il des barrières permettant d’éviter l’événement redouté (31)?
Méthodes d’analyses des risques
Classification des risques
Les risques au sein de l’entreprise peuvent être classés au regard de divers éléments. On peut prendre en compte, comme c’est défini, la gravité des conséquences et la fréquence d’apparition du risque(ou occurrence). La gravité du risque varie en fonction de la dangerosité et les moyens à mettre en œuvre pour le gérer, c’est à dire les moyens de protection. La fréquence est en fonction de l’exposition, c’est à dire du nombre de cibles exposés, du temps d’exposition et de la prévention mise en œuvre pour diminuer la fréquence d’exposition au danger (32).
Typologie des méthodes d’analyse de risques
Démarches inductives et déductive
Démarche inductive
La démarche inductive consiste à identifier les causes puis à représenter les différentes séquences d’événements susceptibles de conduire à un ou plusieurs effets préjudiciables au système. Elles sont appelées aussi méthodes «montantes» car à partir des événements causes définis, elles permettent d’induire les événements redoutés au niveau sous-système ou système.
Démarche déductive
La démarche déductive consiste à remonter aux causes premières de défaillances en reconstituant le déroulement des événements susceptibles de conduire à ces défaillances. Elles sont appelées aussi méthodes « descendantes » car à partir des événements redoutés définis au niveau sous-système ou système, elles permettent de déduire les causes ou combinaisons de causes (32).
Sur la figure 4 suivante nous présentons l’approche inductive et déductive concernant la typologie des risques.
Méthodes qualitatives et quantitatives
Les méthodes qualitatives ou quantitatives conduisent toutes les deux à évaluer le niveau de risque inhérent au système.
Les méthodes qualitatives
Les méthodes qualitatives traitent de la nature de la gravité des risques. L’analyse qualitative permet de classer les événements indésirables en fonction par exemple de leur importance relative ou de leur modalité d’apparition. Ces méthodes ont pour but d’identifier :
– Les événements redoutés suite à la défaillance d’éléments du système,
– Les causes des événements,
– Les conséquences sur le système à travers l’analyse des scénarios,
– Les actions qui peuvent être entreprises (34) (35)
Les méthodes quantitatives
Les méthodes quantitatives permettent d’évaluer la probabilité d’occurrence et la gravité des risques qui caractérisent un événement redouté.
Ces méthodes ont pour but de :
– Hiérarchiser les événements redoutés ou défaillances du système,
– Evaluer le niveau de sécurité du système ou d’un sous-système (35) (36).
Gestion des risques
Le guide ICH Q9 « Quality Risk management », donne une définition de la gestion des risques en industrie pharmaceutique qui est : « processus systématique pour évaluer, maîtriser, communiquer, faire la revue du risque en matière de qualité d’une substance active pharmaceutique (API) tout au long de son cycle de vie ».
Suite à cette définition, nous comprenons que la gestion des risques doit être instaurée sur tout le long de son cycle de vie autrement dit, de la conception à la mise à disposition du médicament. Pour y parvenir, cette gestion doit faire partie intégrante du Système Qualité Pharmaceutique (SQP), comme représenté sur la figure 5.
Contexte
La qualité joue un rôle important dans le domaine de l’industrie pharmaceutique. Afin de garantir un produit efficace et sans danger pour l’utilisateur, les entreprises pharmaceutiques mettent en œuvre un système de management de la qualité au niveau de leurs sites industriels. La gestion des risques qualité fait partie de ce système qui aide à garantir la qualité et la sécurité des médicaments fabriqués. Notre travail se focalise entièrement sur l’analyse de risques lors des différentes étapes de fabrication des solutions et suspensions buvables afin de diminuer ou éliminer totalement les risques durant les différents process.
Cadre d’étude
Cette étude a été réalisée au sein du département de production des solutions buvables du site Médis entre le 07 Novembre au 07 Décembre 2018. Elle est menée sur les différentes étapes de la fabrication du SIROP X.
Historique de l’usine
– Le groupe Sanofi-Aventis est un leader mondial de l’industrie pharmaceutique qui recherche, développe et diffuse des résultats thérapeutiques pour améliorer la vie de chacun.
– Située sur la route de Rufisque, l’usine de Dakar est implantée depuis 1973 sur le nom de SIPOA (Société Industrielle Pharmaceutique Ouest Africaine). Elle appartenait à l’allemand BOURINGER et à l’état sénégalais.
– En 1989, BOURINGER cédait une partie de ses actions à RHONE POULENC RORER qui devient l’actionnaire majoritaire.
– En 1999, la fusion entre RHONE POULENC RORER et HOESCHST MARION ROUSSEL donne naissance à Aventis PHARMA.
Suite à la fusion-absorption de Sanofi Synthélabo et Aventis PHARMA, elle devient Sanofi-Aventis en 2004 puis Africasoins production groupe
– En 2009, elle est devenue Winthrop PHARMA Sénégal groupe Sanofi-Aventis. Depuis Mai 2011, elle est devenue Winthrop PHARMA Sénégal groupe Sanofi.
– Jeudi 13 Avril 2017 le rachat des titres de Sanofi dans la société Winthrop PHARMA (WPS) par le groupe Médis leader du marché des génériques en Tunisie et première multinationale tunisienne dans le domaine pharmaceutique.
Présentation de l’usine
Elle se focalise sous trois (3) formes pharmaceutiques :
– Comprimés par compression directe et par la granulation par voie humide
– Solutions buvables (sirops et suspensions)
– Préparations pour usage parentéral.
Les locaux de l’entreprise sont constitués par :
– bâtiment administratif
– zones de production (primaire et secondaire)
– département informatique
– bâtiment de la maintenance
– supply chain qui abrite le service logistique et le magasin
– laboratoire de contrôle qualité
– bâtiment social qui regroupe assurance qualité et cantine
Objectifs de l’étude
Objectif général
L’objectif général de cette thèse est l’analyse de risques lors des différentes étapes de la fabrication des solutions buvables.
Objectifs spécifiques
On utilise la méthode AMDEC pour recenser les types prévisionnels de défaillances et de leurs effets sur le SIROP X dans le but :
– De réduire les risques encourus par le produit
– D’optimiser la qualité du produit
– D’être dans le holding time
– D’améliorer le taux de libération du produit
Matériel et méthodes
Matériel
Le matériel utilisé pour la préparation de ces médicaments est :
❖ Une cuve de préparation des matières premières
Elle permet la préparation du sirop (figure 6). En général, c’est dans cette cuve qu’on fait le mélange de tous les constituants du sirop à savoir le principe actif, les excipients, les conservateurs et les aromatisants.
C’est dans cette cuve que sont réalisées les dernières étapes de la formulation avant que cette dernière soit stockée.
❖ Une cuve de préparation de sucre représentée sur la figure 7: Son principe repose sur le mélange du sucre ou la dissolution du sucre qui se fait à chaud.
❖ Une cuve Premix 50L
Dans cette cuve (figure 8) on effectue la dissolution des matières premières en petites quantités. On y prépare les conservateurs et les aromatisants.
❖ Une cuve Premix 150L (figure 9) :
Dans cette cuve on effectue la dissolution des matières premières en petites quantités. On y prépare les conservateurs et les aromatisants.
❖ Une cuve de stockage (figure 10)
Elle permet le stockage du produit fini avant de procéder au conditionnement primaire.
❖ Skid de filtration
C’est un ensemble autonome de filtration et de transfert. Sur la figure 11 nous présentons un Skid de filtration, utilisé pour le chargement de matières premières ou de produits finis avant stockage ou conditionnement.
❖ Skid CIP
Le CIP est une méthode de nettoyage des lignes de process sanitaires, des cuves et des équipements couramment utilisés dans les usines de traitement.
Le processus de nettoyage en place (CIP) consiste à faire passer un fluide de nettoyage sur une surface pour éliminer les saletés. Contrairement au nettoyage manuel ou au nettoyage hors emplacement (COP), le CIP ne nécessite aucun retrait ou démontage de l’équipement comme nous le montre la figure 12.
❖ Cuve de transfert (figure 10)
Elle est liée à la remplisseuse Groninger grâce à deux tuyaux flexibles raccordés aux prises, permettant le remplissage du sirop dans les flacons.
❖ Une remplisseuse
Elle se trouve dans la salle de division qui est composée :
– d’une souffleuse pour éviter d’éventuelles présences de particules dans les flacons
– de la remplisseuse Groninger :
Elle permet de mettre le sirop dans son conditionnement primaire (figure 14).
Méthodes
Sur la figure 15 suivante nous présentons les étapes de la formulation des solutions buvables depuis la réception des matières premières du fournisseur jusqu’à la distribution et la dispensation du médicament.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES FORMES
PHARMACEUTIQUES ADMINISTREES PAR VOIE ORALE
I. Définitions
I.1. Médicament
I.1.1. Définition juridique
I.1.2. Définition technologique
I.2. Voie orale
I.3. Les solutions buvables
II. Formes pharmaceutiques administrées par voie orale
II.1. Sirop
II.2. Suspension aqueuse
II.3. Emulsion buvable
II.4. Potion
II.5. Elixir
III. Notions générales de fabrication
III.1. Matériel et équipements
III.2. Excipients
III.3. Les étapes de la fabrication du sirop
III.3.1. Préparation du matériel et des locaux
III.3.2. Réception des matières premières
III.3.3. Pesée
III.3.4. Formulation
IV. Différents contrôles
IV.1. Matières premières
IV.2. Contrôle en cours de fabrication
IV.3. Conditionnement
V. Conditionnement
VI. Analyse de risques
VI.1. Généralités
VI.1.1. Définition de l’analyse de risques
VI.1.1.1.L’approche déterministe
VI.1.1.2.L’approche probabiliste
VI.1.2. Origine du mot risque
VI.1.3. Qu’est-ce qu’un risque ?
VI.1.4. Méthodologie générale
VI.2. Méthodes d’analyses des risques
VI.2.1. Classification des risques
VI.2.2. Typologie des méthodes d’analyse de risques
VI.2.2.1.Démarches inductives et déductive
VI.2.2.1.1. Démarche inductive
VI.2.2.1.2. Démarche déductive
VI.2.2.2.Méthodes qualitatives et quantitatives
VI.2.2.2.1. Les méthodes qualitatives
VI.2.2.2.2. Les méthodes quantitatives
VI.2.3. Gestion des risques
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I. Contexte
II. Cadre d’étude
II.1. Historique de l’usine
II.2. Présentation de l’usine
III. Objectifs de l’étude
III.1. Objectif général
III.2. Objectifs spécifiques
IV. Matériel et méthodes
IV.1. Matériel
IV.2. Méthodes
V. AMDEC
V.1. Définition AMDEC
V.2. Gestion des risques
V.2.1. Analyse des défaillances
V.2.2. Evaluation des risques
VI. Commentaire
CONCLUSION
REFERENCES
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