Soutenance mémoire
FORMATION DE PIPERIDINES VIA UN AZIRIDINIUM OU UNE AZIRIDINE INTERMEDIAIRE
Passage par un aziridinium
Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués
Les agrandissements de cycle de pyrrolidines passant par un intermédiaire aziridinium sont les réarrangements les plus fréquemment rencontrés pour passer d’une pyrrolidine à une pipéridine. Ces réactions s’effectuent sur des pyrrolidines méthanes substitués de type 9, possédant un groupe partant (GP) sur la chaîne latérale. Lorsque le doublet de l’atome d’azote est nucléophile (R = Alkyle), le groupe partant est déplacé par l’azote pour former un aziridinium bicyclique intermédiaire de type 10. Lorsque cet aziridinium 10 est ouvert par attaque d’un nucléophile sur le carbone le plus substitué (position b), une pipéridine de type 11 fonctionnalisée en C3 est formée .
Synthèse de 3-chloropipéridines
Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines
Le premier agrandissement de cycle de ce type a été décrit en 1948. Les auteurs observent que le traitement du chlorhydrate de la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine 12 en milieu basique ne fournit pas la pyrrolidine correspondante 13 mais la N-éthyl-3-chloropipéridine 15. En revanche, lorsque le chlorhydrate de la N-éthyl-3 chloropipéridine 16 est traité par de la soude, aucun réarrangement n’est observé et seule la N-éthyl-3-chloropipéridine libre 15 est obtenue. Les auteurs ont noté que la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine était stable sous forme du chlorhydrate 12 en dessous de sa température de fusion, même après sublimation. Cependant, lorsque le sel 12 est chauffé au delà de sa température de fusion, c’est le produit d’agrandissement de cycle 15 qui est isolé . Afin d’expliquer ces résultats, les auteurs postulent l’existence d’un intermédiaire bicyclique de type 14 qui ne peut pas se former lorsque le doublet non liant de l’atome d’azote de la chlorométhylpyrrolidine 12 est protégé sous forme de chlorhydrate.
C’est seulement en 1966 qu’une preuve de la formation d’un intermédiaire de ce type a pu être apportée : le produit de la réaction de la 3-chloropipéridine 15 avec le perchlorate d’argent donne un sel de perchlorate 17 identique au produit de quaternisation de l’azabicyclo[3.1.0]hexane 18 par action du perchlorate d’éthyle .
En fait, deux mécanismes pourraient être invoqués pour expliquer la formation d’un produit d’agrandissement de cycle à partir d’une pyrrolidine de type 19. Le premier fait intervenir l’ouverture stéréosélective d’un aziridinium de type 20 pour former la pipéridine 22 énantiopure. Un mécanisme concurrent passant par un intermédiaire ouvert de type 21 pourrait également être envisagé : un produit racémique de type 23 serait alors obtenu .
Afin de clarifier le mécanisme de la réaction, la stéréochimie et la cinétique du réarrangement ont été étudiées. Les résultats montrent que l’agrandissement de cycle de la pyrrolidine de type 19 en pipéridine de type 22 est 100% stéréospécifique et confirment le mécanisme en deux étapes avec participation de l’azote via une substitution nucléophile intramoléculaire (SNi) pour former l’aziridinium 20, suivie d’une réaction d’ouverture de cet aziridinium selon un mode SN2. La formation d’un intermédiaire ouvert de type 21 a pu être totalement exclue.
Le mécanisme de la réaction est désormais bien admis (Schéma 7) : lorsqu’une chlorométhylpyrrolidine est isolée sous forme d’un sel de chlorhydrate 24, le doublet de l’atome d’azote n’est pas disponible et le composé est stable. En revanche, lorsque le doublet non liant est libéré par traitement en milieu basique, par exemple avec du NaOH, une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire de l’azote sur le carbone portant le groupe partant peut être observée. Un aziridinium de type 20 est alors produit et, en l’absence d’autres nucléophiles dans le milieu réactionnel, le contre-anion chlorure peut ouvrir l’aziridinium. Deux ouvertures par substitution nucléophile sont alors possibles : le chlorure peut attaquer le carbone a, le substrat 19 est alors obtenu de nouveau, mais si l’attaque a lieu sur le carbone b, un agrandissement de cycle se produit et la pipéridine 22 est formée. Dans les deux cas, l’atome de chlore est un bon nucléofuge qui peut être de nouveau déplacé par le doublet non liant de l’azote. La réaction est donc équilibrée (contrôle thermodynamique) : le produit de la réaction est le produit le plus stable, dans ce cas, il s’agit de la pipéridine 22.
La réaction de réarrangement des chlorométhylpyrrolidines en 3-chloropipéridines semble être générale. Des structures difficiles d’accès telles que le 1-azabicyclo[3.3.1]nonane ont ainsi pu être synthétisées. Lorsque le 2,3,5,6-tétrahydro-1H-pyrrolizine 25 est traité par de l’acide trichloroacétique, la 7a-trichloromethyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1H-pyrrolizidine 26 est obtenue et peut être réarrangée thermiquement via l’aziridinium 27 en 5,9,9-trichloro-1 azabicyclo- [3.3.1]nonane 28, qui est réduit par LiAlH4 pour fournir le 1 azabicyclo[3.3.1]nonane 29 .
La formation de 3-chloropipéridines par agrandissement de cycle a également été observée sur des composés d’origine naturelle : lors de l’isolement de la cylidricine A12 et cylidricine B13 à partir de Clavelina cylindrica, il a été remarqué que chacun de ces deux alcaloïdes évoluait spontanément vers la formation de l’autre, vraisemblablement par un processus similaire à celui décrit ci-dessus. Après quelques jours, l’équilibre thermodynamique est atteint sous forme d’un mélange 60/40 en faveur de la cylidricine A12 .
Réarrangement de prolinols
Les 3-chloropipéridines peuvent également être préparées directement à partir de prolinols de type 30. Lorsque le groupe hydroxyle du composé 30 est transformé en bon groupe partant (intermédiaire 31), un aziridinium de type 32 peut être formé par assistance anchimère de l’azote de la pyrrolidine. Si un ion chlorure est présent dans le milieu, il peut ouvrir l’aziridinium et, comme dans le cas précédent, deux produits sont en équilibre : la 3-chloropipéridine 33 et la chlorométhylpyrrolidine 34. Le produit le plus stable est alors obtenu, en général, il s’agit de la pipéridine 33.
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Table des matières
Introduction générale
CHAPITRE 1 : Synthèse de Pipéridines par Agrandissement de Cycle à partir de Pyrrolidines
I. Formation de Pipéridines via un Aziridinium ou une Aziridine Intermediaire
I.1. Passage par un aziridinium
I.1.1. Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués
I.1.1.1. Synthèse de 3-chloropipéridines
I.1.1.1.1. Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines
I.1.1.1.2. Réarrangement de prolinols
I.1.1.2. Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines
I.1.1.3. Synthèse de 3-fluoropipéridines
I.1.1.4. Synthèse de pipéridines par réduction de l’aziridinium
I.1.1.5. Synthèse de 3-alkylpipéridines
I.1.1.6. Synthèse de 3-aminopipéridines
I.1.1.7. Synthèse de 3-hydroxypipéridines
I.1.1.7.1. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique
I.1.1.7.2. Agrandissement de cycle en présence de l’anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique)
I.1.1.8. Synthèse de pipéridines soufrées
I.2. Agrandissement de cycle par ouverture d’une aziridine
I.2.1. Ouverture en milieu acide
I.2.2. Ouverture en présence d’un acide de Lewis
I.3. Agrandissement de cycle via un ylure d’ammonium bicyclique
II. Formation de Pipéridine par Ouverture du cycle Pyrrolidine et Recyclisation
II.1. Réarrangement de Stevens
II.2. Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire
II.3. Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2
II.4. Réarrangement en milieu basique d’hydroxyiosindol-3-ones
III. Formation de Pipéridine par Réaction Pallado-catalysée
IV. Formation de Pipéridine par Ouverture d’un Cyclopropane
IV.1. Ouverture d’un cyclopropane bicyclique
IV.2. Formation du cyclopropane in situ
IV.2.1. Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique
IV.2.2. Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire
CHAPITRE 2 : Synthèse formelle du composé Ro 67-8867
I. Ro 67-8867 – Introduction
II. Synthèse du Composé Ro 67-8867 dans la Littérature
II.1. Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation
II.2. Synthèse asymétrique en utilisant une dédoublement cinétique dynamique
III. Resultats – Synthèse du composé Ro 67-8867
III.1. Formation de dérivés de proline par cyclisation d’énolate de zinc
III.2. Cyclisation de l’énolate de zinc sur l’intermédiaire insaturé substitué par un phényle
III.2.1. Approche rétrosynthétique
III.2.2. Synthèse de la pyrrolidine 396 – Cyclisation de l’énolate de zinc
III.2.3. Agrandissement de cycle
IV. Partie Expérimentale – Ro 67-8867
IV.1. Généralités
IV.1.1. Synthèse des produits
IV.1.2. Purification des produits synthétisés
IV.1.3. Caractérisation des produits synthétisés
IV.1.4. Nomenclature
IV.2. Description des produits synthétisés
CHAPITRE 3 : Synthèse de la (–)-swainsonine
I. (–)-Swainsonine – Introduction
II. Principales Synthèses de la (−)-Swainsonine Décrites dans la Littérature
II.1. Synthèses utilisant un produit de départ issu du fond chiral naturel
II.1.1. Synthèses à partir de carbohydrates
II.1.1.1. Premières synthèses décrite de la (–)-swainsonine
II.1.1.1.1. Synthèse de Richardson et al.
II.1.1.1.2. Synthèse de Suami et al.
II.1.1.1.3. Synthèse de Fleet et al.
II.1.1.2. Synthèses de la (–)-swainsonine les plus efficaces
II.1.1.2.1. Synthèse de Cha et al
II.1.1.2.2. Synthèse de Pearson et al
II.1.2. Utilisation d’autres produits de départ chiraux
II.2. Synthèses utilisant une réaction énantiosélective pour introduire la chiralité
II.2.1. Introduction de l’asymétrie par époxydation de Sharpless
II.2.1.1. Synthèse de Sharpless et al
II.2.1.2. Synthèse de Riera et al.
II.2.2. Induction de l’asymétrie par dihydroxylation de Sharpless
II.2.2.1. Synthèse de Reiser et al
II.2.2.2. Synthèse de Pyne et al
II.2.3. Utilisation de la réduction asymétrique de Noyori – Synthèse de O’Doherty et al
II.2.4. Introduction de la chiralité par désymétrisation d’un composé méso
II.2.4.1. Synthèse de Blechert et al.
II.2.4.2. Synthèse de Mariano et al.
III. Résultats – Synthèse de la (–)-Swainsonine
III.1. Synthèse de la (–)-Swainsonine via une métathèse cyclisante, Agrandissement de cycle et cyclisation intramoléculaire
III.1.1. Rétrosynthèse
III.1.2. Synthèse de la (–)-swainsonine
III.1.2.1. Synthèse du prolinol 520 – Addition diastéréosélective d’un organomagnésien sur un prolinal
III.1.2.2. Métathèse par fermeture de cycle et dihydroxylation – Synthèse du prolinol 531
III.1.2.3. Synthèse de la pipéridine 182 – Agrandissement de cycle
III.1.2.3.1. Tentative d’agrandissement de cycle (contrôle thermodynamique)
III.1.2.3.2. Etude de l’agrandissement de cycle sur un modèle de prolinol substitué par un méthyle
III.1.2.3.3. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique
III.1.2.4. Synthèse du squelette indolizidine
III.2. Deuxième synthèse – Agrandissement de cycle et métathèse cyclisante
III.2.1. Rétrosynthèse
III.2.2. Synthèse
III.2.2.1. Agrandissement de cycle – alcool substitué par une double liaison
III.2.2.2. Agrandissement de cycle appliqué au prolinol N-allylé 572
III.2.2.3. Métathèse cyclisante
IV. Partie Expérimentale – Swainsonine
Conclusion générale
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