FERTILITE ET VIELLISSEMENT OVARIEN

FERTILITE ET VIELLISSEMENT OVARIEN

Importance de l’âge sur la fertilité

En France, l’âge de la première maternité est de 28 ans en moyenne en 2010, soit quatre ans plus tard qu’à la fin des années 1960, tandis que l’âge moyen des mères à l’accouchement quel que soit le rang de naissance de l’enfant atteint 30 ans. Ce report d’âge, responsable d’une diminution relative de la fertilité, expliquerait, au moins en partie, l’augmentation du nombre de couples ayant recours aux techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP). En effet, la fécondabilité naturelle d’un couple diminue avec l’âge : de 25 % par cycle à l’âge de 25 ans elle passe à 12 % à 35 ans et seulement 6 % à 42 ans.Avec l’effet cumulatif des cycles, à 25 ans, les chances de grossesse sont de 60 % après six mois d’exposition optimale, de 80 % après un an, et de 90 % après deux ans. Ces valeurs sont diminuées de 50 % chez les femmes de 35 ans, et jusqu’à 75 % pour les femmes de 42 ans. Ainsi, à cet âge, la probabilité cumulée de grossesse n’atteint que 25 % après deux ans d’essai.

Place de l’AMP

D’après le rapport de l’Agence de la Biomédecine, 141 277 tentatives d’AMP ont été réalisées en 2011, avec environ 2 fois plus tentatives de FIV qu’il y a 10 ans (79 529 cycles de FIV intraconjugales contre 37 946 en 1999 d’après le rapport FIVNAT). Selon l’indication, la prise en charge du couple sera orientée vers la technique appropriée : IIU (Insémination Intra-Utérine), FIV (Fécondation In Vitro) classique, ICSI (IntraCytoplasmic Spermatozoïde Injection), TEC (Transfert d’Embryon Congelé) voire IMSI (Intracytoplasmic Morphologicallyselected Sperm Injection), don de gamètes ou d’embryons, DPI (Diagnostic Pré-Implantatoire), DPC (Diagnostic Pré-Conceptionnel), MIV (Maturation In Vitro)… Cependant, malgré l’essor des techniques, les taux de succès en AMP restent relativement faibles, puisqu’on estime le taux de grossesse échographique en FIV à 23 %, et le taux d’accouchement à 19 % par ponction. L’âge de la femme constitue également un facteur péjoratif sur les taux de grossesse en AMP. L’âge moyen des patientes lors d’un premier recours à la FIV est de 34,7 ans en 2002 (FIVNAT 2002), alors que la proportion de FIV entreprises chez des femmes après 40 ans est en constante augmentation, passant de 12 % en 1997 à 15 % en 2008. Or, la chute des taux de succès en FIV s’amorce dès 35 ans : le taux d’accouchement par ponction passe de près de 20 % avant 30 ans à 13.1 % à 37 ans et à 6.5 % à 42 ans (FIVNAT 2006). Selon le modèle de Léridon, il est possible d’évaluer les chances de succès d’un couple cherchant à avoir un enfant selon l’âge de la femme en début de grossesse [6] :
· Sur 100 femmes cherchant à concevoir à partir de 30 ans, 91 auront un enfant dans les 4 ans sans recourir à l’AMP, 3 y parviendront ensuite grâce à l’AMP et les 6 autres resteront sans enfant ;
• Sur 100 femmes cherchant à concevoir à partir de 35 ans, 82 auront un enfant dans les trois ans, 4 grâce à l’AMP, et 14 resteront sans enfant ;
• A partir de 40 ans, 57 femmes réussiront à concevoir dans les deux ans, 7 en recourant à l’AMP et 36 resteront sans enfant.
Le rôle prépondérant de la qualité ovocytaire dans la chute de la fertilité avec l’âge est illustré par le modèle du don d’ovocyte. En effet, chez les receveuses âgées (> 40 ans) bénéficiant d’ovocytes issus de femmes jeunes, le taux de succès en AMP avoisine celui de femmes jeunes effectuant une FIV en intraconjugal [7].
En conséquence, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens Français (CNGOF) recommande de consulter après un an de rapports réguliers en l’absence de grossesse, et dès 6 mois si la femme a plus de 35 ans [8].

Atrésie folliculaire

Le pool ovocytaire est constitué dès le cinquième mois de la vie intra-utérine. Puis, physiologiquement, on observe une diminution de ce stock par apoptose, de façon exponentielle avec l’âge [9], avec un point d’inflexion à 35 ans. Au cinquième mois de la vie intra-utérine, 6 à 7 millions de follicules primordiaux sont présents, puis décroit aux alentours de 1 million à la naissance, atteint 300 000 à la puberté, pour arriver à une valeur critique de 25 000 à un âge moyen de 37,5 ans ; et aboutir à environ 1 500 à la ménopause (Figure 1) .

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1/ Généralités bibliographiques
A. FERTILITE ET VIELLISSEMENT OVARIEN
I. Epidémiologie de la fertilité
1. Définitions et étiologies
2. Importance de l’âge sur la fertilité
3. Place de l’AMP
II. Vieillissement ovarien
1. Atrésie folliculaire
2. Altérations qualitatives
3. Evaluation de la réserve ovarienne
B. OVOCYTE ET MICRO-ENVIRONNEMENT FOLLICULAIRE
I. Ovogenèse
II. Folliculogenèse
1. Différents types histologiques de follicules
2. Chronologie
III. Communication bidirectionnelle ovocyte/cumulus
1. Mécanismes mis en jeu
a) Jonctions communicantes
b) Signaux paracrines [38, 39]
2. Implications : Les cellules folliculeuses pourraient-elles représenter des marqueurs potentiels de la qualité ovocytaire
C. MITOCHONDRIE ET FERTILITE
I. Généralités sur les mitochondries
1. Organisation et structure
a) Organisation
b) Structure
2. Fonctions des mitochondries
a) Métabolisme énergétique
b) Autres rôles
3. Dynamique mitochondriale
a) Fusion et fission
b) Mitophagie
c) Voies d’import mitochondrial
4. Génome mitochondrial
a) Organisation
b) Réplication
c) Transcription
d) Régulation transcriptionnelle de la biogenèse mitochondriale
e) Pathologies mitochondriales et transmission
II. Devenir des mitochondries pendant l’ovogenèse et l’embryogenèse
a) Mitochondrie et ovogenèse
b) Transmission maternelle à l’embryon
c) Embryogenèse précoce
III. Mitochondries et vieillissement ovarien
a) Rôle dans l’apoptose
b) Mitochondries et théorie du vieillissement
2/ Vieillissement ovarien et mitochondrie : objectifs de ce travail
3/ Matériels et méthodes
A. ENCADREMENT
B. POPULATION ETUDIEE
I. Description
II. Modalités de recrutement et d’information
III. Critères de sélection
IV. Nombre de patientes incluses
C. ECHANTILLONS BIOLOGIQUES
D. QUANTIFICATION DE L’ADN
I. Extraction de l’ADN
II. Optimisation des conditions de PCR
1. Définition des amorces
2. Choix des amorces
3. Préparation des standards
4. PCR quantitative
a) Protocole opératoire
b) Contrôles
c) Gamme d’étalonnage
d) Quantification
III. Validation des résultats
E. QUANTIFICATION DES TRANSCRITS
I. Extraction de l’ARN
II. Reverse Transcriptase-quantitative Polymerase Chain Reaction (RT-qPCR)
F. ANALYSES STATISTIQUES
4/ Résultats
A. POPULATION
B. QUANTIFICATION DE L’ADN MITOCHONDRIAL
I. Quantification de l’ADNmt ovocytaire
II. Quantification de l’ADNmt dans les cellules folliculeuses
III. Corrélation ADNmt folliculaire / ADNmt ovocytaire
C. EXPRESSION GENIQUE DANS LES CELLULES FOLLICULEUSES
5/ Conclusion -Perspectives
6/ Annexes
7/ Bibliographie