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ANTIBIOTIQUES
GENERALITES
On appelle antibiotique toute substance chimique, quelle que soit son origine (naturelle ou artificielle), qui agit spécifiquement sur une étape essentielle du métabolisme des bactéries (9)(10)(2). Certains antibiotiques tuent les germes (bactéricides) ; d’autres empêchent seulement la multiplication des bactéries (bactériostatiques). Les antibiotiques sont actuellement classés en 15 groupes (10). Les bactéries sont des êtres vivants. Ils évoluent et sont capables de modifier leurs gènes pour faire face à diverses situations perturbants leur développement (réactions immunitaires, effets du traitement…). Selon l’OMS, depuis 1998 le phénomène de résistance aux anti-infectieux est devenu un problème majeur de santé publique dans le monde (11). L’augmentation de la résistance rend la maladie plus prolongée et potentiellement mortelle. Cela conduit à une augmentation de la prescription d’antibiotiques, une diminution de l’éventail de l’arsenal thérapeutique (choix limité d’antibiotiques), un allongement des durées de traitement et d’hospitalisation. Tout ceci va engendrer une majoration des coûts d’hospitalisation, une augmentation de la morbidité et de la mortalité des patients infectés par ces germes résistants (8).
L’ANTIBIORESISTANCE
L’antibiorésistance est définie comme la croissance d’une souche bactérienne en présence d’une concentration d’antibiotique plus élevée que celle qui inhibe la majorité des souches de la même espèce.
Facteurs favorisant l’antibiorésistance
L’émergence de la résistance aux antibiotiques est un phénomène naturel favorisée par l’utilisation abusive de ces médicaments (15) et accélérée par leur utilisation inappropriée.
Mise en évidence de l’antibiorésistance
La résistance s’exprime, cliniquement et/ou paracliniquement (microbiologie, imagerie, anatomopathologie…), par l’échec d’un traitement bien adapté. En pratique, la sensibilité d’un germe à un antibiotique est évaluée par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et de la concentration minimale bactéricide (CMB). La CMI est la concentration minimale d’antibiotique inhibant la croissance bactérienne in vitro en milieu liquide. Elle détermine la bactériostase et peut être évalué par l’antibiogramme. La CMB est la concentration minimale bactéricide laissant un nombre de bactéries survivantes égal ou inférieur à 0,01 % d’un inoculum bactérien standardisé à 10⁶ . Un antibiotique est dit «bactéricide» quand la CMI est proche de la CMB. Le résultat de la CMI permet de classer la sensibilité d’un germe à un antibiotique donné en 3 catégories :
– Une bactérie est dite «sensible» à l’antibiotique testé lorsque la CMI est nettement inférieure aux concentrations humorales obtenues avec un traitement à doses thérapeutiques non toxiques.
– Une bactérie est dite «résistante» lorsque la concentration d’antibiotique capable de l’inhiber (CMI) est trop élevée pour être atteinte in vivo et en thérapeutique.
– Si la CMI de l’antibiotique testé se situe entre ces deux extrêmes, la sensibilité de la bactérie est dite «intermédiaire».
Types de la résistance
Les bactéries sont présentes depuis environ 3,5 milliards d’années. Durant cette période, la population microbienne a survécu à de nombreux phénomènes:
l’accumulation d’oxygène dans l’atmosphère (exerçant une pression de sélection sur la flore anaérobie), l’exposition à de nombreux produits comme les déchets industriels, les pesticides, les herbicides et l’introduction des antibiotiques. Les bactéries ont survécu grâce à leur faculté permettant de modifier leur propre matériel génétique, de muter rapidement, d’intégrer, d’exprimer et de disséminer des gènes exogènes à l’origine de leur résistances aux diverses agressions qu’ils subissent. L’émergence et l’augmentation de l’incidence de la résistance bactérienne en milieu hospitalier est un sujet largement débattu depuis une décennie et ce dans de nombreux pays. En date d’aujourd’hui, cette problématique s’est largement étendue à la communauté extrahospitalière. Il en résulte de sérieux problèmes de santé publique à une époque où l’on espérait avoir dominé les maladies infectieuses .
La résistance peut être naturelle ou acquise. La résistance naturelle est une insensibilité innée à un ou plusieurs anti-infectieux, elle est propre aux bactéries d’une même espèce. Exemple résistance naturelle de la Listeria aux céphalosporines, les streptocoques et les aminosides. C’est à partir de cette résistance naturelle que définit le spectre d’activité des antibiotiques. La résistance acquise est une insensibilité par modification d’un de gènes bactériens favorisée surtout par la pression de sélection due à l’action des antibiotiques (mutation aléatoire) ou par échange avec une bactérie résistante du gène qui confère la résistance.
Les mécanismes de la résistance
Les mécanismes de la résistance peuvent être de différentes natures:
– sécrétion d’une enzyme détruisant ou inactivant l’antibiotique (exemple : bétalactamase),
– modification ou diminution de l’affinité de la cible d’action de l’antibiotique (exemple: modification des protéines liant la pénicilline (ou PLP) et pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines),
– diminution de la perméabilité membranaire (porines) à l’antibiotique,
– mécanismes d’efflux.
Plusieurs mécanismes de résistance peuvent être présents simultanément dans une même souche bactérienne. L’information génétique qui induit la résistance résulte soit d’une mutation chromosomique, soit de l’acquisition d’un plasmide ou d’un transposon.
– En clinique, 80 à 90 % des résistances acquises sont d’origine plasmidique (bacilles à Gram négatif, staphylocoques). La résistance plasmidique est transférable d’une bactérie à l’autre (au sein d’une même espèce ou entre espèces différentes) et concerne souvent plusieurs familles d’antibiotiques (le plasmide comportant plusieurs gènes de résistance) telles les Béta-lactamines, les aminosides, les tétracyclines, les phénicolés, les sulfamides. Ce mécanisme épargne souvent certaines familles d’antibiotiques tels les polypeptidiques, les quinolones, les rifamycines, la fosfomycine, les nitrofuranes.
– La mutation chromosomique est beaucoup plus rare: elle ne s’exerce que vis-àvis d’une seule famille d’antibiotique et n’est, en principe, pas transférable d’une espèce bactérienne à l’autre. Le taux de mutation est très variable d’une famille antibiotique à l’autre ; il est particulièrement élevé pour les quinolones, les rifamycines, la fosfomycine, l’acide fusidique. Ainsi, ces antibiotiques ne devraient pas être utilisés en monothérapie plus particulièrement dans certaines situations qui favorisent cette mutation. Les résistances naturelles sont toujours chromosomiques.
Epidémiologie de la résistance bactérienne
La résistance bactérienne aux antibiotiques a augmenté dans des proportions inquiétantes dans le monde mettant en jeu la validité de l’arsenal thérapeutique disponible. Des données ont montré qu’en France 50% des souches de staphylocoques aureus sont résistantes à la méticilline avec diminution de la sensibilité à la vancomycine qui reste souvent le seul antibiotique efficace (18). Les bactéries multirésistantes posent particulièrement un problème sur la prise en charge. Le phénomène de résistance s’observe également de plus en plus en pratique de ville (17). Dans les pays en développement, le problème de résistance aggrave la situation sanitaire déjà précaire. La tuberculose à elle seule tue 1,6 millions de personnes chaque année dont 98% vivent dans les pays en développement. Les données sur la résistance aux antituberculeux indiquent que 3,2% de tous les nouveaux cas sont résistants à plusieurs médicaments. Environ 70 millions de personnes seraient infectées par la tuberculose latente à bacilles multi résistantes.
Entre 3 et 18% des femmes enceintes qui fréquentent les centres prénatals en Afrique ont la syphilis. Toujours en Afrique, l’incidence et la prévalence des autres infections sexuellement transmissibles sont élevées, et selon certaines études ; parfois jusqu’à 40% des personnes examinées ont la gonorrhée et/ou la chlamydiae. Alors que selon certains auteurs, la résistance du gonocoque à la pénicilline peut s’élever jusqu’à 90% en Asie, et dépasser 35% en Afrique sub-saharienne et dans les Caraïbes (19) (22). Tout ceci nous montre l’importance du problème que pose la résistance aux antibiotiques dont l’impact est beaucoup plus conséquent dans les pays en développement. A Madagascar, en 1997, on a découvert de souches d’Yersinia pestis résistant à tous les antibiotiques recommandés par l’OMS (34). La perte d’efficacité des molécules les plus accessibles et les moins coûteuses aussi a été notée: c’est le cas de la pénicilline G et des cyclines vis-à-vis de Staphylococcus aureus (respectivement 84 et 65% de résistance); les cyclines vis-à-vis des streptocoques (80%); l’ampicilline mais aussi le cotrimoxazole et les phénicolés visà vis d’Escherichia coli (respectivement 60%, 60% et 28% de résistance) et Shigella sp. (77%, 83% et 71%) (23). L’évolution de la résistance est due principalement au mésusage de l’antibiotique c’est-à-dire son utilisation inappropriée. L’inadéquation peut concerner soit l’indication, soit la posologie, la voie d’administration et la durée du traitement. L’utilisation rationnelle des antibiotiques est donc essentielle. Elle repose sur la connaissance des produits utilisés, l’analyse de l’infection à traiter, la prise en compte du terrain sur laquelle elle survient, l’épidémiologie bactérienne et l’évolution des résistances.
MODALITES DE PRESCRIPTION D’ANTIBIOTIQUE
Indication d’une antibiothérapie
La prescription d’antibiotique doit être justifiée c’est-à-dire lorsqu’elle apporte un bénéfice prouvé sur le plan individuel (ou éventuellement collectif), en termes de morbidité, de mortalité ou de transmissibilité.
Les différents types d’antibiothérapie
L’antibiothérapie peut être prophylactique, ou curative, ou probabiliste. L’antibiothérapie prophylactique, appelée aussi préventive, vise à prévenir l’installation d’une infection si ce risque est justifiée. L’antibiothérapie est dite curative lorsqu’elle sert à traiter une infection bactérienne documentée. Enfin l’antibiothérapie probabiliste appelée également empirique ou présomptive vise à traiter les infections présumées bactériennes sans preuve bactériologique (25). L’antibiothérapie probabiliste peut être prescrite en urgence au cours d’un état infectieux présumé d’origine bactérienne avec des signes de gravité. Dans ce cas, l’antibiotique sera adapté secondairement lorsque la documentation bactériologique est connue.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. LES ANTIBIOTIQUES
I.1. GENERALITES
I.2. L’ANTIBIORESISTANCE
I.2.1. FACTEURS FAVORISANTS L’ANTIBIORESISTANCE
I.2.2. MISE EN EVIDENCE DE L’ANTIBIORESISTANCE
I.2.3. TYPES DE LA RESISTANCE
I.2.4. MECANISMES DE RESISTANCE
I.2.5 EPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCE BACTERIENNE
I.3. MODALITES DE PRESCRIPTION D’ANTIBIOTIQUE
I.3.1. INDICATIONS D’UNE ANTIBIOTHERAPIE
I.3.2. LES DIFFERENTS TYPES D’ANTIBIOTHERAPIE
I.3.3. CHOIX DE L’ANTIBIOTIQUE
I.3.3.1. CRITERES BACTERIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
A- Détermination de(s) bactérie(s) en causes
B- Détermination de la sensibilité des germes
C- Spectre d’activité
D- Notion d’absorption et de diffusion
E- Demi-vie sérique
F- Voie d’élimination
G- Posologie et durée totale du traitement
H- Voie d’administration
I.3.3.2. CRITERES INDIVIDUELS
A- Grossesse
B- Nouveau-né et nourrisson
C- Immunodéprimés et tarés
I.3.3.3. CHOIX D’UNE ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUE
I.4. EFFICACITE D’UNE ANTIBIOTHERAPIE
II. LE PALUDISME
II.1. EPIDEMIOLOGIE
II.1.1.Agents pathogènes et vecteur
II.1.2.Répartitions géographiques
II.2. LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDEENS
II.2.1.GENERALITES
II.2.2.RESISTANCE A LA CHLOROQUINE
II.2.3.RESISTANCE AUX AUTRES ANTIPALUDEENS
II.2.4.DONNEES EPIDEMIOLOGIQUE DE LA RESISTANCE PARASITAIRE
II.2.5.FACTEURS DE RISQUE DE RESISTANCE AUX ANTI PALUDEENS
II.3. STRATEGIE DE LUTTE CONTRE LE PALUDISME A MADAGASCAR
II.3.1. DIAGNOSTIC DU PALUDISME
II.3.1.1.Clinique
II.3.1.2.Parasitologique
A. Microscopie conventionnelle
B. Test de Diagnostic Rapide
II.3.2. TRAITEMENT
II.3.2.1. LES ANTIPALUDIQUES
A. Schizonticides érythrocytaires
B. Schizonticides intra-hépatique
C. Gamétocytocides
D. Les associations d’antipaludiques à effet synergique
II.3.2.2. INDICATIONS
A. PROPHYLAXIE
A.1. Lutte anti-vectorielle
A.2. Chimioprophylaxie
B. CURATIF
B.1. Paludisme simple
B.2. Paludisme grave
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. MATERIELS ET METHODE
I.1. CADRE DE L’ETUDE
I.2. TYPE DE L’ETUDE
I.3. POPULATION D’ETUDE
a – recrutement
b – critères d’inclusion
c – critères d’exclusion
I.4. PARAMETRES A ETUDIER
I.5. REMARQUES
I.6. TRAITEMENT DES DONNEES
II. LES RESULTATS
II.1. REPARTITION SELON L’AGE
II.2. REPARTITION SELON LE SEXE
II.3. REPARTITION SELON L’INTERVALLE ENTRE LE DEBUT DES SIGNES ET LA PREMIERE CONSULTATION
II.4. REPARTITION SELON LE TYPE ET LE LIEU DE LA CONSULTATION
II.5. REPARTITION SELON LA PRESENCE DE FIEVRE COMME MOTIF DE CONSULTATION
II.6. REPARTITION SELON L’INTERROGATOIRE
II.7. REPARTITION SELON LA PRISE DES PARAMETRES
II.8. REPARTITION SELON L’EXAMEN PHYSIQUE
II.9. REPARTITION SELON LA DUREE DE LA CONSULTATION
II.10. REPARTITION SELON LA PERTINENCE DE L’ EXAMEN CLINIQUE
II.11. EXAMEN PARACLINIQUE
II.12. REPARTITION SELON LES MOLECULES D’ ANTIBIOTIQUES PRESCRITES
II.13 REPARTITION SELON LES MOLECULES D’ ANTIPALUDEENS PRESCRITES
II.14. REPARTITION SELON LES ASSOCIATIONS D’ ANTI-INFECTIEUX
II.15. REPARTITION SELON LA POSOLOGIE
II.16. REPARTITION SELON LA DUREE TOTALE DE TRAITEMENT
COMMENTAIRES ET DISCUSSION
CONCLUSION
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