Facteurs de propagation et d’épidémies 

Facteurs de propagation et d’épidémies 

Introduction

La dengue est une maladie virale transmise à l’homme par les moustiques du genre Aedes. Les formes classiques de l’infection sont caractérisées par des symptômes de type grippal, les formes sévères nécessitent une hospitalisation et peuvent être mortelles. Cette maladie crée une fatigue intense invalidante à moyen terme, elle a un fort impact sur la productivité et l’économie tant au niveau individuel que collectif dans les zones d’endémie.
La dengue est considérée comme une maladie dite « ré-émergente ». Elle est fortement sous-déclarée mais on estime aujourd’hui que la moitié de la population mondiale est exposée au virus, soit environ 3,9 milliards de personnes, que 96 millions déclarent les symptômes cliniques et 22 000 en décèdent chaque année.

Elle est principalement présente dans les pays tropicaux et subtropicaux, notamment en Asie du Sud Est et en Amérique Latine. Cette maladie est un réel problème de santé publique.
Dans sa stratégie mondiale de lutte contre la dengue, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a pour objectif de réduire la mortalité de la dengue de 50% et la morbidité de 25% d’ici 2020. Afin de contrôler la maladie, il est nécessaire d’allier une prévention efficace, un contrôle du vecteur et des campagnes de vaccination.

 Epidémiologie

Il est estimé que 3,9 milliards de personnes sont exposées au risque de dengue, soit près de 50% de la population mondiale, vivant dans 128 pays endémiques (4,5).
Chaque année, il est estimé 390 millions de cas de dengue (intervalle crédible à 95% 284-528 millions), dont 96 millions (67-136 millions) présentent des manifestations cliniques. Parmi ces cas, 2 millions évoluent en fièvre de dengue hémorragique et nécessitent une hospitalisation et 2,5% des personnes atteintes de dengue sévère décèdent, soit environ 22 000 personnes chaque année (5)(6).

 Sous-estimation des cas de dengue

Le vrai poids de la maladie est sous-estimé en raison des contraintes inhérentes aux systèmes de surveillance de santé publique et aux enjeux spécifiques de la dengue. Le manque d’uniformité dans la définition des cas de dengue, la constatation du diagnostic, les capacités des laboratoires et la diversité des pratiques de santé publique dans chaque pays affectent l’interprétation des données reportées aux systèmes de surveillance de la dengue (9). La plupart des cas de dengue sont asymptomatiques et ne sont pas détectés, et les personnes moyennement malades ne chercheront pas d’aide médicale. En conséquence, le nombre de cas de dengue est sous-évalué et le poids de la maladie est lui aussi sous-estimé (10).

 Facteurs d’expansion

Afin de palier à la sous-estimation des cas de dengue et pour avoir une meilleure estimation du poids de la maladie dans la population, des facteurs d’expansion sont calculés par pays en fonction de la façon dont les cas sont traités (ambulatoires ou hospitalisation), de l’épidémiologie (épidémies et variations annuelles) (Figure 2). Les cas ambulatoires sont souvent beaucoup moins déclarés que les cas d’hospitalisation.

 Facteurs de propagation et d’épidémies

Les épidémies de dengue sont principalement dues aux facteurs suivants :
– Les changements démographiques avec la croissance des populations, notamment la croissance de la population urbaine due à l’urbanisation et l’exode rural.
– Les tendances économiques dans les pays tropicaux, les plans de développement urbain non contrôlés et les modes d’utilisation des sols.
– La globalisation et les moyens de transports modernes qui augmentent le déplacement des personnes, marchandises, animaux, vecteurs et pathogènes.
– Les changements dans les politiques de santé publique et les infrastructures (13).

 Distribution géographique

La diffusion géographique à la fois du virus et du vecteur a mené à une recrudescence globale des épidémies de dengue et à l’émergence de formes sévères depuis les 25 dernières années (14). En 1950, 9 pays rapportaient des cas de dengue, aujourd’hui la dengue est un problème de santé publique dans plus de 100 pays (15). Les 4 sérotypes du virus de la dengue sont présents dans les régions tropicales et subtropicales. La dengue est endémique en Asie, dans la région Pacifique, en Afrique et en Amérique Latine incluant les Caraïbes, et le risque de se propager davantage est grand (3). La Figure 3 présente l’évolution de la distribution des sérotypes du virus de la dengue dans le monde de 1960 à 2013.

 Distribution des différents sérotypes du virus de la dengue

La distribution temporelle et géographique des 4 sérotypes est imprévisible. Plusieurs sérotypes co-circulent au sein d’une même population et les sérotypes prédominants dans les pays ou les régions varient d’année en année.
La Figure 4 présente l’évolution de la distribution des 4 sérotypes du virus de la dengue dans le monde de 1980 à 2013 (16).

 Description de la maladie

 Forme asymptomatique

Dans 50 à 90% des infections par le virus de la dengue, les personnes ne présentent pas ou peu de symptômes cliniques. Ces personnes sont porteuses du virus et contribuent de façon silencieuse à la transmission du virus au sein des populations (24) (25).

 Forme symptomatique « classique » : fièvre de dengue

La forme de dengue « classique » se manifeste de façon brutale après 2 à 7 jours d’incubation en moyenne. Les manifestations cliniques peuvent être nombreuses :
– Forte fièvre (39-40°C voire plus) d’emblée élevée
– Maux de tête sévères
– Nausées et vomissements, frissons
– Douleurs articulaires et musculaires intenses
– Eruption cutanée : rash érythémateux-maculeux débutant aux extrémités
– Asthénie et prostration qui témoignent d’un malaise général
– Adénopathies généralisées
– Hépatomégalie modérée

 Dengue hémorragique avec syndrome de choc

Faute de soins hospitaliers, la dengue hémorragique peut entraîner une dengue avec un syndrome de choc et être mortelle.
Dans 1% des cas, la perte de sang dans le corps engendre une diminution de la pression plasmatique et induit un choc hypovolémique. Celui-ci est caractérisé par :
– Un refroidissement,
– Une moiteur de la peau et un pouls non perceptible.
Le patient doit être pris en charge très rapidement, le syndrome de choc peut mener au décès en quelques heures.

 Nouvelle classification

En 2009, l’OMS a décrit une nouvelle classification de la dengue pour mieux s’adapter aux situations cliniques, faciliter la prise en charge des patients et la surveillance de la maladie. Cette classification est basée sur les niveaux de gravité, trois formes sont décrites : la forme asymptomatique, la forme symptomatique « classique » (avec ou sans signes d’alarme) et la forme sévère.
La nouvelle classification de 2009 montre que les patients avec des signes d’alarme peuvent développer une dengue sévère si une fuite plasmatique sévère, une hémorragie sévère ou une défaillance sévère d’organes se déclare (Figure 7). Il est aussi possible que des patients sans signe d’alarme développent une dengue sévère.

Transmission vectorielle

 Description des vecteurs et répartition

Le virus de la dengue est un arbovirus, il est transmis par vecteur, un arthropode hématophage. Il existe plusieurs moustiques vecteurs du virus de la dengue, chaque espèce a ses particularités de distribution géographique, d’écologie et de comportement.

 Aedes aegypti

Le principal vecteur est le moustique femelle Ae. Aegypti.
Le corps du moustique est noir avec des taches blanches ou argentées. La trompe est noire, les pattes ont des rayures blanches aux articulations et aux extrémités (Figure 8). Sur le thorax à la base des ailes, un dessin blanc en forme de lyre est visible à la loupe .

 Transmission verticale

Le moustique femelle peut transmettre directement le virus à sa descendance, les oeufs pondus sont parfois infectés et donnent naissance à des larves qui deviennent des adultes spontanément vecteurs du virus de la dengue sans jamais avoir piqué de malade.

 Résistance des oeufs : maintien d’un réservoir de virus entre les épidémies

Les oeufs des moustiques Aedes supportent la dessiccation et sont résistants pendant plusieurs mois. Ils peuvent survivre à une période de sécheresse jusqu’à la saison humide suivante. S’ils sont infectés par le virus de la dengue, leur éclosion peut remettre en circulation le virus. Cela peut expliquer des réapparitions de foyers de dengue à distance d’une épidémie et sans réintroduction du virus. Le moustique a donc un rôle dans la persistance de la maladie dans le temps.

 La réponse immunitaire humorale

Après une première infection au virus de la dengue, des anticorps se forment contre les protéines structurales et non structurales du virus.
Bien que le rôle de ces anticorps ne soit pas précisément connu, les anticorps contre les protéines virales NS1 ont montré une incidence sur l’apoptose des cellules épithéliales.
Après la liaison avec l’antigène, différentes classes d’immunoglobulines G (IgG) interviennent et activent la voie classique du complément. IgG1 est très active, IgG2 l’est moins. Dans les cas de dengue hémorragique, il a été montré des forts taux d’IgG1 et IgG4, et un faible taux d’IgG2 comparé aux cas de fièvre de dengue. L’activation du complément peut contribuer à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et à des anomalies de la coagulation, donc la sous-classe des IgG prédominantes est importante dans la pathogénèse des cas sévères de dengue .
L’hypothèse des anticorps facilitants (Hypothèse ADE expliquée page 25) intervient aussi dans la réponse immunitaire humorale.

 Diagnostic

Les 4 sérotypes du virus de la dengue présentent des antigènes similaires entre eux et similaires aux autres Flavivirus. Dans les pays endémiques où co-circulent plusieurs Flavivirus, le développement d’un diagnostic sérologique spécifique de l’infection de la dengue est plus compliqué. On retrouve ainsi la co-circulation du virus de la dengue et celui de l’encéphalite japonaise en Asie ; les virus de la dengue, de l’encéphalite japonaise et le West Nile virus en Inde ; les virus de la dengue et de la fièvre jaune en Amérique.

Cinétique du virus et des anticorps type IgM et IgG au cours d’une infection au virus de la dengue
Suite à la période d’incubation de 3 à 10 jours, le virus se réplique dans l’organisme et les premiers signes cliniques apparaissent.
La période de virémie correspond à la phase fébrile, elle commence 2 jours avant les premiers symptômes et s’étend jusqu’à 7 jours après. Le virus peut être détecté dans l’organisme pendant ces 5 à 7 jours, les particules virales disparaissant ensuite .

 Infection primaire

Lors d’une première infection par le virus de la dengue, les immunoglobulines M (IgM) spécifiques de la dengue apparaissent vers le 5ème jour après les premiers signes cliniques. Le taux d’IgM atteint un pic après deux semaines puis diminue et les IgM peuvent être indétectables deux à trois mois après le début de l’infection.
Les IgG apparaissent vers le 10ème jour après les premiers symptômes puis diminuent progressivement mais elles restent détectables plusieurs années .

 Diagnostic direct : confirmation virologique

 Détection du virus : isolement viral par culture cellulaire

L’isolement viral peut se faire par inoculation à des lignées cellulaires d’Aedes. Le diagnostic est alors posé dans un délai de 3 à 10 jours, cette méthode n’est pas adaptée aux situations d’urgence et non utilisée en routine.

 Détection du génome du virus : RT-PCR (Reverse Transcriptase – Polymerase Chain Reaction)

Cette méthode permet de détecter l’ARN viral : la transcription inverse permet de transformer l’ARN en ADN complémentaire (ADNc), ce fragment d’ADNc sera ensuite amplifié par la technique PCR (Polymerase Chain Reaction) (48). Seule cette méthode permet d’identifier les sérotypes circulants, elle est utilisée pour le diagnostic par le Centre National de Recherche des arboviroses et pour la surveillance épidémiologique par l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées .

 Prise en charge actuelle

 Traitement

Actuellement il n’existe pas de traitement efficace contre le virus. La prise en charge des personnes infectées consiste à traiter les symptômes.
Le traitement d’une fièvre de dengue se fait en ambulatoire par une hydratation orale et une surveillance des symptômes.
Une fièvre de dengue hémorragique ou un syndrome de choc nécessite une hospitalisation.

 Lutte anti-vectorielle

Le contrôle de la maladie consiste à lutter contre le vecteur au niveau individuel et communautaire.
Au niveau individuel les personnes peuvent utiliser des répulsifs, des insecticides et des moustiquaires imprégnées d’insecticide. Ces moyens de prévention sont préconisés mais ils peuvent avoir une efficacité modérée car Ae. aegypti et Ae. albopictus sont diurnes. Au niveau collectif, la lutte anti-vectorielle consiste principalement à détruire les gîtes larvaires potentiels (réservoirs contenant de l’eau stagnante) par des campagnes de nettoyage et d’assainissement, à pulvériser des insecticides en extérieur dans les endroits infestés par les vecteurs. Cette méthode nécessite de tenir compte de la toxicité et de la pollution que les produits utilisés peuvent engendrer ainsi que du niveau de résistance des vecteurs aux substances chimiques utilisées.

 Développements précliniques

De nombreuses autres approches pour développer des candidats vaccins sont actuellement en phase de développement préclinique.
Une approche est basée sur des pseudo-particules virales (Virus-Like Particules – VLP), similaires aux particules du virus de la dengue. La similarité de la structure va permettre d’induire une réponse immunitaire.
Une seconde approche est basée sur les virus vecteurs. Ces candidats vaccins utilisent un virus modifié pour porter des particules du virus de la dengue et ainsi induire une réponse immunitaire.
Une troisième approche prometteuse se concentre sur les protéines non-structurales NS1. Ces protéines jouent un rôle fondamental dans la fuite plasmatique en cas de dengue sévère et ces candidats vaccins ont pour objectif d’induire une réponse qui réduit cette fuite plasmatique.

 Evaluation préclinique

Les vaccins vivants atténués requièrent des études précliniques et cliniques poussées afin de s’assurer de la stabilité génétique du produit et de son efficacité.
Le vaccin recombinant, qui est un organisme génétiquement modifié, doit aussi faire preuve d’études précliniques et cliniques supplémentaires afin de s’assurer de la stabilité, de l’innocuité et de l’efficacité du produit.

 Evaluation préclinique de l’innocuité et de l’immunogénicité

Avant de débuter les essais cliniques, l’innocuité et l’immunogénicité de tous les candidats vaccins doivent être testées dans les études précliniques. Ces évaluations peuvent être conduites à la fois in vitro sur des cellules primaires ou transformées, dont des cellules humaines, et in vivo chez l’animal, en particulier des primates non humains. Dans le cas de vaccins contre des arboviroses, des études concernant le vecteur doivent être documentées.

 Mécanisme d’infection du virus de la dengue

 Tropisme cellulaire et tissulaire

Après la piqûre d’un moustique infecté, le virus se réplique dans les cellules dendritiques de la peau, les cellules de Langerhans (38). Les virus ciblent les récepteurs cellulaires et membranaires afin de pénétrer dans les cellules, la protéine d’enveloppe E du virus joue un rôle important dans la pénétration (1,39).

Les cellules de Langerhans constituent une des premières barrières immunitaires, elles captent les antigènes puis elles migrent vers les ganglions lymphatiques (40).
Une fois dans les ganglions lymphatiques, le virus continue de se multiplier, dans des phagocytes mononucléaires (macrophages, monocytes, lymphocytes B). L’infection y est amplifiée, le virus pénètre alors dans la circulation sanguine par les vaisseaux efférents, c’est alors que la virémie apparaît. Les organes sont atteints de façon limitée. Les antigènes du virus de la dengue sont retrouvés dans les hépatocytes, au niveau de l’endothélium, dans les neurones cérébraux et dans les astrocytes .

 La réponse immunitaire humorale

Après une première infection au virus de la dengue, des anticorps se forment contre les protéines structurales et non structurales du virus.
Bien que le rôle de ces anticorps ne soit pas précisément connu, les anticorps contre les protéines virales NS1 ont montré une incidence sur l’apoptose des cellules épithéliales.
Après la liaison avec l’antigène, différentes classes d’immunoglobulines G (IgG) interviennent et activent la voie classique du complément. IgG1 est très active, IgG2 l’est moins. Dans les cas de dengue hémorragique, il a été montré des forts taux d’IgG1 et IgG4, et un faible taux d’IgG2 comparé aux cas de fièvre de dengue. L’activation du complément peut contribuer à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et à des anomalies de la coagulation, donc la sous-classe des IgG prédominantes est importante dans la pathogénèse des cas sévères de dengue (39).
L’hypothèse des anticorps facilitants (Hypothèse ADE expliquée page 25) intervient aussi dans la réponse immunitaire humorale.

 Diagnostic différentiel

La dengue peut facilement être confondue avec d’autres maladies, particulièrement en dehors des périodes d’épidémies. Selon l’origine géographique du patient, d’autres étiologies doivent être écartées : les autres infections aux Flavivirus (fièvre jaune, encéphalite japonaise, virus Zika, virus du West Nile), les infections aux alphavirus comme le Chikungunya, les autres causes de fièvre (paludisme, leptospirose, fièvre typhoïde, rougeole, entérovirus, grippe et syndromes grippaux, autres fièvres hémorragiques etc.) (7).

 Prise en charge actuelle

 Traitement

Actuellement il n’existe pas de traitement efficace contre le virus. La prise en charge des personnes infectées consiste à traiter les symptômes.
Le traitement d’une fièvre de dengue se fait en ambulatoire par une hydratation orale et une surveillance des symptômes.
Une fièvre de dengue hémorragique ou un syndrome de choc nécessite une hospitalisation.

 Lutte anti-vectorielle

Le contrôle de la maladie consiste à lutter contre le vecteur au niveau individuel et communautaire.
Au niveau individuel les personnes peuvent utiliser des répulsifs, des insecticides et des moustiquaires imprégnées d’insecticide. Ces moyens de prévention sont préconisés mais ils peuvent avoir une efficacité modérée car Ae. aegypti et Ae. albopictus sont diurnes.
Au niveau collectif, la lutte anti-vectorielle consiste principalement à détruire les gîtes larvaires potentiels (réservoirs contenant de l’eau stagnante) par des campagnes de nettoyage et d’assainissement, à pulvériser des insecticides en extérieur dans les endroits infestés par les vecteurs. Cette méthode nécessite de tenir compte de la toxicité et de la pollution que les produits utilisés peuvent engendrer ainsi que du niveau de résistance des vecteurs aux substances chimiques utilisées.

 Conclusion de l’évaluation préclinique

Le candidat vaccin CYD-TDV a montré des résultats favorables quant à son innocuité et son immunogénicité, à la fois in vitro et in vivo lors des tests précliniques.
Les données cliniques générées chez l’humain ont montré les résultats attendus d’innocuité et d’immunogénicité contre les 4 sérotypes du virus de la dengue, à la fois chez les individus naïfs et chez les individus immunisés contre les Flavivirus. Les réponses humorales et cellulaires sont induites chez l’homme et un suivi à long terme permettra de couvrir les questions d’immunité et les questions théoriques d’innocuité à long terme.

 

 

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Table des matières

INTRODUCTION 
PARTIE I – LA DENGUE
1. Le virus de la dengue
2. Epidémiologie
2.1. Prévalence
2.1.1. Sous-estimation des cas de dengue
2.1.2. Facteurs d’expansion
2.2. Facteurs de propagation et d’épidémies 
2.3. Distribution géographique
2.3.1. Distribution des différents sérotypes du virus de la dengue
3. Description de la maladie 
3.1. Forme asymptomatique
3.2. Forme symptomatique « classique » : fièvre de dengue 
3.3. Formes sévères : dengue hémorragique et syndrome de choc 
3.3.1. Dengue hémorragique
3.3.2. Dengue hémorragique avec syndrome de choc 
3.3.3. Facteurs de risque de la forme sévère
3.4. Classifications de l’OMS 
3.4.1. Classification de 1997
3.4.2. Nouvelle classification
4. Transmission vectorielle 
4.1. Description des vecteurs et répartition 
4.1.1. Aedes aegypti 
4.1.2. Aedes albopictus ou « moustique tigre »
4.1.3. Autres vecteurs de distribution très localisée
4.2. Transmission 
4.2.1. Réservoirs 
4.2.2. Cycle viral chez le moustique adulte
4.2.3. Transmission verticale
4.2.4. Résistance des oeufs : maintien d’un réservoir de virus entre les épidémies 
4.2.5. Transmission à l’Homme
5. Mécanisme d’infection du virus de la dengue
5.1. Tropisme cellulaire et tissulaire
5.2. La réponse innée
5.3. La réponse des lymphocytes T
5.4. La réponse immunitaire humorale
6. Diagnostic
6.1. Cinétique du virus et des anticorps type IgM et IgG au cours d’une infection au
virus de la dengue 
6.1.1. Infection primaire
6.1.2. Infection secondaire
6.2. Diagnostic biologique
Fonteneau Clémentine | La dengue : développement du premier vaccin pour les pays
endémiques 8
6.2.1. Diagnostic direct : confirmation virologique
6.2.1.1. Détection du virus : isolement viral par culture cellulaire
6.2.1.2. Détection du génome du virus : RT-PCR (Reverse Transcriptase – Polymerase Chain Reaction) 
6.2.1.3. Détection antigénique de la protéine NS1
6.2.2. Diagnostic indirect : détection sérologique
6.3. Diagnostic différentiel 
7. Prise en charge actuelle 
7.1. Traitement 
7.2. Lutte anti-vectorielle
7.3. Prévention par la vaccination
7.3.1. Vaccin commercialisé
7.3.2. Candidats vaccins en phase III d’essais cliniques 
7.3.3. Candidats vaccins en phase II d’essais cliniques 
7.3.4. Candidats vaccins en phase I d’essais cliniques
7.3.5. Autres évaluations 
7.3.6. Développements précliniques 
PARTIE II – LE VACCIN DEVELOPPE PAR SANOFI PASTEUR 
1. Nature du vaccin
2. Principe de fabrication
3. Evaluation préclinique
3.1. Qualification phénotypique et génotypique des candidats vaccins recombinants
3.1.1. Teneur en particules par dose
3.1.2. Stabilité génétique
3.1.3. Stabilité phénotypique in vitro et in vivo
3.2. Evaluation préclinique de l’innocuité et de l’immunogénicité
3.2.1. Evaluation de l’immunogénicité in vitro
3.2.2. Evaluation de l’immunogénicité in vivo
3.3. Evaluation des risques théoriques aux vaccins recombinants
3.3.1. Réversion des souches virales vers la virulence
3.3.2. Recombinaison génique
3.3.3. Viscérotropisme et neurotropisme
3.3.4. Transmission par vecteur – risque environnemental
3.3.5. Etendue de la neutralisation
3.3.6. Anticorps facilitants (Hypothèse ADE)
3.4. Conclusion de l’évaluation préclinique 

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