Evaluer la co-infection VIH/VHB chez les PVVIH

HISTORIQUE

Virus de l’hépatite B L’hépatite virale B est une inflammation du foie consécutive à l’infection par le virus de l’hépatite B et s’accompagne parfois d’ictère (jaunisse)[7]. L’histoire des hépatites remonte à plus de 5 siècles avant J.C. Mais c’est en 1963 que l’antigène Australia fut découvert par Baruch Blumberg dans le sérum d’un aborigène australien hémophile polytransfusé[8]. Cet antigène est aujourd’hui appelé antigène de surface de l’hépatite B(AgHBs). Dane et ses collaborateurs découvrent en 1970 les particules du virus au microscope électronique. Blumberg reçut en 1976 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cet antigène et pour la conception de la première génération de vaccin contre l’hépatite. Au début des années 1980 le génome du virus a été séquencé[9] et les premiers vaccins ont été expérimentés[10].
VIH/SIDA Les premiers cas d’infection ont été rapportés en 1981 par le Center for Diseases Control (CDC) d’Atlanta aux Etats Unis. En 1983, les équipes de chercheurs dirigées par Luck Montagnier et François BARRE SINOUSSI ont isolé le VIH[6]. En 1985, les premiers tests sérologiques du SIDA ont été disponibles à l’échelle industrielle. En 1986, un second virus semblable au 1er a été découvert par l’institut pasteur de Paris. Ce virus fut désigné VIH2 et le 1er virus, VIH1.

VIH/SIDA

   En 2014, 36,9 millions de personnes vivaient avec le VIH[5]. Le nombre des personnes vivant avec le VIH continue d’augmenter, en grande partie du fait que davantage de personnes dans le monde ont accès à la thérapie antirétrovirale et vivent ainsi plus longtemps et en meilleure santé[5]. En juin 2015, 15,8 millions de personnes avaient accès au traitement. Parallèlement, bien que les nouvelles infections à VIH aient diminué, un nombre inacceptablement élevé de nouvelles infections à VIH et de décès liés au SIDA surviennent encore chaque année. En 2014, environ 2 millions de personnes ont été nouvellement infectées par le VIH et 1,2 million de personnes sont décédées de maladies liées au SIDA[5]. Les nouvelles infections à VIH ont chuté de 35 % depuis 2000 (de 58 % chez les enfants) et les décès liés au sida ont baissé de 42 % depuis le pic de 2004[5]. La riposte mondiale au VIH a évité 30 millions de nouvelles infections à VIH et près de 8 millions (7,8 millions) de décès liés au SIDA depuis 2000[5]. En Afrique Subsaharienne, on estimait à 1,4 million le nombre des nouvelles infections à VIH en 2014, soit une chute de 41% depuis 2000, avec moins 34% de décès liés au VIH en 2014 comparé à 2000: 790 000 vs 1,2 million[5]. Des problèmes importants subsistent dans la région africaine qui représente 70% des patients vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde[5]. Le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH reste élevé. Les jeunes femmes et les adolescentes continuent d’être exposées de manière disproportionnée au risque d’infection par le VIH. Au Mali, Les résultats de la dernière étude de séroprévalence de l’infection à VIH réalisée en 2012 dans la population générale adulte au cours de l’Enquête Démographie et Santé 5 au Mali (EDSM V), ont montré une baisse du taux de prévalence du VIH de 1,3% à 1,1% faisant Hamza O. DAKAO LBMA Co-infection VIH/VHB 6 du Mali un pays à épidémie généralisée du VIH à prévalence basse avec tendance à la stabilisation[12]. Globalement les femmes sont plus touchées que les hommes (respectivement 1,3% et 0,8%)[12]. La région de Bamako reste la plus touchée (1,7%), suivie de Ségou 1,2%, Kayes 1,0%, Koulikoro 1,0%, Sikasso 0,8% et Mopti 0,7%[12]. Les régions de Kayes et Sikasso connaissent une légère augmentation par rapport à l’EDS IV[12]. Par contre on note une diminution de la séroprévalence dans la région de Mopti (1,4% en 2006 à 0,7% en 2012)[12]. Actuellement le Mali compte 80 sites de prise en charge repartis sur toute l’étendue du territoire [rapport-gratuit.com].

Cas du VHB

   Le VHB n’est pas directement cytopathogène. Les lésions hépatiques observées sont dues à la réponse immunitaire de l’hôte qui induit une inflammation hépatique et une lyse des cellules infectées. La gravité de ces lésions et l’évolution de la pathologie sont définies par l’intensité du conflit entre le virus et les défenses immunitaires de l’organisme. En effet, ce sont des lésions dues aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sensibilisés contre différents antigènes en particulier preS2 et AgHBc[6]. La réponse immunitaire non spécifique est assurée par les macrophages, les neutrophiles, les cellules NK et NKT[6]. L’AgHBc, très immunogène est localisé dans le noyau des hépatocytes. Il n’est donc pas détectable par le système immunitaire. Les cellules NK et les macrophages secrètent les cytokines qui recrutent les lymphocytes T helper 1 (Th1). La réponse Th1 induit l’apparition des lymphocytes T cytotoxiques ( CTL)[6]. Ils sont responsables de la lyse des hépatocytes infectés et coordonnent l’activité des cellules B qui produisent les anticorps neutralisants (Ac anti-HBs). Ces anticorps permettent l’élimination des particules virales libres et empêchent la propagation du virus à d’autres cellules[6]. Lors de l’infection aigue, la réponse immunitaire intense et efficace entraine l’arrêt de la réplication virale, par conséquent, la synthèse des antigènes viraux. Les cellules infectées ne sont plus reconnues par les CTL, ce qui permet la régression des lésions hépatiques. Pendant l’hépatite chronique active, la réaction est dirigée principalement contre les hépatocytes où a lieu une réplication virale et exprimant sur leur membrane l’AgHBc et l’AgHBe[14,15]. Cette inflammation peut évoluer vers une fibrose hépatique puis une cirrhose

Infection à VIH

   La primo-infection est la phase initiale et aigue de la maladie. Elle survient 2 à 3 semaines après le contact infectant. Elle est symptomatique dans 60% des cas.Sa présence prédit la sévérité de l’infection. Les symptômes généraux apparaissent 6 à 15 jours après la contamination. La phase de latence suit la primo-infection et précède le passage au stade SIDA. C’est une phase symptomatique. Elle est caractérisée par la réplication virale dans les tissus lymphoïdes contrôlée par le système immunitaire. Lorsque le contrôle échappe au système immunitaire, on assiste à une évolution vers le stade SIDA. Il se caractérise par un ensemble de manifestations dues à des infections opportunistes et/ou à des tumeurs.

Diversité génétique du VIH

   La variabilité des VIH est une des caractéristiques majeures de ces virus. Elle est liée aux erreurs d’incorporation de nucléotides qu’effectue la transcriptase inverse lors de la rétrotranscription de l’ARN viral en ADN. Ce taux d’erreur est de 1 à 10 mutations par génome et par cycle. Par ailleurs, la dynamique de la réplication virale est très élevée, avec une production de l’ordre de 1 à 10 milliards de virus par jour. La variabilité n’est pas la même sur tout le génome viral. Parmi les gènes codant les protéines de structure, le gène env est le plus variable et le gène pol le plus conservé. C’est l’analyse des gènes env et gag qui est la plus utilisée pour étudier la diversité génétique. La variabilité reflète d’une manière générale l’adaptation du virus à son environnement, ce qui lui permet de résister aux antirétroviraux et d’étendre son tropisme ou d’échapper aux réponses immunitaires de l’organisme. L’analyse de la variabilité des VIH s’effectue par l’étude des séquences nucléotidiques, qui est la technique de référence. Idéalement, il faudrait séquencer l’ensemble du génome viral. Les analyses phylogénétiques vont ensuite étudier les liens génétiques entre les différents isolats et essayer de reconstruire des arbres, dont la longueur des branches traduit l’étendue de la divergence entre les différents isolats. Plusieurs méthodes, utilisant des programmes informatiques, permettent de construire ces arbres

Génotype, sous génotype et épidémiologie moléculaire

   Durant la dernière décennie, la classification selon les sérotypes a progressivement été remplacée par celle des génotypes. Cependant, les sérotypes sont corrélés aux génotypes bien qu’ils puissent être trouvés avec plusieurs génotypes. Les études phylogénétiques menées à partir des séquences nucléotidiques de différents génomes viraux ont permis de classer provisoirement le VHB en 10 génotypes allant de A à J. Les génotypes du VHB sont définis par une divergence d’au moins 8 % de la séquence nucléotidique du génome entier et d’au moins 4,1 % dans le gène S. Les principaux génotypes ont été divisés en sous génotype à partir d’analyses phylogénétiques et ils sont définis par la divergence comprise entre 4,1% et 8% de leur séquence nucléotidique complète. La distribution géographique et épidémiologique des génotypes du VHB est continuellement recherchée dans différentes parties du monde. A partir des différentes données accumulées, il a été observé que chaque génotype/sous génotype a une distribution géographique spécifique. Ainsi : Le génotype A est ubiquitaire mais prédomine en Europe du Nord-Ouest, en Amérique du Nord et en Afrique Centrale. Le génotype A est le seul génotype prédominant en Afrique de l’Est où la prévalence des autres génotypes est inférieure à 5%. Il a été divisé en 6 sous génotypes allant de 1 à 6. Le sous génotype A1 est prédominant en Afrique, Asie et en Indonésie, A2 est prévalent en Europe du Nord-Ouest et A3–A6 sont trouvés en Afrique centrale et en Afrique de l’Ouest. Les génotypes B et C sont principalement trouvés en Asie et dans les îles du pacifique et sont divisés en 8 sous génotypes chacun. B1 et C2 sont prévalent au Japon, en Corée et au Nord de la Chine, C2 est trouvé en Alaska, alors que B2 et C1 sont prévalent au Sud de la Chine, Taiwan et Asie du Sud-Est [19] B3–B5 et B7-B8 comme C3–C8 sont prédominants dans le pacifique, B6 est prévalent en Alaska, au Nord du Canada et au Groenland. Le génotype D subdivisé en 7 sous génotypes est endémique mais très fréquent sur le pourtour du bassin méditerranéen et au Moyen-Orient. Il est le seul génotype prédominant en Hamza O. DAKAO LBMA Co-infection VIH/VHB 20 Asie de l’Ouest. D1 est fortement prévalent en Asie centrale, dans le pourtour du bassin méditerranéen mais aussi en Inde et en Afrique de l’Est. D2 est prévalent en Europe de l’Est incluant la Russie et la région de la Baltique, D3 est distribué en Russie, au Nord de l’Inde, au Pakistan et est fréquemment retrouvé chez les toxicomanes à travers le monde. D5 a été caractérisé à l’Est de l’Inde. D4 et D6 sont endémiques en Océanie et en Indonésie respectivement. D7 a été isolé en Tunisie. D8 a été caractérisé au Niger. Le sous génotype D9, un nouveau recombinant D/C, a été retrouvé en Inde orientale. L’Afrique de l’ouest est le foyer principal du génotype E. Le génotype F est prédominant en Amérique Latine et Centrale, F1 a été trouvé en Alaska, à Mexico, en Amérique central et a été disséminé au Pérou et en Argentine, alors que F2–F4 sont prévalent en Amérique du Sud. Le génotype G a été identifié aux Etats-Unis et en France. C’est le seul génotype qui semble ne pas être associé à un foyer principal. Le génotype H a été décrit chez les Amérindiens en Amérique Centrale et aux USA. Un neuvième génotype provisoire I a été identifié en Asie et au Vietnam. Cependant, de nombreux génotypes hybrides ont été observés dans certaines régions du monde : A/C au Vietnam, C/D au Tibet, A/D en Afrique ou B/C en Asie. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires afin de déterminer si les échanges entre génotypes sont la conséquence d’une recombinaison génétique directe entre deux souches virales ou si elles sont la conséquence d’une adaptation rapide du VHB à un environnement génétique et immunologique particulier associé à certaines populations humaines.

Traitement préventif

   La grande variabilité du VIH entraine comme conséquence la difficulté à développer un vaccin[20]. Par contre, depuis 1982, il existe un vaccin pour le VHB. Son efficacité est de 90 à 95%. Les 5% des cas de non réponse sont essentiellement dus à des déterminants génétiques particuliers. Néanmoins un âge supérieur à 40 ans, le sexe masculin, le tabagisme, l’alcoolisme, l’hémodialyse, la co-infection par le VIH ou l’hépatite C, l’obésité ou l’existence d’une cirrhose sont des facteurs favorables à une moindre réponse à la vaccination. Le vaccin anti-VHB est aussi le premier vaccin contre le cancer et le premier vaccin contre une infection sexuellement transmissible[6] Le vaccin contre le VHB est original par sa structure. Il est constitué principalement d’antigènes d’enveloppe (AgHBs) produit par génie génétique[6] Ce vaccin induit un taux d’anticorps anti-HBs protecteurs supérieur à 10 UI/ml obtenu 2 à 3 mois après le début de la vaccination[6]. Il existe deux types de vaccins : des vaccins plasmatiques (progressivement abandonnés) et des vaccins Recombinants qui contiennent l’AgHBS seul (Recombivax®, Engerix B®)

Les Analogues nucléosidiques et nucléotidiques 

   Ce sont des inhibiteurs de l’ADN polymérase ARN/ADN dépendante .
-Lamivudine : déjà connue pour son activité inhibitrice sur la transcriptase inverse du VIH, la lamivudine est le premier analogue nucléosidique à avoir obtenu l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marche) en France pour le traitement de l’hépatite B chronique [22]. Son action est virostatique et elle n’agit pas sur le pool d’ADN super enroulé présent dans les hépatocytes infectés.
-ARA-AMP (Adénine Arabinoside monophosphate) : Ce composé est un analogue de l’adénosine et inhibe également l’activité de l’ADN polymérase du VHB. Mais, ce composé étant peu sélectif de l’ADN polymérase virale, il s’est révélé très toxique[15].
-Adefovir dipivoxil : ou PMEA (9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adénine) appartient à une famille récente de drogues antivirales, les phosphonates de nucléotides acycliques. Il semble agir sur l’activité des cellules NK et sur la réponse immunitaire via la production d’IFNα[6]. Le PMEApp inhibe également les polymérases de VHB mutants résistant à la lamiduvine ou au famciclovir.
-Entecavir : L’entecavir est un analogue de la cyclopentylguanosine et inhibe spécifiquement la polymérase du VHB. Cette molécule a une action inhibitrice à la fois sur l’activité transcriptase inverse et sur l’activité ADN polymérase ADN-dépendante. Son effet sur les polymérases cellulaires est faible.
-Telbivudine : Il s’agit d’un L-nucléoside analogue de la thymidine, qui inhibe spécifiquement l’activité de la polymérase du VHB. Tout comme l’entecavir, cette drogue bloque la synthèse des deux brins d’ADN viral.
-Tenofovir : Cette molécule et son dérivé sont utilisés lorsque l’interféron (IFN) est contre indiqué. Le tenofovir, inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH, apparait comme un traitement de choix des co-infections VIH/VHB. Il a la même activité sur le contrôle de la multiplication virale que l’adefovir : il est actif sur toutes souches de VHB, y compris les mutants d’échappement à la lamivudine

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Table des matières

1. INTRODUCTION
2. OBJECTIFS
2.1. Général : Evaluer la co-infection VIH/VHB chez les PVVIH
2.2. Spécifiques
2.2.1. Estimer la prévalence du VIH dans notre population d’étude
2.2.2. Estimer la sensibilité des tests rapides pour le diagnostic du VIH
2.2.3. Estimer la spécificité des tests rapides pour le diagnostic du VIH
2.2.4. Estimer les valeurs prédictives des tests rapides pour le diagnostic du VIH
2.2.5. Estimer la séroprévalence de l’hépatite B chez des PVVIH
2.2.6. Analyser la fréquence de la co-infection en fonction de la population et des caractères sociodémographiques
3. Généralités
3.1. HISTORIQUE
3.2. EPIDEMIOLOGIE
3.2.1. Tropisme du virus
3.2.2. Epidémiologie et Répartition géographique
3.3. PHYSIOPATHOLOGIE
3.3.1. Pouvoir pathogène
3.3.2. Manifestations Cliniques
3.4. Etude Virologique
3.4.1. Le VIH
3.4.2. Le Virus de l’hépatite B
3.5. Diagnostic biologique
3.5.1. Diagnostic direct
3.5.2. Diagnostique indirect
3.6. TRAITEMENT
3.6.1. Traitement préventif
3.6.2. Traitement curatif
3.7. Co-infection VIH et virus de l’hépatite B
3.7.1. Impact des infections virales hépatotropes
3.7.2. Interactions VIH/VHB
4. METHODOLOGIE
4.1. Cadre de l’étude
4.1.1. Présentation et historique de la commune
4.1.2. Situation géographique
4.1.3. Activités socio-économiques
4.1.4. Communication
4.1.5. Population
4.1.6. Situation socioculturelle et religieuse
4.1.7. Situation politique
4.1.8. Sécurité
4.1.9. Infrastructures et équipements
4.2. Lieu d’étude
4.2.1. Description du district sanitaire et son centre de santé
4.3. Type et période d’étude
4.4. Population d’étude
4.5. Echantillonnage 
4.6. Méthode d’étude
4.7. Schéma de dépistage
4.8. Présentation des tests
4.8.1. DETERMINE® HIV -1/2 (Alere HIV Combo)
4.8.2. SD Bioline® HIV-1/2
4.8.3. Access-Bio™ (CareUS HIV1/2)
4.9. Méthode au laboratoire
4.9.1. Laboratoire de Selingué
4.9.2. Laboratoire de Biologie Moléculaire Appliquée
4.10. Analyse statistique des données
4.11. Aspect éthique
5. RESULTATS
5.1. APPROCHE SOCIO –DEMOGRAPHIQUE
5.2. APPROCHE CLINIQUE
5.3. APPROCHE BIOLOGIQUE ET VIROLOGIQUE
6. Commentaires et Discussion
7. Conclusion et Recommandations
7.1. Conclusion
7.2. Recommandations
8. REFERENCES

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