Étude du lien entre connaissances et caractéristiques épidémiologiques

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IMPACT ÉCONOMIQUE

En 2018, selon l’assurance maladie, sur les 167 milliards d’euros de dépenses tous régimes confondus, 8 487 millions d’euros (soit 5,1%) sont attribués à la prise en charge pour diabète avec (9):
– 7 132 millions d’euros pour les soins de ville (soit 84%).
– 798 millions d’euros pour les dépenses hospitalières (soit 9%).
– 557 millions d’euros pour les prestations en espèces (indemnités journalières maladie, AT/MP, maternité et invalidité) (soit 7%).
La dépense annuelle moyenne remboursée est estimée à 2 170 euros par personne (Régime Général + Sections Locales Mutualistes).
A l’échelle mondiale, le diabète représente 10% des dépenses de santé, soit 760 milliards USD.(7)
Les complications liées au diabète ne sont pas anodines et représentent un coût conséquent pour le système de soins Français. En effet, le coût directement lié au diabète et à ses complications a été estimé à 7,7 milliards d’euros en 2013. (10)
En 2007, près d’un tiers (31%) des patients diabétiques de type 2 ont été hospitalisés. (11)
En effet, le diabète représente la première cause de cécité à 65 ans (12), la première cause de dialyse (13) et la première cause d’amputation en France (5).
On retrouve en 2013, en France, parmi les 3 millions de personnes traitées pour un diabète (14):
– 11 737 hospitalisées pour un infarctus du myocarde (2,2 fois plus que dans la population non diabétique).
– 17 148 hospitalisées pour un accident vasculaire cérébral (AVC) soit 1,6 fois plus que la population générale.
– 20 493 hospitalisées pour une plaie du pied (soit 5 fois plus que la population générale) dont 7 749 pour une amputation d’un membre inférieur.
– 4 256 qui ont démarré un traitement de suppléance pour une IRCT (9 fois plus que la population générale).
La mortalité prématurée attribuable au diabète a augmenté de 5 % entre les années 2000 et 2006.
Selon les estimations, dans le monde, le diabète aurait été responsable de 1,5 millions de décès en 2019 et 2,2 millions étaient attribuables à l’hyperglycémie en 2012.(15)

COMPLICATIONS DÉGÉNERATIVES ET MÉTABOLIQUES DU DIABÈTE

LES COMPLICATIONS MICRO-ANGIOPATHIQUES

La rétinopathie diabétique

La rétinopathie diabétique est retrouvée chez la moitié des patients diabétiques de type 2 et représente la première cause de cécité en France chez les moins de 65 ans.(12)
C’est une micro-angiopathie secondaire à une hyperglycémie prolongée qui va entrainer deux mécanismes d’atteintes vasculaires distinctes mais non mutuellement exclusives.
Ces deux atteintes ont comme base commune des anomalies des membranes des capillaires rétiniens, associées à des anomalies de flux sanguins avec trouble de la coagulation tendant vers une hypercoagulabilité ainsi qu’une majoration de l’adhérence leucocytaire aux cellules endothéliales.
Ces différentes altérations vont entrainer d’une part :
– la rétinopathie diabétique sous-tendue par des phénomènes de perméabilité vasculaire avec des processus d’occlusion entrainant des ischémies locorégionales stimulant la sécrétion de facteurs de croissance tels que le VEGF responsable d’une néo-angiogenèse induisant la rétinopathie proliférante.
– la maculopathie diabétique qui va se traduire par un œdème maculaire favorisé par les facteurs de croissance précédemment cités.
Ces différents remaniements vasculaires peuvent à terme entrainer des complications multiples telles que :
– L’hémorragie intra-vitréenne.
– Le décollement de rétine.
– Le glaucome néo-vasculaire.
– La maculopathie diabétique.

La néphropathie diabétique

Elle représente la première cause d’insuffisance rénale terminale en France. Les patients diabétiques représentent 75% des patients dialysés. (16) Elle est d’autant plus grave qu’elle représente un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.
La néphropathie diabétique est une glomérulopathie secondaire à une souffrance endothéliale qui fragilise les artères afférentes et efférentes rénales à la pression artérielle systémique. Cela entraîne une augmentation de la pression intra-glomérulaire qui va avoir comme conséquence à terme un épaississement de la paroi endothéliale et la prolifération de cellules mésangiales.
Cela va conduire à une altération de la capacité de filtration glomérulaire qui va favoriser le passage d’albumine dans les urines, elle-même néphrotoxique au niveau des segments distaux des néphrons.
A terme, les glomérules vont se scléroser, ce qui va aboutir à une diminution du débit de filtration concomitante à l’apparition de la micro-albuminurie.
La prévention et le traitement de la néphropathie diabétique reposent sur l’équilibre glycémique et tensionnel. S’ajoute à cela la prise en charge des autres facteurs de risques cardiovasculaires, notamment le tabac.
En cas d’atteinte rénale avérée avec apparition d’une micro-albuminurie, l’introduction de traitements néphroprotecteurs de type IEC ou ARA2 est recommandée même en l’absence d’hypertension artérielle associée.
En cas d’insuffisance rénale avérée avec forte altération du DFG, notamment s’il devient inférieur à 45 mL/min/1,73m2, la prise en charge correspond à celle des insuffisants rénaux avec limitation des traitements néphrotoxiques, diminution de l’apport en sel et protéines, prise en charge des anomalies hématologiques, phosphocalciques et dans certains cas, l’initiation des démarches pour  la transplantation rénale.

La neuropathie diabétique

Le diabète représente la principale cause de neuropathie dans le monde. On estime qu’elle est présente chez 30% des patients diabétiques au moment du diagnostic.(17) Elle se distingue par deux entités qui sont la neuropathie périphérique sensitivomotrice et la neuropathie autonome.
La neuropathie périphérique a une origine multifactorielle, ce qui conduit à une apparition plus précoce. Elle est fortement influencée par l’équilibre glycémique avec cependant la présence de certains facteurs qui vont conditionner son expression tels que :
– La grande taille.
– Le tabagisme.
– L’âge.
– L’association avec une artériopathie des membres inférieurs.
– L’intoxication éthylique.
– L’insuffisance rénale.
– Certaines carences vitaminiques.
La neuropathie périphérique concerne les fibres nerveuses les plus longues qui seront les premières altérées. Les manifestations cliniques sont représentées par des atteintes de la sensibilité du tact épicritique avec l’apparition de paresthésies, froid douloureux et des atteintes proprioceptives.
La neuropathie autonome quant à elle apparaît dans le cadre de diabète évoluant depuis une longue période avec un contrôle glycémique non optimal et se manifeste par des dysfonctions du système nerveux autonome qui peuvent s’exprimer sur le plan cardiovasculaire (troubles du rythme, hypotension orthostatique), cutané (trouble de la sudation), digestif (gastroparésie), vésical et érectile.
Le rôle du contrôle glycémique quant à son apparition et son aggravation a été démontré dans l’étude de DCCT/EDIC (18) qui étudiait l’impact d’un équilibre glycémique intensif dans une cohorte de patients diabétiques de type 1.

LES COMPLICATIONS MACRO-ANGIOPATHIQUES

Les atteintes macro-vasculaires

Ces atteintes macro-vasculaires sont représentées par une artériopathie des gros vaisseaux (de calibre de plus de 200µm) que sont les atteintes coronariennes, carotidiennes et l’artériopathie des membres inférieurs.
Les complications cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité chez les patients diabétiques de type 2. (16)
En 2007, on estimait à 17% le nombre de patients diabétiques de type 2 ayant présenté une pathologie coronarienne et 14% avaient bénéficié d’une revascularisation artérielle coronarienne. Par ailleurs, 5% avaient un antécédent d’AVC et 6% souffraient d’une insuffisance cardiaque. (19) L’étude Steno-2 réalisée en 2008 avait permis de montrer qu’un contrôle intensif des facteurs de risques cardiovasculaires permettait une diminution de la mortalité de 51% après un suivi de 21 ans, soit 7,9 ans de gain d’espérance de vie chez les patients diabétiques de type 2. (20)
Une méta-analyse de 2006 estimait que le risque de décès de maladie coronarienne était augmenté respectivement de 1,99 pour les hommes diabétiques et 3,12 pour les femmes diabétiques. (21)
Les atteintes coronariennes sont plus sévères, plus diffuses et plus importantes chez les patients diabétiques. Ces atteintes sont sous-tendues par des mécanismes physiopathologiques divers qui agissent en synergie :
– L’inflammation : la présence de facteurs de nécrose tumorale au sein du tissu adipeux qui agissent comme inducteurs d’obésité, elle-même associée à une insulinorésistance, entrainent un état d’inflammation infra-clinique.
Cette inflammation va également être responsable d’une dysfonction des macrophages et de la fabrication de dérivés réactifs de l’oxygène activant les récepteurs des produits de glycation des protéines et la voie de la protéine C kinase.
– La dysfonction endothéliale : favorisée par l’inflammation et l’hyperglycémie chronique.
– Les troubles de la coagulation : diminution de la fibrinolyse et activation plaquettaire.
Concernant les atteintes périphériques, d‘après l’étude REACH Register Cohort, la présence de lésions vasculaires athéromateuses périphériques dans au moins 2 localisations (carotidiennes, coronariennes, distales) étaient associées à un risque de décès de 18% après un suivi de 4 ans.(22)

Le pied diabétique

Le pied diabétique est caractérisé par des manifestations pathologiques plus ou moins intriquées touchant les pieds. Ces différentes manifestations sont en lien étroit avec l’équilibre du diabète. Elles sont représentées par des phénomènes physiopathologiques regroupant l’artériopathie et la neuropathie périphérique essentiellement, avec comme éléments déclencheurs l’apparition d’une plaie ou traumatisme pouvant conduire à l’émergence d’un processus infectieux.
La neuropathie diabétique est le principal facteur responsable du pied diabétique.
Cette dernière est représentée par l’association de 3 mécanismes que sont :
– L’atteinte sensitive qui va être responsable d’une altération des sensibilités thermiques, tactiles, algiques et proprioceptives.
– L’atteinte motrice qui va entrainer une amyotrophie des muscles intrinsèques du pied, responsable de déformations conduisant à des troubles des appuis et une marche pathologique. Des zones d’hyperkératoses cutanées vont également apparaitre et participer à la formation de cals osseux, se comportant comme de véritables corps étrangers.
– L’atteinte végétative va, quant à elle, entrainer un défaut de sudation avec une xérose cutanée favorisant les plaies et fissurations.
Ces différents phénomènes permettent la genèse de déformations plantaires et l’apparition de cals responsables à terme des plaies et ulcérations pouvant s’infecter, via des mécanismes de cisaillement des tissus mous enclavés entre l’os et les zones d’hyperkératose plantaire.
La présence d’une artériopathie peut s’associer à ces mécanismes et les aggraver, en diminuant la vascularisation périphérique cutanée et donc participer à l’appauvrissement des apports en oxygène des tissus, ralentissant de ce fait la cicatrisation et la réaction immunitaire locorégionale. Ces différentes atteintes pathologiques du pied diabétique peuvent à terme être responsables d’une neuro-arthropathie appelée Pied de Charcot dont la physiopathologie est encore mal connue mais semble être la combinaison de plusieurs facteurs que sont la neuropathie et l’artériopathie déjà présentes, associées à un microtraumatisme avec une réaction inflammatoire disproportionnée entrainant une destruction osseuse et articulaire. Cela conduit par la suite à une consolidation pathologique aggravant les phénomènes d’appuis pathologiques avec la création de nouvelles zones d’hyperkératose.
Ces différents éléments pathologiques sont responsables d’hospitalisations avec une augmentation du taux d’incidence des hospitalisations pour plaie du pied diabétique estimé à 668/100 000 pour les patients diabétiques traités pharmacologiquement en 2013. (23)
Le suivi à 4 ans des personnes hospitalisées pour une plaie du pied en 2010 montrait que 53% d’entre elles avaient été ré-hospitalisées au moins une fois pour une plaie du pied, 30% avaient été hospitalisées pour au moins une AMI et 37% étaient décédées.(23)
La plaie du pied diabétique représente un coût non négligeable en termes de santé publique qui peut être prévenue au travers de moyens divers. Des moyens de prévention des plaies du pied diabétique ont été instaurés. La HAS a notamment établi un guide de bonnes pratiques regroupant les examens d’évaluation du risque podologique permettant d’établir un grade de risque avec le suivi à prévoir en fonction de ce risque.

PRÉVENTION DES COMPLICATIONS DU DIABÈTE

L’ADHÉSION THÉRAPEUTIQUE

Le diabète est une maladie chronique responsable de complications aiguës et chroniques. L’adhésion thérapeutique par le patient représente le pilier central de la prise en charge.
Les recommandations françaises de l’HAS (30) insistent sur l’importance de l’implication du patient et de son accord dans toute décision thérapeutique en prenant en compte ses préférences, ses besoins et valeurs afin de respecter son environnement bio-psycho-social.
Il convient de s’efforcer à expliquer le choix de l’objectif et de s’accorder avec le patient dans le cadre de l’éducation thérapeutique.
En 2017, l’assurance maladie a fait appel à un groupe d’experts pour mener une étude (31) dont le but était d’identifier les leviers et actions à mettre en place pour favoriser la bonne observance des patients au travers de questionnaires.
Ce travail est une étude observationnelle qui a été menée sur 6 catégories de pathologies chroniques. Au total, 1200 patients présentant une pathologie chronique ont été étudiés et répartis en 2 groupes d’observance (pleine adhésion VS écart d’adhésion) selon la pathologie.
Concernant le diabète, l’étude a révélé que 65% des patients diabétiques rapportaient des écarts de différentes natures dans l’adhésion de leur traitement.
Parmi les résultats et chez les patients déclarant un écart d’adhésion :
– 45% avaient peur de ne plus pouvoir se passer du traitement.
– 39% avaient l’impression d’être malades par le fait de prendre un médicament tous les jours alors qu’ils ne se sentent pas malades.
– 25% suivaient mieux leur traitement au départ.
Concernant l’information délivrée au patient par le médecin :
– 62% des patients se sont sentis bien accompagnés par le médecin (contre 83% des patients du groupe « pleine adhésion »)
– Pour 58% des patients, le médecin a pris le temps d’expliquer la maladie (contre 75% du groupe « pleine adhésion »)
– Seulement 49% avaient l’impression d’être impliqués par le médecin dans les décisions prises pour le traitement de la maladie (contre 67% des patients du groupe « pleine adhésion »).
A travers ces résultats, on peut observer l’importance d’une alliance thérapeutique afin de favoriser l’adhésion et le suivi de ces patients qui présentent des pathologies chroniques et dont l’objectif est l’amélioration de la qualité de vie et le recul de la survenue des complications à venir.
Un des freins à cette adhésion thérapeutique est représenté notamment par l’altération de leur qualité de vie et cela commence dès le diagnostic.
Une étude qualitative croate de 2004 s’attardait à mettre en évidence les ressentis des patients diabétiques concernant leur maladie. (32) Pour la majorité des patients interrogés, leur mode de vie était dicté par leur diabète et ce dernier avait entrainé des changements dans leurs habitudes de vie (modification des repas, augmentation de l’activité physique) avec un impact familial notamment sur l’organisation et la composition de leur repas. Dans le milieu professionnel, les patients confiaient cacher leur maladie à leurs collègues de travail et éprouvaient des difficultés à suivre un régime alimentaire optimal au travail.
Un autre frein quant à cette adhésion thérapeutique notamment sur le plan du régime alimentaire peut être expliqué par un niveau socio-économique modeste. En effet, d’après l’étude ENTRED 2007, plus de la moitié des patients diabétiques (54%) déclaraient « y arriver difficilement », « ne pouvant y arriver sans faire de dettes » ou « c’est juste ». Les revenus mensuels du foyer (salaires, allocations, aides…) étaient inférieurs à 1 200 euros pour un tiers (34 %), mais aussi inférieurs à ceux de la population générale, quel que soit l’âge, avant 75 ans.
De plus, l’âge élevé et les difficultés financières étaient indépendamment associés au recours à une hospitalisation complète chez les diabétiques de type 2.

LES EXAMENS MÉDICAUX ET PARAMÉDICAUX DE DÉPISTAGE

La prise en charge du diabète ainsi que la prévention de ses complications sont organisées autour d’une coordination multidisciplinaire de professionnels de santé et au travers d’examens médicaux et paramédicaux.
Le bilan des complications du diabète s’articule autour de la prévention et du dépistage qui sont détaillés dans les nouvelles recommandations de l’HAS de 2014 (30) :
– Complications coronariennes et macro-angiopathiques : réalisation de consultations spécialisées en cardiologie, d’imageries via l’écho doppler des troncs supra-aortiques et des membres inférieurs, dont la périodicité dépend des lésions vasculaires identifiées et des manifestations cliniques symptomatiques. A cela s’ajoute également la réalisation de tests d’effort selon certains critères, afin de dépister une éventuelle ischémie myocardique silencieuse, qui peut aboutir à la mise en place de matériel prothétique intravasculaire (stent) ou à des gestes d’angioplastie dans le but d’une revascularisation.
– Pathologies rétiniennes : réalisation d’un fond d’œil dont la périodicité est conditionnée par l’équilibre du diabète, la situation obstétricale (plus rapproché en cas de grossesse évolutive) ou des lésions existantes rétiniennes.
– Pathologies rénales : recherche d’une protéinurie au minimum annuellement associée à une surveillance de la fonction rénale, guidant le suivi de la néphropathie diabétique ainsi que sa prise en charge via des traitements et des mesures néphroprotectrices. La dialyse et la greffe rénale représentent l’ultime recours en cas de néphropathie évolutive terminale.
– Complications cutanées : recherche de lésions cutanées plantaires à l’examen clinique associée à l’évaluation de la sensibilité (et donc le dépistage de la neuropathie) par la méthode du test au mono-filament, réalisé au moins annuellement, permettant d’évaluer le risque podologique et guidant le nombre de consultations recommandées, remboursées, avec le podologue.
– Pathologies bucco-dentaires : suivi régulier chez un dentiste.
La recherche de pathologies sur le plan neuropsychiatrique est un élément à dépister car les patients diabétiques cumulent parfois ces affections qui peuvent entraver le bon équilibre glycémique. On estime que la dépression touche une personne diabétique sur cinq, soit trois fois plus que dans la population non diabétique. (33)
Une consultation médicale dans le cadre du suivi du diabète est recommandée régulièrement et les recommandations de l’HAS de 2014 soulignent l’intérêt de la réalisation d’une HbA1c trimestrielle. (30) Ces dernières fixent comme objectif raisonnable une HbA1c inférieure ou égale 7% afin de garantir un équilibre glycémique satisfaisant. Cet objectif est adapté en fonction des comorbidités et de l’ancienneté du diabète.
Ce suivi est évidemment couplé à la sensibilisation du patient aux mesures hygiéno-diététiques et à la prévention du syndrome métabolique qui souvent s’associe au diabète et qui peut impacter l’équilibre glycémique devant l’insulinorésistance secondaire à laquelle il contribue significativement.
Les médecins généralistes ont un rôle central dans la prise en charge du diabète. Leur rôle est d’ailleurs marqué par l’élaboration du diagnostic ainsi que le suivi trimestriel recommandé par l’HAS. Ils interviennent également en 1er recours dans la prise en charge des situations aiguës. De plus ils suivent seuls, sans recours au diabétologue, 87% des patients diabétiques de type 2 avec une fréquence élevée de consultations : 10.2 actes par patient et par an, selon l’étude ENTRED 2007 (11).
Cependant, bien que la prévention soit primordiale dans cette pathologie, elle représente un coût non négligeable en termes de temps et peut facilement devenir une activité chronophage pour les médecins. En effet, l’étude ENTRED 2007-2010 dont un des objectifs était la description de la démarche éducative reçue par les patients diabétiques et les médecins mais également les attentes des patients et médecins en matière d’éducation et d’information, pointait du doigt cette problématique liée au temps avec 76 % des médecins interrogés qui avouaient ne pas avoir assez de temps pour éduquer leurs patients. (11)

ÉTAT DES LIEUX DES CONNAISSANCES DES PATIENTS

La prévention est un des éléments primordiaux dans le suivi de cette pathologie chronique. D’autres part, beaucoup d’études se concentrent sur les connaissances et croyances des patients à propos de leur maladie en général et leur alimentation, mais peu s’intéressent aux complications liées à la maladie, qui pourtant est le centre de préoccupation de cette maladie à évolution lente mais aux complications non négligeables.
Il existe très peu d’études dont l’objectif premier est d’évaluer les connaissances des patients diabétiques. Ces études sont essentiellement représentées par des travaux de thèse de médecine (34–38).
Une thèse de médecine générale publiée en 2017 à Paris (34) étudiait les connaissances générales des patients diabétiques à propos du diabète. Cette étude portait sur 86 patients et retrouvait une grande variabilité entre les réponses des patients et une majorité des patients souhaitaient obtenir plus d’informations concernant le diabète.
Ces résultats sont similaires à un autre travail de thèse de 2018 réalisé à Marseille qui s’attardait à évaluer les connaissances des patients diabétiques et l’impact de l’éducation thérapeutique. (36) Un des facteurs principaux pouvant expliquer ce manque d’informations réside dans l’absence de consensus concernant la méthode à utiliser afin de recueillir les connaissances des patients de manière fiable et reproductible. Seuls les États-Unis ont proposé une échelle d’évaluation des connaissances représentée par la Michigan Diabetes Research and Training Center’s Brief Diabetes Knowledge Test (DKT) (39) qui est un questionnaire regroupant 23 items mais qui n’a pas été reprise en France. Les différentes études réalisées (34–38) démontrent dans l’ensemble une assez bonne connaissance de leur maladie par les patients diabétiques, avec une forte préoccupation quant à la gravité de la maladie. Cependant, ces études mettent en évidence des lacunes concernant les complications encourues.
Dans l’étude de Roossens et al. (40) incluant des patients diabétiques de type 2 sous ADO, 47% des patients déclaraient ignorer les complications du diabète. Les trois premières complications citées dans cette étude étaient les atteintes oculaires (37%), cardiaques (15%) et artéritiques (17%). L’atteinte rénale n’était citée qu’en quatrième position.

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Table des matières

A. GÉNÉRALITÉS
I. DÉFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE
II. ÉPIDÉMIOLOGIE
III. IMPACT ÉCONOMIQUE
B. COMPLICATIONS DÉGÉNERATIVES ET MÉTABOLIQUES DU DIABÈTE
I. LES COMPLICATIONS MICRO-ANGIOPATHIQUES
1) La rétinopathie diabétique
2) La néphropathie diabétique
3) La neuropathie diabétique
II. LES COMPLICATIONS MACRO-ANGIOPATHIQUES
1) Les atteintes macro-vasculaires
2) Le pied diabétique
III. AUTRES COMPLICATIONS
1) La stéatose hépatique
2) La dysfonction érectile
C. PRÉVENTION DES COMPLICATIONS DU DIABÈTE
I. L’ADHÉSION THÉRAPEUTIQUE
II. LES EXAMENS MÉDICAUX ET PARAMÉDICAUX DE DÉPISTAGE
III. ÉTAT DES LIEUX DES CONNAISSANCES DES PATIENTS
MATÉRIEL ET MÉTHODES
A. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
B. TYPE D’ÉTUDE
C. POPULATION CIBLE
D. ÉLABORATION DU QUESTIONNAIRE
E. RECUEIL DES DONNÉES ET ANALYSE STATISTIQUE
RÉSULTATS
A. DESCRIPTION DE LA POPULATION ÉTUDIÉE
B. RÉPONSES AUX QUESTIONS
I. RÉPONSES AUX QUESTIONS PAR ITEM
II. ANALYSES STATISTIQUES DES RÉSULTATS
III. IMPACT DES COMPLICATIONS
IV. CONNAISSANCE DU TERME MICRO-ALBUMINURIE
V. ATTENTES & BESOINS INFORMATIFS
DISCUSSION
A. RÉSULTATS
I. CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉCHANTILLON
1) Caractéristiques épidémiologiques
2) Caractéristiques diabétologiques
3) Comparabilité des deux populations étudiées
II. SYNTHÈSE DES RÉSULTATS PAR CATÉGORIE D’ITEM
III. ÉTUDES COMPARATIVES
1) Étude du lien entre connaissances et caractéristiques épidémiologiques
2) Étude du lien entre connaissances et caractéristiques diabétologiques
B. MÉTHODOLOGIE
I. BIAIS DE SÉLECTION
II. BIAIS SUR LE QUESTIONNAIRE
III. BIAIS DE MESURE
C. PERSPECTIVES POUR AMÉLIORER LA PRÉVENTION PRIMAIRE ET SECONDAIRE
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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