Etat actuel de la Fièvre Familiale du Shar-Pei

La Fièvre Familiale Méditerranéenne

Historique

La Fièvre Familiale Méditerranéenne, ou Fièvre Familiale Récidivante, est une maladie humaine qui consiste en des épisodes récurrents et autolimités d’inflammation aiguë, évoluant très fréquemment à terme vers une amylose précoce dont les conséquences rénales sont fatales. D’origine immémoriale, elle sévit majoritairement et très fréquemment dans les populations originaires du pourtour Méditerranéen.
La variété des symptômes et le peu de développement des zones géographiques concernées jusqu’au milieu du vingtième siècle ont fait que l’unicité de cette maladie n’a été reconnue que récemment. C’est d’abord Siegel S. en 1945 (31) qui sous le terme de « péritonite périodique » décrit le cas d’une « péritonite paroxystique bénigne ». La dénomination indique l’étonnante rémission des importants symptômes accompagnant les crises aigues. Il établit le diagnostic d’une sérosite aigue récurrente. Presque dix ans plus tard, en 1954, Reimann et al. (24) en étudiant 72 cas d’une population Libanaise constate que la maladie touche majoritairement les familles d’origine Arménienne, et qu’elle s’exprime de façon très variée. Il introduit la notion de maladie héréditaire, et crée la notion de « péritonite périodique ». Cette notion a ensuite été approfondie, en examinant la répartition de la maladie dans les populations (ce qui lui a valu le nom de Fièvre Familiale Méditerranéenne) et en incluant la possibilité d’apparition d’une amylose rénale. Cette survenue très fréquente de l’amylose, et son issue rapidement fatale, ont fait que de nombreuses études continuèrent à préciser le mode de transmission, la répartition de la maladie (clinique), et le traitement. Depuis 1997, elles portent principalement sur l’exploration du génome, et sur la physiopathologie de la maladie.

Symptômes

La FMF se caractérise par des crises aigues récurrentes qui associent fièvre, douleurs, et signes d’une inflammation des séreuses. (6) L’inflammation associée (sachant que plusieurs localisations peuvent coexister ou se suivre pendant la crise) est, dans l’ordre de fréquence (31):
abdominale (péritonite) dans 95% des cas. • articulaire (arthrite aseptique) dans 75% des malades, et cette inflammation peut perdurer plusieurs mois. • thoracique (pleurésie) dans 40% des cas. • cutanée (pseudo-erysipèle). La plus grave conséquence de cette maladie est la survenue fréquente d’amylose généralisée chez environ 27% des malades, particulièrement d’amylose rénale, aboutissant à une insuffisance rénale et à une mort précoce. (6,33,46) Exceptionnellement, la FMF peut se manifester par une orchite, ou une méningite, associée ou non à d’autres inflammations.
Les crises se déclenchent chez l’individu jeune, la plupart du temps avant l’âge de 30 ans.
Les auteurs (33,46) distinguent deux phénotypes : Dans le phénotype I les crises précèdent l’amylose. Dans le phénotype II, très rare, l’amylose apparait sans être précédée de crises. Les Symptômes, l’âge de début des crises, et la fréquence sont aussi variables selon le groupe ethnique atteint. 1.4.3) La recherche génomique.
Les populations d’origine Arménienne, Juive sépharade, Turque et Arabe d’Afrique du nord sont les principales concernées, avec un mode de transmission autosomique récessif.
Ce gène humain nommée MEFV (pour Mediterranean FeVer) a donc été découvert en même temps par un consortium International sous l’égide du National Institutes of Health (15) et par un consortium Français (12) à la fin de l’été 1997. Il est localisé sur le bras court du chromosome 16 humain, et comporte 10 exons couvrant environ 14 kb d’ADN génomique. Ce gène code pour une protéine de 781 acides aminés appelée marenostrine en Français ou pyrine en Anglais. La fonction de cette protéine est inconnue, mais on sait qu’il s’agit d’une protéine nucléaire des polynucléaires neutrophiles et des monocytes. (6) Cette découverte a autorisé la recherche de la mutation chez les sujets atteints de symptômes de FMF. Cela a permit de différencier plus précisément les populations atteintes en fonction des mutations observées, mais aussi de savoir que certaines maladies très proches n’étaient pas dues à ces mutations. On leur a donné de nom de FMF-like.

En 1999, une partie de ces maladies (comme par exemple la Familial Hibernan Fever touchant des Irlandais et des Ecossais) ont fait l’objet de recherches qui on débouché sur la découverte de mutations affectant une famille de récepteurs du TNF-α (TNFR1), définissant ainsi une nouvelle famille de maladies : les TRAPS (TNFR1-Associated Periodic Syndromes). (17) Malheusement pour l’analogie possible avec la FSF, les TRAPS sont toutes à mode de transmission autosomique dominant. Il reste quand même encore quelques maladies FMF-like inexpliquées, et des études menées ces dernières années (1,11) ont montré qu’il existait, même parmi certaines populations à risque pour la vraie FMF (parmi la population arabe en l’occurrence), des individus atteints d’amylose A et de fièvre récurrente qui n’étaient porteur d’aucune des deux types de mutation du MEFV ou du TNFR1 (dont le nom entretemps avait évolué, en même temps que les connaissances s’affinaient, en TNFRSF1A pour Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily 1A).

Traitement

Avant la deuxième moitié des années 1970, la durée de vie des patients atteints de FMF dépassait rarement 40 ans.
Le traitement à la colchicine introduit en 1972 par Goldfinger E. (14) a révolutionné leur vie, en diminuant fortement la dégradation rénale, et en agissant de même sur la fréquence des crises. (54) La colchicine, dont on avait montré in vitro qu’elle inhibait la production de SAA, a révélé in vivo chez l’homme que son action était plus complexe, puisque sans l’inhiber totalement elle permet de diminuer la concentration sérique en SAA, tout en évitant la formation d’AA, et qu’elle agit aussi sur la fréquence des crises. Son mode d’action reste inconnu.
D’autres thérapies ont été testées lors de résistance à la colchicine. L’interféron α, le thalidomide ont été utilisés avec succès dans ce cas. (cité par 47) Un des derniers débats sur le traitement de la FMF a porté sur l’intérêt d’une transplantation de moelle osseuse allogénique qui guérirait la maladie en apportant le « facteur manquant » (21), mais d’après de très nombreux experts internationaux il semble que le risque inhérent à la transplantation et le manque de preuve de l’efficacité du procédé soient rédhibitoires relativement aux bons résultats du traitement à la colchicine, et même aux autres essais médicaux précités lors de résistance à la colchicine.
Actuellement, une société canadienne (Neurochem Inc.) complète des essais cliniques qui doivent se terminer à la fin du second trimestre 2005, afin de commercialiser un médicament à base de 1,3-propanedisulfonate (1,3PDS; Fibrillex™) pour lutter contre l’amylose AA.

Signes cliniques de la Fièvre Familiale du Shar-Pei

Le principal signe clinique est l’existence d’une ou plusieurs périodes de fièvre de 39,4 à 41,7 degré C, rarement plus, et qui cesse spontanément sans traitement en 24 à 36 heures (parfois plus longtemps). (39) Les épisodes fiévreux commencent généralement avant l’âge de 18 mois, mais il n’est pas rare qu’ils apparaissent brutalement à l’âge adulte, ou à quelques semaines. Les épisodes deviennent habituellement moins fréquents avec l’âge. Le chien est léthargique et hyperpnéique, il peut refuser de se lever. Environ 53% des CSP présentant des épisodes de fièvre ont une enflure de l’articulation tibio-tarsienne (Syndrome du jarret enflé), parfois pendant la fièvre. Cette enflure est le plus souvent accompagnée de douleur, mais pas toujours. Elle présente tous les signes de l’inflammation, avec un œdème important des tissus périarticulaires, et atteinte ou non de l’articulation.
N’importe quelle articulation peut être atteinte et il peut n’y en avoir qu’une seule, mais les plus souvent touchées sont les deux articulations tibio-tarsiennes, puis moins souvent les articulations fémoro-tibiales, carpiennes ou tarsiennes. La ou les articulations atteintes peuvent varier aléatoirement entre chaque crise. (20,34,39).
Chez certains CSP très plissés sur les membres, il faut faire attention à ne pas confondre les plis exagérés avec les symptômes articulaires de la FSF.
Il y a souvent une douleur abdominale, qui donne au chien une allure vouté, avec ou non des vomissements modérés ou de la diarrhée. Parfois le museau est enflé et douloureux. (18,39,53).
Tous les signes cessent en 24-48 heures.
Il peut exceptionnellement se présenter, à la suite immédiate d’un épisode de fièvre des cas de dermatose sévère, atteignant de vastes régions de la peau, qui se distend et prend une coloration violette, avec des nécroses (voir figure n°10). Ces cas ne rétrocèdent pas facilement. (18,39)
Si les crises ont commencé suffisamment longtemps avant, les signes cliniques évoquant une insuffisance rénale apparaissent : polyurie, polydipsie, vomissements, état faible permanent sans rémission.

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Mots clés : Shar-Pei, race canine, fièvre, amylose, amyloïdose, Fièvre Familiale Méditerranéenne, interleukine-6, colchicine, maladie génétique

Table des matières

Liste des abréviations
Liste des Figures
Introduction
1) Historique de l’exploration de la maladie
1.1) La race de chiens Shar-Pei
1.1.1) Description
1.1.2) Effectifs
1.1.3) L’amylose du Shar-Pei
1.2) Les éleveurs de chiens CSP
1.3) La recherche vétérinaire
1.3.1) Le premier article
1.3.2) L’évolution de la recherche
1.3.3) La recherche sur les origines des effectifs actuels
1.4) La Fièvre Familiale Méditerranéenne
1.4.1) Historique
1.4.2) Symptômes
1.4.3) La recherche génomique
1.4.4) Traitement
2) Etat actuel de la Fièvre Familiale du Shar-Pei
2.1) Signes cliniques
2.2) Diagnostic
2.2.1) L’anamnèse
2.2.2) Les éléments de suspicion
2.2.3) Diagnostic différentiel
2.3) Physiopathologie
2.4) Traitement – Pronostic
2.4.1) Traitement des crises
2.4.2) Prévention et traitement de l’amylose
2.4.3) Pronostic
3) Perspectives d’avenir
3.1) Pour la race de chiens Shar-Pei
3.1.1) Rappel historique
3.1.2) Le Shar-Pei en 2005
3.2) Le Shar-Pei : modèle animal pour la recherche humaine
Conclusion
Annexes
Bibliographie

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