es gliomes diffus

Les gliomes diffus

 Classification des gliomes selon l’OMS

L’OMS a mis en place une classification des tumeurs cérébrales dès le milieu des années 1960, et n’a cessé de l’enrichir avec de nouvelles données. La première classification, qui date de 1979, différenciait les tumeurs selon leur type histologique. Ainsi, la principale dichotomie se fait entre les cellules astrocytaires, épendymaires et oligodendrogliales. La seconde classification de 1993 apporte des informations supplémentaires via l’analyse immunohistochimique des différents types cellulaires (Kleihues et al., 1993). La troisième classification fournit les profils génétiques des cellules afin d’affiner la description des tumeurs cérébrales. Par ailleurs, cette nomenclature fait référence pour la première fois à l’épidémiologie, les symptômes ainsi que le pronostic pour chaque entité clinique (Kleihues et al. 2002). La classification de 2007 s’appuie sur les travaux précédents et fournit de nouvelles informations pronostiques sur les tumeurs.

La cinquième classification OMS de Juillet 2016 apporte une modification considérable à celle de 2007. En effet, les paramètres génétiques sont pris en compte dans l’établissement du diagnostic, mais aussi du pronostic des tumeurs. Ainsi, la classification repose sur le diagnostic histologique en premier lieu, qui est ensuite complété par le diagnostic génétique lorsque celui-ci est possible. L’apport des données génétiques est responsable d’une restructuration de certains types tumoraux (tableau 2). L’un des exemples les plus marquants de cette restructuration concerne le groupe des gliomes diffus qui devient alors une entité à part entière, pour laquelle certains marqueurs moléculaires ont une valeur pronostique (mutations des gènes IDH1 et IDH2) et d’autres ont une valeur diagnostique telles que la mutation du gène ATRX fortement associée aux astrocytomes et la codélétion 1p/19q associée aux oligodendrogliomes. Le gène IDH code l’enzyme de même nom (Isocrate déshydrogénase) qui est responsable de la transformation de l’isocitrate en kétoglutarate lors du cycle des acides tricarboxyliques. Sa mutation entraîne la production d’une nouvelle molécule, le D-2-HG (D-2-Hydroxyglutarate), dont la concentration importante entraîne des modifications épigénétiques et une hyperméthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Les patients atteints de gliomes avec une mutation IDH présente une médiane de survie plus élevée par rapport à ceux avec un profil IDH « sauvage » (Dunn et al., 2013). La codélétion 1p/19q est un marqueur fortement associé au diagnostic d’oligodendrogliome et représente aussi un facteur pronostic favorable (Nikiforova et al, 2011). Ainsi, la classification des gliomes diffus repose dans un premier temps sur une différenciation histologique, puis dans un second temps sur la caractérisation de différents marqueurs pronostiques dont le statut IDH.

Épidémiologie

Incidence
Les gliomes représentent 80% des tumeurs malignes du SNC (figure 3). Le GBM, qui est le gliome le plus fréquent, est associé aux taux de survie à 5 ans les plus faibles. L’incidence des gliomes, tous confondus, varie de 4.67 à 5.73/100 000 personnes. Celle du GBM varie entre 0.59 et 3.69 pour 100 000 personnes selon différentes études. L’incidence pour les astrocytomes anaplasiques et le GBM augmente avec l’âge, et le groupe des 75-84 ans est le plus atteint. De manière générale, les hommes sont plus atteints que les femmes puisqu’ils correspondent à 55% des cas de tumeurs malignes (Ostrom et al. 2015).

Facteurs de risque
L’utilisation des téléphones mobiles est un sujet sensible quant aux risques que leur usage au quotidien représente pour notre cerveau. En effet, l’émission d’ondes de radiofréquence par un mobile pourrait sur le long-terme avoir des effets néfastes sur le tissu nerveux. De nombreuses études s’intéressent à ce sujet, bien qu’aucune n’apporte de réponses claires et précises. D’une part, certaines ne montrent pas d’augmentation de risque, sauf sur une période supérieure à 10 ans, lors d’utilisation du côté ipsilatéral (Hardell et al. 2007 ; Little et al. 2012). D’autre part, une étude française de 2015 fait référence à une augmentation du risque de développer des méningiomes ou des gliomes, lors d’une utilisation chronique de portable. Elle recommande à l’agence de l’IARC (Agence International de la Recherche sur le Cancer) de réévaluer la nocivité des ondes radiofréquences et les classer dans le groupe 2A « probable » des carcinogènes chez l’homme plutôt que le groupe 2B « possible ».D’autre part, de nombreuses études épidémiologiques ont montré que les patients qui ont un terrain allergique (allergie alimentaire, asthme, eczéma…) ont moins de risque de développer un gliome. Les patients atteints de gliomes ont des taux d’immunoglobuline E (IgE), marqueurs de l’allergie, inférieurs à la moyenne. L’expression du marqueur CD133, marqueur d’agressivité du GBM, est négativement corrélée à l’expression des gènes en lien avec l’allergie et l’inflammation (Schwartzbaum et al. 2010).

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Table des matières

Remerciements
Liste des abréviations
Table des illustrations
Figures
Tableaux
Introduction
I. Etude bibliographique
A. Les gliomes diffus
1. Définition histopathologique
2. Épidémiologie
a) Incidence
b) Facteurs de risque
3. Diagnostic
a) Clinique
b) Radiologique
(1) Tomodensitométrie (TDM)
(2) Modalités anatomiques et fonctionnelles de l’IRM
(3) La tomographie à émission de positons (TEP)
c) Anatomopathologique
4. Traitement
a) Chirurgie
c) Chimiothérapie
d) Traitements adjuvants
e) Résistance aux traitements
5. Pronostic
B. Les gliomes diffus canins comme modèle d’étude en oncologie comparative
1. Intérêts du modèle canin
a) Arguments en faveur d’une convergence nosologique entre gliomes canins et humains
(1) Arguments épidémiologiques
(2) Arguments génétiques
(3) Arguments étiopathogéniques
(4) Arguments morphologiques
b) Avantages du modèle canin par rapport au modèle murin
2. Les lignées cellulaires de gliomes canins comme modèle d’étude in vitro
C. La virothérapie oncolytique
1. Définition
2. Les virus oncolytiques possèdent
a)  des voies d’entrée spécifiques
b)  des mécanismes oncolytiques direct et indirect
c)  la capacité de stimuler un système immunitaire immunodéprimé
3. Trois exemples de virus utilisés en thérapie oncolytiques
a) Human α Herpes Virus de type 1
b) Adénovirus
c) Virus de la maladie de Newcastle
4. Le virus myxomateux : vers une thérapie innovante
a) Description du virus myxomateux
(1) Morphologie générale
(2) Génome du MYXV
(3) Cycle viral
b) La myxomatose
c) Le MYXV, un virus oncolytique
(1) Un virus au spectre d’hôte limité aux léporidés
(2)  capable d’infecter les cellules tumorales
(3) Limites actuelles et amélioration du potentiel oncolytique
II. Etude expérimentale
A. Matériel et méthodes
1. Lignées cellulaires
2. Virus
3. Infection virale des lignées cellulaires
4. Immunohistochimie des lignées cellulaires
5. Temps de doublement
6. Test de clonalité et morphologie cellulaire
7. Caryotype des lignées cellulaires
8. Irradiation des lignées cellulaires
B. Résultats
1. Caractérisation phénotypique et génotypique des lignées de gliomes canins
a) Morphologie cellulaire
b) Temps de doublement
c) Test de clonalité
d) Immunohistochimie
e) Caryotype
2. Evaluation de la réponse radio-induite des lignées de gliome canin
3. Infection des lignées cellulaires de gliome canin par le MYXV
a) Infection des J3T
b) Infection des SDT3 et des Raffray
c) Infection des cellules SDT3 par le virus SG33-GFP
C. Discussion
1. Caractérisation cellulaire
2. Caractérisation radio-induite
3. Infection virale par le SG33
4. Limites de l’étude
5. Perspectives futures
Conclusion générale
Publications scientifiques
 Congrès du Collège Européen de Pathologie Vétérinaire (ECVP) et de la Société Européenne de Pathologie Vétérinaire (ESVP), Bologne, Septembre 2016 (Poster) : prix du meilleur poster
Annexes
Annexe 1 : Protocole d’infection par la souche SG33 du MYXV
Annexe 2 : Protocole d’inclusion d’une culture cellulaire en HistoGelTM
Annexe 4 : Protocole d’évaluation du temps de doublement
Annexe 5 : Présentation du test de clonalité
Bibliographi

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