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Couplage Excitation–Contraction
Cette conversion de la dépolarisation électrique des cardiomyocytes via le potentiel d’action en contraction cellulaire et syncytiale est appelée couplage excitation-contraction. L’existence d’un système complexe de t-tubules, qui sont des invaginations de la membrane des cardiomyocytes conçue pour propager efficacement le potentiel d’action, est essentiel à la conduction rapide et coordonnée de ce signal à l’intérieur de chaque cellule.
Pendant que le potentiel d’action est transmis à chaque cardiomyocyte, les ions calcium pénètrent dans le cytoplasme par des canaux calciques de type L pendant la phase 2 du potentiel d’action. Les ions Ca2+ se lient aux récepteurs de la ryanodine au niveau du réticulum sarcoplasmique pour induire la libération rapide des réserves de calcium pour porter la concentration intracellulaire en Ca2+ d’environ 10-7 à 10-5 mol/L.
Le calcium cytosolique se lie ensuite à la troponine-C sur les filaments minces d’actine pour commencer la contraction des myocytes. La liaison de Ca2+ à la troponine-C initie un changement conformationnel dans le complexe de troponine qui dissocie la troponine-I du site de liaison de myosine sur l’actine. La tête de myosine se lie alors à l’actine pour induire la puissance pour raccourcir le sarcomère, ayant pour résultat la contraction systolique de myocyte.
Cette impulsion de courant utilise l’hydrolyse d’ATP comme source d’énergie. Le relâchement de la contraction est causé par le retour du Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique via un récepteur membranaire : le réticulum sarcoplasmique calcium-ATPase aussi appelé SERCA. Le calcium est également retiré du cytosol (dans une moindre mesure) par la membrane plasmatique via un échangeur Na+/Ca2+ ATPase.
La diminution du calcium intracellulaire le retire de la troponine C pour permettre la jonction de la troponine I au site de liaison de la myosine sur l’actine, ayant pour résultat l’allongement, ou le relâchement du sarcomère à son état basique non contracté.[5]
Cycle cardiaque
L’effet du couplage excitation-contraction est la contraction coordonnée des myocytes ce qui entraîne l’éjection du sang du coeur pendant la contraction systolique et le remplissage ultérieur des cavités cardiaques pendant le relâchement diastolique.[5]
Il existe ainsi des systoles et diastoles auriculaires et ventriculaires gauches et droites quasi simultanées. En revanche, les activités auriculaires et ventriculaires ne sont pas simultanées, les activités auriculaires précédant de quelques fractions de secondes les ventriculaires.[16]
Le cycle cardiaque se décompose en quatre temps qui sont :
1. La contraction iso-volumique (C à D).
2. L’éjection ventriculaire (D à A).
3. La relaxation iso-volumique (A à B).
4. Le remplissage ventriculaire (B à C).
Mesure de l’intervalle QT
Pour pouvoir l’interpréter il faut donc comparer les mesures observées à des valeurs observées à une fréquence cardiaque similaire.
Pour ce faire plusieurs méthodes ont été développées :
– comparer le QT mesuré au QT théorique donné par les réglettes en fonction de la fréquence du patient. Une valeur supérieure à 12% du QT théorique doit donner l’alarme.
– utiliser la correspondance entre le QT mesuré et les valeurs obtenues avec les 5000 patients de la population de Framingham.
– utiliser une formule qui ajuste le QT en fonction de la fréquence cardiaque.[22]
La mesure optimale de l’intervalle Q-T pose problème par absence de standardisation. Elle est délicate car la durée du QT varie selon les dérivations (d’environ 50 ms), la fréquence cardiaque et le tonus adrénergique. La reproductibilité n’est pas excellente, surtout en cas de QT pathologique. La mesure s’effectue au repos, dans un état physiologique stable, sur plusieurs cycles, en gardant la valeur la plus longue. Elle s’effectue dans la dérivation où le QT est le plus long et la fin de l’onde T la plus visible (généralement DII ou parfois V5/V6). La dérivation choisie doit éviter une onde T plate ou une surimposition de T avec une onde U. Si une onde U superposée est inévitable, la fin de l’onde T peut être précisée par la tangente entre la pente terminale de l’onde T (descendante si T positive ou ascendante si T négative) et la ligne isoélectrique (ligne T-P). Si l’onde U est ample et fusionne avec l’onde T, la fin de l’onde U doit être considérée comme la fin approximative de l’intervalle Q-T.
En cas d’arythmie temporaire, il faut attendre si possible plusieurs complexes QRS réguliers, car la durée de la repolarisation ne s’ajuste pas immédiatement à la fréquence cardiaque. En cas d’arythmie complète, il faut moyenner une dizaine de QT à des fréquences variables ou seulement deux extrêmes et calculer le QTc en fonction de chacun des intervalles R-R respectifs.
Symptômes et gravité
Les TdP correspondent donc à un type particulier de tachycardie ventriculaire, associée à un allongement de l’intervalle QT. Les tachycardies ventriculaires polymorphes non associées à de longs intervalles QT ne sont donc pas des torsades de pointes.[28]
Elles ont pour effet d’augmenter le rythme cardiaque jusqu’à atteindre entre 200 et 250 battements par minute.
Les TdP sont du ressort de la médecine d’urgence et se traduisent cliniquement par une inefficacité circulatoire. Les manifestations sont similaires à celles d’un arrêt cardiaque mais contrairement aux apparences le coeur ne s’arrête pas mais fonctionne de manière anarchique. Cette possible confusion avec un arrêt cardiaque peut entrainer d’importantes erreurs d’ordre diagnostique, pronostique et thérapeutique.
Il s’agit donc d’un événement indésirable grave, mettant en péril la vie du patient : or, plus d’une centaine de molécules commercialisées en France sont potentiellement à risque de provoquer des torsades de pointes.
Les causes peuvent être multiples et des facteurs, tels que l’hypokaliémie, la bradycardie et le prise de certains médicaments peuvent amplifier le risque de survenue de ces TdP.
Lorsqu’une TdP survient, le malade est pris d’un malaise intense et soudain. Il peut éprouver différents autres symptômes, notamment :
– des palpitations.
– une chute de la tension.
– des angoisses.
– pâleur, transpiration, nausées.
Ces différents symptômes peuvent le conduire à une perte de connaissance, une chute et un état de mort apparente.[19]
Evolution de l’ECG
L’ECG met en évidence la désynchronisation diffuse de la repolarisation ventriculaire qui entraîne l’allongement global des périodes réfractaires. La représentation électrocardiographique de cette perturbation électrique se traduit en un agrandissement de l’intervalle QT par augmentation de la durée de sa composante ST qui correspond à la durée de la repolarisation ventriculaire. Par conséquence, l’onde T elle-même s’élargit au niveau de son sommet.
Chez un individu sain, la période dite « vulnérable » (période se situant au niveau de l’onde T pendant laquelle une stimulation électrique serait susceptible de donner lieu à un phénomène d’hyper excitabilité se traduisant par une réponse disproportionnée) se trouve sur une distance minime. La probabilité qu’un phénomène d’hyper excitabilité se produise est alors infime compte tenu de la brièveté de cette période.
Lorsque cet intervalle ST se retrouve prolongé, comme dans une situation pathologique, l’apex de l’onde T se retrouve prolongé et le risque qu’une stimulation électrique se produise au cours de la période vulnérable augmente. Dans l’hypothèse de la survenue d’une extra-systole dans cette zone, le coeur perd quasi immédiatement son rôle de pompe ce qui engendre l’arrêt de la circulation : il s’agit de la conséquence fulgurante d’un accès de torsades de pointes.
En réalisant un ECG pendant une crise, il est possible de constater que les complexes QRS sont méconnaissables. Le tracé va prendre un aspect de montagnes russes : il s’agit de la conséquence de leur élargissement et du fait qu’ils se succèdent rapidement en dessinant des fuseaux alternativement situés de part et d’autre de la ligne isoélectrique.
Les réentrées
Dans la plupart des cas d’arythmies atriales ou ventriculaires, un ou des phénomènes de réentrées sont indispensables au caractère soutenu de l’arythmie.
Ce phénomène peut être résumé de la façon suivante : il s’agit d’une pérennisation de la propagation sans nouvelle stimulation. On peut distinguer deux types principaux de réentrée :
– les réentrées anatomiques (par exemple en post infarctus du myocarde sur un myocarde cicatriciel).
– les réentrées fonctionnelles (par exemple en phase aigüe d’infarctus du myocarde du fait de troubles ioniques locaux notamment l’hyperkaliémie).
Parmi les réentrées fonctionnelles, se distinguent trois sous-catégories : les réentrées principalement dépendantes des propriétés de propagation, celles dépendantes des propriétés de la repolarisation et, enfin, celles résultant d’interactions dynamiques entre propagation et repolarisation. La distinction de ces différentes catégories reste floue car divers mécanismes peuvent interagir pour participer à un phénomène de réentrée mais elle est fondée sur la chronologie des découvertes successives qui ont permis la compréhension de ces phénomènes. Le myocarde présente de façon physiologique une certaine hétérogénéité spatiale de ses périodes réfractaires. Ainsi, au niveau ventriculaire, les durées des potentiels d’action, et donc des périodes réfractaires, sont différentes entre l’apex et la base ou encore dans l’épaisseur du myocarde entre l’endocarde et l’épicarde. Ces hétérogénéités sont la conséquence de différences topographiques de densité des différents courants ioniques repolarisants et génèrent des gradients de voltage à l’origine de la présence de l’onde T sur l’ECG de surface.
La majoration de ces hétérogénéités spatiales des périodes réfractaires par des causes anatomiques ou fonctionnelles peut causer une ré-excitation d’une région du coeur par un influx qui revient à un point antérieur par une boucle plus ou moins longue.
Certaines conditions doivent être remplies pour qu’un phénomène de réentrée se produise :
– un obstacle à la conduction normale créant deux voies qui se rejoignent distalement.
– l’une de ces deux voies doit présenter un bloc de conduction unidirectionnel, c’est-à-dire une propagation dans une direction donnée alors que la conduction dans la direction opposée est bloquée. Cette propriété repose sur une disparité des périodes réfractaires entre les deux voies.
– la durée pour parcourir une boucle créée doit être supérieure à la période réfractaire en tout point du circuit. Ainsi, un temps suffisamment long s’écoule pour permettre à la zone siège de ce bloc unidirectionnel de récupérer une excitabilité complète.
Le lien entre une majoration de l’hétérogénéité spatiale de la repolarisation et la survenue d’arythmies a été montré dans de nombreuses situations pathologiques, comme l’infarctus du myocarde, différents types du syndrome du QT congénital, le QT long acquis, le syndrome du QT court, ou encore l’insuffisance cardiaque.[31]
Cette dispersion de la repolarisation ventriculaire se définit comme la différence des durées des intervalles QT sur un ECG à douze dérivations. L’augmentation de la différence de mesure entre l’intervalle QT le plus court et le plus long est un facteur de risque arythmogène.
Les post-dépolarisations
Les post-dépolarisations sont des oscillations du potentiel de membrane survenant au-delà de la phase de dépolarisation de la cellule (phase 0 du potentiel d’action). Deux types de post-dépolarisations sont identifiables :
– les post-dépolarisations précoces.
– les post-dépolarisations tardives.
Les Post-Dépolarisations Précoces (PDP), ou en anglais EAD (pour Early-After Depolarisation), ont été identifiées comme le premier mécanisme impliqué dans l’induction de torsades de pointes[32]. Ces dépolarisations surviennent après la phase de dépolarisation du potentiel d’action :
– soit à la fin du plateau (phase 2, alors que le potentiel de membrane est d’environ -40 mV), elles sont alors portées par le courant calcique lent (de type L)
– soit au cours de la phase rapide de repolarisation du potentiel d’action (phase 3, le potentiel de membrane est alors d’environ -70 mV) et sont cette fois portées principalement par le courant de l’échangeur Na/Ca, le courant sodique et par le courant entrant non spécifique activé par le calcium.
Si l’amplitude de l’EAD est suffisamment importante, un nouveau potentiel d’action se créé (activité déclenchée) alors que la repolarisation de la cellule n’est pas terminée. La création de potentiels d’actions en série donne lieu à une tachycardie polymorphe.[29] Ces PDP sont sensibles à l’hétérogénéité tissulaire.[33]
Ces PDP sont souvent associées à un potentiel d’action anormalement long associé à une bradycardie ou dus à la présence d’un ou plusieurs médicaments induisant une prolongation de la durée du potentiel d’action.
Mécanisme cardiaque
Comme expliqué précédemment, l’anomalie fonctionnelle est de nature électrique.
Un dysfonctionnement des canaux ioniques des cellules myocardiques entraine un excès de charges positives à l’intérieur de la cellule. Il en résulte un allongement du potentiel d’action et un retard de la polarisation entrainant un allongement de l’intervalle QT et favorisant la survenue de PDP.
Des conséquences au niveau cardiaque résultent de cet asynchronisme diffus de repolarisation consécutif à la dispersion temporelle de la période réfractaire. Les cellules composants les différentes fibres ventriculaires ne sont plus en phase à cause de l’asynchronie de la repolarisation. Cela entraine que des fibres, bien que voisines, soient dans un stade de déroulement du potentiel d’action différent et sont soit :
– dépolarisées (et donc excitées).
– en cours de repolarisation (donc inexcitables, si elles sont toujours en période réfractaire).
– en fin de repolarisation ou sorties de cette phase (redevenues excitables, même prématurément, d’où la perte de régularité du rythme).
La commande électrique du coeur est devenue totalement anarchique. Il s’ensuit une perte de coordination mécanique consécutive à cette désynchronisation électrique.
Les cellules réagissent de manière désordonnée : contraction pour certaines, relaxation pour d’autres. Cet état de désorganisation entraine une perturbation mécanique qui impacte directement la pompe cardiaque qui dysfonctionne ce que entraine une perte de débit.[19]
Epidémiologie des torsades de pointes et des médicaments torsadogènes
Incidence des TdP
Il est difficile de définir l’incidence des TdP pour des médicaments spécifiques. A cause de cela, l’incidence globale des TdP dans une population donnée dépend des médicaments prescrits et de leur fréquence d’utilisation (par exemple les patients suivis en cardiologie ont probablement une fréquence de survenue de TdP supérieure à une population ambulatoire du fait d’une prescription forcément supérieure d’antiarythmiques dans cette population).
La difficulté de déterminer l’incidence globale des TdP induites par des médicaments réside dans le fait que l’arythmie est souvent transitoire et que le diagnostic nécessite de réaliser un ECG pendant l’épisode arythmique.[33]
Incidence des médicaments impliqués
Une étude réalisée en 2017 dans un hôpital (Hôpital de Louvain en Belgique) a montré que les médicaments prolongeant le QTc les plus fréquemment impliqués étaient l’amiodarone, le sotalol et le furosémide.[38]
Une autre étude menée aux États-Unis auprès de près de cinq millions de patients indique que les antibiotiques et les antipsychotiques sont les médicaments les plus fréquemment prescrits qui entraînent un allongement de l’intervalle QT.[21]
L’incidence ou la prévalence de longs intervalles QT dus à des médicaments dans une population générale n’a donc pas été déterminée de façon précise. De nombreuses personnes ont fait ou feront l’expérience d’un intervalle QT prolongé causé par la prise d’un ou plusieurs médicaments mais à moins d’être branché à un ECG en permanence, cela ne sera pas détecté.[39]
Selon une étude, environ 1% seulement des effets indésirables graves liés aux médicaments sont signalés aux agences. Une sous-estimation du nombre de survenue de torsades de pointes induites par les médicaments est donc fortement probable.[27] Et parce que les cas de TdP ne sont souvent pas reconnus ou signalés, il est difficile de donner un nombre précis de l’incidence de TdP.
Syndromes du QT long
Le syndrome du QT long (SQTL) représente une famille hétérogène de troubles électrophysiologiques cardiaques caractérisés par un allongement du QT et des anomalies des ondes T sur l’électrocardiogramme. Il est généralement associé à la syncope, cependant, une mort cardiaque subite peut survenir en raison de la survenue de torsades de pointes. Le SQTL est un diagnostic clinique et doit être suspecté chez les individus sur la base de la présentation clinique, des antécédents familiaux et des caractéristiques de l’ECG.
Deux types généraux d’allongement de l’intervalle QTc ont été identifiés : le syndrome du QT long congénital (SQTLc) et le syndrome du QT long acquis (SQTLa). Il est à noter que ces deux syndromes (SQTL) ne s’excluent pas mutuellement.
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Table des matières
Première partie : Physiologie cardiaque
I. Le coeur
I. a) Anatomie
Etude anatomique du coeur
Structure de la paroi cardiaque
Les cellules cardiaques
I.b) Conduction cardiaque
I.c) Couplage Excitation–Contraction
I.d) Cycle cardiaque
II. Electrocardiogramme
II.a) Notions essentielles
II.b) Tracé ECG
II.c) Intervalle QT
Mesure de l’intervalle QT
Calcul manuel
Calcul automatique
II.d) Onde T
II.e) Onde U
Deuxième partie : Torsades de pointes
I. Histoire de la maladie
I.a) Découverte
I.b) Symptômes et gravité
I.c) Evolution de l’ECG
II. Mécanismes physiopathologiques de survenue de TdP
II.a) Les réentrées
II.b) Les post-dépolarisations
II.c) Mécanisme cardiaque
III. Epidémiologie des torsades de pointes et des médicaments torsadogènes
III.a) Incidence des TdP
III.b) Incidence des médicaments impliqués
IV. Facteurs de risques
IV.a) Syndromes du QT long
Syndrome du QT long acquis
Syndrome du QT long congénital
IV.b) Sexe
IV.c) Âge
IV.d) Molécules à risque
Méthode d’évaluation des molécules
Antiarythmiques
Neuroleptiques
Antibiotiques
Antidépresseurs
Antinéoplasiques
Hydroxyzine
Antiviraux
Antifongiques
Antiparasitaires
Opioïdes
Bradycardisants
Hypokaliémiants
Inhibiteurs puissants du CYP 3A4
V. Diagnostic
VI. Traitement des torsades de pointes
VI.a) Prise en charge
VI.b) Perspectives
Troisième partie : Prévention de la survenue de torsades de pointes à l’officine
I. Etudes mises en oeuvre
I.a) Compte rendu de l’étude officinale
I.b) Compte rendu de l’étude hospitalière
II. Systèmes de minimisation des risques
II.a) Système d’alertes déjà existant
Système d’alertes lors de la prescription
Système d’alertes lors de la délivrance à l’officine
II.b) Elaboration d’un « Score pro-QTc »
II.c) Proposition d’un système de prévention adapté à la pratique officinale
II.d) Intervention pharmaceutique
II.e) Création d’une liste de substitution
III. Communication entre les différentes parties
III.a) Communication orale avec le (ou les) prescripteur(s)
III.b) Communication écrite avec le (ou les) prescripteur(s)
III.c) Communication avec le patient
Conclusion
Bibliographie
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