Soutenance mémoire
EFFETS SECONDAIRES DES ANTIBACTERIENS
TOXICITE DIRECTE
Les réactions de toxicité directe, c’est-à-dire dues à l’atteinte d’une cible cellulaire ou tissulaire par le médicament ou un de ses métabolites, sont diverses en particulier chez le chien. Nous allons débuter leur étude par les réactions les plus fréquemment reconnues des praticiens, les réactions d’intolérance locale.
Intolérance locale
Sous le qualificatif imprécis d’ « intolérance », on désigne par usage une réaction peu spécifique résultant du caractère irritant du composé, lié à son degré de pureté ou à son pH ; cette toxicité est observée après administration topique, orale ou parentérale de divers antiinfectieux (63). La concentration de la préparation, sa viscosité, sont les facteurs déterminants pour la tolérance locale, outre le volume injecté et la nature de l’excipient (63).
Administration topique
Ces irritations locales doivent être distinguées des conjonctivites et dermatites allergiques car elles ne requièrent pas les mêmes mécanismes même si les signes cliniques sont similaires ; dans le premier cas, l’agent chimique agit directement sur les membranes des cellules, leur cytoplasme et leur noyau peu de temps après exposition (environ 72 heures) alors que dans le deuxième cas, la période d’incubation est plus longue et nécessite la phase de sensibilisation allergique (110, 142, 148).Des irritations oculaires ont parfois lieu ; ainsi, les irritations locales cornéennes et conjonctivales se manifestent par des picotements et une sensation de brûlure, à l’origine d’un blépharospasme plus ou moins marqué ; la sensibilité moins marquée de la cornée des carnivores domestiques par rapport à celle de l’Homme explique certainement la faible incidence de ce type de manifestation en ophtalmologie vétérinaire (61).
Ces effets sont dus à une différence de pH ou d’osmolarité avec les larmes ou encore à l’action du principe actif ou de son conservateur qui provoquent des anomalies diverses : perte des microvillosités, rétractions et desquamations cellulaires, anomalies des jonctions cellulaires, altérations des membranes cytoplasmiques (61).
Ils se produisent avec certains antibactériens lorsque ceux-ci sont administrés à des concentrations supérieures à celles des préparations commerciales ou lorsqu’ils sont utilisés en une voie contre-indiquée ; la polymyxine B est par exemple mal tolérée par voie sousconjonctivale et induit une irritation (61).
La mupirocine (antibiotique produit par Pseudomonas fluorescens n’étant chimiquement relié à aucun autre antibactérien) est utilisée en pommade nasale et est parfois responsable d’une irritation nasale souvent due à l’excipient (le polyéthylène glycol est la plupart du temps mis en cause), mais cet effet reste rare (147).
Administration orale
La symptomatologie peut spécifique de ces réactions (essentiellement des vomissements et parfois de la diarrhée) ne permet pas de distinguer ces dernières de diarrhées de surinfections liées à un déséquilibre de la flore digestive (cf. §IIC) ; de plus, peuvent intervenir une granulométrie mal choisie (exemple de la nitrofurantoïne chez le chien) ou un sel irritant (sulfates, nitrates,…) (63).
• Macrolides et molécules apparentées
L’administration par voie orale de fortes doses de clindamycine chez le chien et le chat a une action irritante sur la muqueuse intestinale, conduisant à des diarrhées et des vomissements souvent accompagnés d’hématochésie chez l’animal traité (48, 60) ; cette action irritante sur la muqueuse intestinale a été observée chez des chiens traités peu de temps avec de hautes doses de clindamycine (600 mg/kg/j) et était plus marquée avec l’ester de palmitate qu’avec le sel d’hydrochlorite (48).
Les macrolides (surtout l’érythromycine et la tylosine) irritent aussi le tractus gastrointestinal et, tout comme les molécules qui leur sont apparentées (en particulier la clindamycine), ont un effet prokinétique sur la motilité de celui-ci ; les animaux traités présentent des nausées, de l’inappétence, des vomissements et de la diarrhée ; ces effets secondaires peuvent être éviter en donnant le médicament avec de la nourriture ou en administrant un antiémétique 20 minutes avant l’antibiotique (93).
• Tétracyclines
Les tétracyclines per os sont mal tolérées chez le chat si la posologie quotidienne (25 à 50 mg/kg) est administrée en une fois ; le fractionnement de la dose permet la disparition des troubles digestifs (63).
Administration parentérale
Les réactions d’intolérance locale des tissus lors d’administration parentérale résultent d’une modification locale du pH qui provoque la souffrance cellulaire avec mise en jeu des processus de l’inflammation : congestion, exsudation, libération d’enzymes protéolytiques et douleur ; ces réactions sont d’autant plus marquées que le milieu est pauvre en systèmes tampons et riche en systèmes réactionnels (63, 86).
L’objectif est d’utiliser un soluté injectable dont le pH est proche du pH des liquides de l’organisme (pH 7,35-7,40), mais l’obtention d’une telle valeur n’est pas toujours compatible avec la réalisation ou la stabilité de la préparation ; si cela est possible, on peut alors utiliser des tampons mais notons que les préparations tamponnées à un pH non physiologique sont encore plus mal tolérées en raison de la plus grande difficulté de l’organisme à faire jouer ses propres systèmes tampons (86).
• Macrolides
Les macrolides sont à l’origine d’intolérances locales au point d’injection qui peuvent être importantes dans certains cas en raison du pH acide des solutions employées ; il est souhaitable d’éviter l’emploi des solutés injectables chez les carnivores et de réaliser les injections I.V. avec précaution pour éviter les phlébites (2, 63, 85).
• Tétracyclines
Les injections S.C. ou I.M. des solutés aqueux de chlorhydrates sont très irritantes de par leur pH acide rendant inutilisables les sels de chlortétracycline sous cette forme et sous ces voies ; associées à des anesthésiques locaux (procaïne), les autres tétracyclines, notamment l’oxytétracycline, sont mieux tolérées et peuvent être administrées en injections I.M. profondes, mais celles-ci sont parfois douloureuses, irritantes et nécrosantes
Ainsi, les solutés injectables longue action d’oxytétracycline sous forme de chlorhydrate tels que la Terramycine Longue Action, caractérisés par un étalement de la phase de dissolution au site d’injection qui est responsable du caractère irritant de la solution provoquant dans un premier temps de l’œdème, des hémorragies et de la dégénérescence musculaire et ensuite de la nécrose musculaire et des abcès, sont d’autant mieux tolérés que l’injection est pratiquée en I.M. profonde (85, 86). Les solutés retard utilisant l’antibiotique sous forme de base sont moins irritants (85).
Les administrations I.V. et I.P. sont mieux supportées mais elles ne doivent pas contenir d’anesthésiques locaux et doivent être pratiquées très lentement en changeant de lieu d’injection à chaque fois (85).
• Pénicillines
Des réactions d’intolérance locale peuvent parfois être observées sous forme d’abcès chez le chien lors de l’administration S.C. ou I.M. de sels insolubles de pénicillines (benzathine) ; ces réactions inflammatoires, douloureuses, ne sont cependant pas fréquentes (63, 78, 85).
Ainsi, en 1993-1994, le Sous-comité d’étude des Réactions Secondaires aux Médicaments de l’Association Vétérinaire Australienne a recensé 2 cas de réaction locale après administration d’amoxicilline en S.C. (75) ; en 1998, 1 cas identique a été recensé en Irlande (8).
Les injections intraveineuses de certaines solutions, notamment de ticarcilline, doivent être faites en I.V. stricte sous peine de causer une vive douleur (la solution peut être reconstituée avec 1% de lidocaïne) (99).
• Céphalosporines
L’administration I.M. de céfalotine (sel sodique) est parfois douloureuse, d’où l’addition de lignocaïne (anesthésique local dérivé de la cocaïne) dans certains cas (2, 85) ; de plus, l’administration répétée I.V. peut induire une phlébite locale .
Remarque : L’administration I.M. d’imipénème-cilastatine (β-lactamine) et elle aussi douloureuse ; de même avec sa formulation intraveineuse qui doit être injectée en I.V.stricte (116).
• Aminosides
Chez le chien, des abcès ont été signalés après injection de solutions concentrées de streptomycine (excédant 20%) .
• Sulfamides
Des réactions d’intolérances au point d’injection sont possibles avec les sulfamides lors de l’emploi de solutés trop alcalins (sels sodiques) en S.C. ou en I.M. qui entraîne des lésions de nécrose tissulaire par irritation, c’est pourquoi ces solutés sont essentiellement injectés par voie I.V. (87).
• Quinolones
Une intolérance locale au point d’injection peut être rapportée suite à l’emploi de solutés alcalins de quinolones (sels sodiques) qui ont un caractère irritant (12, 87). L’injection de ces solutés doit ainsi se faire essentiellement par voie I.V.
Bilan : Ces réactions d’intolérance locale doivent donc être prises en compte lors de la prescription de certains anti-infectieux, comme les tétracyclines et les macrolides trop irritants per os, et nécessitant dans ce cas certaines précautions (fractionnement des repas ou antivomitif au préalable), mais aussi trop irritants par voie systémique ce qui conduit à la proscription de leur solutés injectables chez les carnivores domestiques. Un récapitulatif des antibactériens à l’origine d’une intolérance locale chez les carnivores domestiques
Voie d’administration
Famille Composé Observations et conséquences Polymyxine B Voie sous-conjonctivale : irritation oculaire Topique Antibiotiques polypeptidiques Mupirocine Irritation nasale (rare) Macrolides et molécules apparentés Clindamycine Erythromycine Tylosine Chez le chat et le chien : – Irritation de la muqueuse intestinale : diarrhée, vomissements, hématochésie – Effet prokinétique sur la motilité de la muqueuse intestinale aggravant les signes cliniques→ administrer un antiémétique avant l’antibactérien Orale Tétracyclines Chez le chat : troubles digestifs lors de l’administration de la posologie quotidienne en une fois→ fractionner la dose Macrolides Chez le chat et le chien : – Intolérance locale au point d’injection→ éviter les solutions injectables – Réaliser des I.V. strictes (risque de phlébites) Chlortétracycline (chlorhydrate) Chez le chat et le chien : – Irritation +++ – A ne pas utiliser en S.C. et I.M. – Voies I.V. et I.P. mieux tolérées (ne pas utiliser de procaïne et changer de lieu à chaque injection) Tétracyclines Oxytétracycline (chlorhydrate) Tétracycline Doxycycline Chez le chat et le chien : – Risque d’abcès – Associé à la procaïne : voie I.M. tolérée – Voies I.V. et I.P. mieux tolérées (ne pas utiliser de procaïne et changer de lieu à chaque injection) Ticarcilline Doit être administrée en I.V. stricte Pénicillines Sels insolubles chez le chien : risque d’abcès en S.C. et I.M. Céphalosporines Céfalotine (sel sodique) Chez le chat et le chien : – Administration en I.M. douloureuse→ associer à la lignocaïne – Eviter les administration en I.V. répétées (risque de phlébite) Aminosides Streptomycine Chez le chien : risque d’abcès Parentérale Sulfamides Quinolones Sels sodiques en S.C. et I.M. : risque de nécrose locale→ préférer la voie I.V.
Toxicité rénale
Le rein joue un rôle essentiel dans l’élimination des molécules exogènes de l’organisme. Aussi faut-il préserver son intégrité. Une attention particulière doit donc être portée sur l’utilisation d’agents anti-infectieux potentiellement néphrotoxiques.
a) Aminosides
Les aminosides, éliminés surtout par filtration glomérulaire, sont tous susceptibles, mais à des degrés divers, d’exercer des effets néfastes sur le rein se traduisant par une atteinte tubulaire aiguë ; celle-ci est favorisée par l’augmentation de concentration dans les tubules proximaux, en relation avec le processus de résorption de l’eau (63, 85, 99). Chez l’Homme, les aminosides représentent 10 à 15% des causes d’insuffisance rénale aiguë .
Cette toxicité se manifeste d’autant plus facilement que ces composés se concentrent sélectivement dans les reins ; en effet, après filtration glomérulaire, ils pénètrent par pinocytose dans les cellules des tubes contournés proximaux et y créent des processus dégénératifs puis nécrotiques par libération dans le cytoplasme des cellules d’hydrolases toxiques ; cet enchaînement mène alors précocement à une protéinurie (2, 10, 63, 84, 122). Ceci contribue à diminuer le taux d’excrétion des aminosides, élevant leur concentration sérique (2, 63).
L’attraction chimique des aminosides pour les cellules des tubes contournés
proximaux s’explique par le fait que les aminosides sont ionisés dans les urines, et donc chargés positivement, tandis que la membrane des cellules est riche en phospholipides chargés négativement .
Parallèlement à l’apparition de lésions de nécrose tubulaire aiguë, on peut détecter dans l’urine une augmentation de l’activité de différentes enzymes : β glucuronidase et N acétyl β glucosaminidase (présentes dans les cellules épithéliales des tubes contournés proximaux), l’alanine aminopeptidase et la muramidase qui est filtrée par les glomérules et réabsorbée si les cellules tubulaires sont intactes
Du fait de lésions glomérulaires concomitantes, on note également assez tôt une cylindrurie, une protéinurie et une hématurie qui sont des signes plus précoces, et donc des indicateurs plus sensibles, que les paramètres sanguins qui eux, varient plus tardivement (urémie, créatinémie) (2, 10, 37, 63, 85, 122, 130). C’est pourquoi, en pratique courante, la surveillance de la fonction rénale chez les animaux âgés traités avec des aminosides est effectuée par le biais de la créatinémie, de l’enzymurie et de la présence de cylindres urinaires.
Les anomalies précoces ou les signes de toxicité rénale peuvent être décelés en 3-5 jours avec des signes plus manifestes dans les 7-10 jours
La néphrotoxicité des aminosides est plus marquée chez le chien que chez le chat (64). Elle précède chez le Chien les signes d’ototoxicité
Les aminosides les plus toxiques chez le chien sont, par ordre décroissant, la néomycine, la kanamycine, la gentamicine, l’amikacine, la tobramycine, la streptomycine et la dihydrostreptomycine .
Certains aminosides manifestent cette toxicité aux posologies classiques (néomycine), d’autres à une posologie plus élevée que la posologie recommandée (environ 3 fois plus pour la gentamicine), d’autres enfin dans des conditions uniquement expérimentales (spectinomycine) (63, 99, 122).
En fait, ce classement n’est que relatif : il dépend notamment de l’espèce animale, de la dose et de ses modalités d’administration ; ainsi (10, 63) :
– chez le chien, une même dose (ex. : 45 mg/kg de gentamicine ou de tobramycine) administrée par injection I.V. s’est révélée plus toxique qu’en perfusion continue sur 24 heures ; – chez le chat, la tobramycine est plus néphrotoxique que l’amikacine et la gentamicine ; une dose unique de 3 à 5 mg/kg suffit à être néphrotoxique.
La néphrotoxicité induite par la gentamicine se développe entre 4 et 10 jours mais elle peut se manifester plus rapidement chez les animaux en hyperthermie, présentant une grave infection, une insuffisance rénal, étant déshydratés ou en hypokaliémie (35, 84). Elle a davantage été reliée avec des concentrations sériques moyennes supérieures à 2 µg/mL qu’avec des pics de concentrations (10, 63, 84). Ceci explique que des études aient montré que, chez le chien, des petites doses de gentamicine administrées fréquemment sont plus néphrotoxiques et moins bactéricides que des doses plus importantes administrées moins souvent (21). Ce dosage peut être utilisé dans le cadre de la surveillance des animaux âgés (84).
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Table des matières
SOMMAIRE
INTRODUCTION
I. GENERALITES
A. DEFINITIONS
1. Effets secondaires et pharmacovigilance
a) Effets secondaires : définitions
b) Importance de la pharmacovigilance
c) Organisation de la pharmacovigilance en France
d) Données recueillies concernant les carnivores domestiques : Données du CNITVLyon 1999
2. Incompatibilités
B. CONDITIONS D’EXPRESSION
1. Effets secondaires
a) Mécanismes
• Toxicité directe
• Réactions d’hypersensibilité
• Perturbations microbiologiques
• Interférences analytiques
b) Facteurs prédisposants
• Facteurs physiologiques
♦ Espèce
♦ Race
♦ Sexe
♦ Age
♦ Etat immunitaire
• Facteurs pharmacologiques
♦ Forme galénique et inéquivalence thérapeutique
♦ Modalités d’administration
♦ Conservation
• Facteurs pathologiques
♦ Affections rénales
♦ Affections hépatiques
♦ Maladies cardiaques ou vasculaires
2. Incompatibilités
a) Incompatibilités pharmaceutiques
• Rappels sur l’ionisation des molécules
• Précipitation.
• Chélation
• Hydrolyse
• Effet du pH des solvants et des solutions
• Oxydoréduction
• Autres
b) Incompatibilités pharmacocinétiques
• Au niveau de la résorption
♦ Résorption digestive
♦ Résorption parentérale
• Au niveau de la distribution
♦ Transport sanguin
♦ Répartition tissulaire
• Au niveau des biotransformations
♦ Compétitions métaboliques
♦ Inductions métaboliques
♦ Inhibitions métaboliques
• Au niveau de l’excrétion
♦ Elimination urinaire
♦ Elimination biliaire
c) Pharmacologiques
II. EFFETS SECONDAIRES DES ANTIBACTERIENS
A. TOXICITE DIRECTE
1. Intolérance locale
a) Administration topique
b) Administration orale
• Macrolides et molécules apparentées
• Tétracyclines
c) Administration parentérale
• Macrolides
• Tétracycline
• Pénicillines
•Céphalosporines
• Aminosides
• Sulfamides
• Quinolones
2. Toxicité rénale
a) Aminosides
b) Antibiotiques polypeptidiques
c) Céphalosporines
d) Tétracyclines
e) Sulfamides
f) Quinolones
g) Cas des animaux âgés et/ou insuffisants rénaux
h) Cas du nouveau-né
3. Toxicité hépatique
a) Sulfamides
b) Tétracyclines
c) Macrolides et molécules apparentées
d) Autres
e) Cas des animaux âgés et/ou insuffisants hépatiques
f) Cas du nouveau-né
4. Toxicité sanguine
a) Atteintes irréversibles
b) Atteintes réversibles
• Chloramphénicol
• Macrolides et apparentés
• Sulfamides
♦ Effets secondaires sur la moelle osseuse
♦ Troubles de l’hémostase
♦ Propriétés méthémoglobinisantes
♦ Cas de la dapsone
• Tétracyclines
• Béta-lactamines
• Nitrofuranes
5. Toxicité nerveuse
a) Troubles neurosensoriels
• Aminosides
• Quinolones
• Nitro-imidazoles
• Antibiotiques polypeptidiques
• Chloramphénicol
b) Troubles neuromusculaires
• Antibiotiques polypeptidiques
• Aminosides
• Macrolides et apparentés
c) Troubles neurologiques divers
• Pénicillines
• Quinolones
• Chloramphénicol
• Sulfamides
• Nitrofuranes
• Tétracyclines
• Nitro-imidazoles
6. Toxicité cardiovasculaire
a) Aminosides
b) Macrolides et apparentés
c) Chloramphénicol
d) Tétracyclines
e) Quinolones
7. Chondrotoxicité
8. Toxicité sur la fonction de reproduction
a) Particularités liées à la gestation
b) Tétracyclines
c) Aminosides et apparentés
d) Nitrofuranes
e) Sulfamides
f) Quinolones
9. Toxicité endocrinienne
a) Sulfamides
b) Macrolides
10. Toxicité oculaire
5 a) Sulfamides
b) Aminosides
c) Chloramphénicol
11. Autres
a) Troubles digestifs
b) Troubles métaboliques
c) Phototoxicité
d) Toxicité dentaire
B. TOXICITE IMMUNOLOGIQUE : LES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE
1. Choc anaphylactique
a) Béta-lactamines
b) Tétracyclines
c) Sulfamides
d) Antibiotiques polypeptidiques
2. Perturbations sanguines
a) Thrombopénie
b) Anémie hémolytique
c) Neutropénies
d) Réactions idiosyncrasiques
3. Polyarthrite non septique du Doberman
4. Dermites de contact allergiques
a) Réaction cutanée
b) Conjonctivite
5. Dermites allergiques suite à une administration par voie générale
a) Urticaire et angiœdème
b) Vascularite
c) Erythrodermie
d) Erythème polymorphe
e) Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)
f) Eruption cutanée fixe
g) Pemphigus
h) Dermatose lichénoïde
i) Photoallergie
j) Autres manifestations cutanées
C. TOXICITE MICROBIOLOGIQUE
1. Surinfections microbiennes
2. Troubles sanguins
3. Cas du nouveau-né
D. EFFETS DES ANTIBACTERIENS SUR LES EXAMENS DE LABORATOIRE
1. Effets analytiques
2. Effets biologiques
III. INCOMPATIBILITES MEDICAMENTEUSES
A. INCOMPATIBILITES PHARMACEUTIQUES
B. INCOMPATIBILITES PHARMACOCINETIQUES
1. Au niveau de la résorption
a) Résorption digestive
b) Résorption parentérale
2. Au niveau de la distribution
3. Au niveau des biotransformations
a) Compétitions métaboliques
b) Inductions métaboliques
c) Inhibitions métaboliques
4. Eliminations urinaire et biliaire
a) Elimination urinaire
b) Elimination biliaire
C. INCOMPATIBILITES PHARMACOLOGIQUES
CONCLUSION
ANNEXE
BIBLIOGRAPHIE
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