Effets des perturbateurs endocriniens

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Mode d’action

Le système endocrinien est un système complexe composé par l’ensemble des glandes qui sécrètent des hormones. D’autres cellules endocrines en dehors de ces glandes libèrent également des hormones dans le sang. Ce sont des substances naturelles qui agissent comme des messagers chimiques pour coordonner les organes et les tissus afin d’assurer le fonctionnement correct de l’organisme. Elles sont à l’origine de différentes fonctions comme la croissance, la faim, le sommeil, la reproduction, l’humeur, le métabolisme et la fonction sexuelle. (4)
Les perturbateurs du système endocrinien agissent soit indirectement en modifiant la production, le stockage, le transport, la diffusion et l’élimination des hormones naturelles, soit directement par interaction avec les récepteurs cellulaires, agissant comme un oestrogène par activation illégitime des récepteurs d’oestradiol ou comme un anti androgène par réduction de l’activité transcriptionnelle des récepteurs aux androgènes. (3)

Réglementation

Au regard des effets néfastes que peuvent engendrer de telles substances, certains pays ont adopté des mesures pour tenter de limiter leur exposition.
Dans l’Union Européenne, le principal organe de réglementation concernant leur utilisation est l’Agence Européenne des produits chimiques (ECHA), qui a créé la REACH. C’est une directive qui établit le règlement sur l’enregistrement, l’évaluation, l’autorisation et la restriction des produits chimiques dans l’Union Européenne.
Un deuxième centre important concernant la réglementation est l’European Food Safety Authority (EFSA). Ces deux autorités travaillent ensemble afin de garantir la sécurité de la population au regard des substances perturbatrices du système endocrinien.
Depuis 2011, l’utilisation du bisphénol A (BPA) dans les biberons a été interdite compte tenu de ses effets négatifs. La France a interdit son utilisation dans tous les emballages alimentaires ainsi que dans les ustensiles de cuisine. Dans l’Union Européenne, son utilisation a été limitée à une certaine quantité maximale. Ce qui s’applique également aux jouets destinés aux enfants.
En outre, la Commission européenne a décidé que depuis mars 2018, tous les produits contenant du BPA doivent l’étiqueter en tant que substance «toxique pour l’environnement». (5)
L’utilisation des parabens a également été soumise à une réglementation par le parlement Européen depuis 2009. Toutefois, d’autres produits qui perturbent le bon fonctionnement de notre système endocrinien ne sont soumis à aucune réglementation ou sont même encore inconnus.
En ce qui concerne l’exposition aux perturbateurs endocriniens pendant la grossesse, l’information et la sensibilisation reste encore largement insuffisante.

Historique

Au niveau historique, le terme de « perturbateur endocrinien » est assez récent puisqu’il est apparu en 1991 aux Etats-Unis lors d’un premier avertissement international à la suite de la déclaration de Wingspread. Les chercheurs américains ont émis des présomptions sérieuses quant à l’implication des molécules chimiques naturelles ou anthropiques dans la perturbation du système endocrinien des animaux et des êtres humains.
Depuis les années 1950, des études expérimentales sur la faune ont permis d’observer que l’exposition à des substances chimiques pouvait modifier l’apparence des organes génitaux externes, altérer le phénomène de reproduction ainsi qu’entraîner la masculinisation des femelles. Une des premières découvertes parmi tant d’autres sur l’animal a été dans les années 1960 avec la baisse de la fertilité des visons du lac du Michigan suite à l’ingestion des poissons contaminés par du polychlorobiphényle, un isolant électrique.
Par la suite, des observations préoccupantes chez l’être humain ont été faites, avec l’apparition du distilbène (DES) utilisé chez les femmes enceintes pour prévenir les fausses couches. (2)
En 2005, une autre déclaration internationale qui confirme ces signalements a été tenue à Prague.
II) Effets des perturbateurs endocriniens
Chez l’Homme, associer l’exposition prénatale de substances perturbatrices du système endocrinien à des évènements post-natals peut être délicate notamment en raison de la période de temps qui peut séparer ces deux évènements.
Mais, un ensemble de preuves récentes suggère que les expositions environnementales, survenant in utero, ont un impact important sur le développement et la croissance foetale et peut avoir un effet durable qui peut entraver la santé reproductive ou entraîner des anomalies de l’appareil génital.
La période critique se situe au début de la grossesse pendant le premier trimestre nommé « fenêtre d’exposition », période sensible pour l’organogenèse foetale, en particulier en ce qui concerne le développement de l’appareil reproducteur masculin et féminin. (6)
En effet, depuis notre période embryonnaire, l’exposition à de nombreuses substances chimiques naturelles et synthétiques agissant en tant que perturbateurs du système endocrinien est omniprésente. On les retrouve dans notre environnement, soit contenu dans de nombreux produits de consommation (alimentaires, cosmétiques), soit directement dans l’air que nous respirons. Leurs effets néfastes seraient à l’origine de multiples conséquences sur l’organisme animal et humain. (3)
La compréhension de ces phénomènes provient en grande partie des expérimentations animales. Il est vrai que la période critique du début de grossesse est une période relativement inaccessible pour les études de certains facteurs agissant sur le développement foetal. L’amniocentèse constitue une occasion d’analyser le métabolisme foetal dans cette période mais il n’est pas possible de réaliser un tel examen invasif à des femmes enceintes pour des expérimentations. (5,7)
Pour pallier à la difficulté d’expérimentation sur le foetus qui relève d’un problème éthique, des chercheurs ont montré que la toxicité de certaines substances chimiques peut être évaluée à l’aide d’indicateurs précoces tel que la distance ano-génitale. C’est la distance de l’anus aux organes génitaux, qui peut être mesurée dès la naissance chez les animaux et l’Homme. Cette distance pourrait être un facteur prédictif des séquelles sur la reproduction des humains, puisqu’il serait le reflet d’une activité androgénique inappropriée in utero. (8)
Par ailleurs, il a été démontré des effets synergiques et cumulatifs que les différentes substances exerceraient entre elles nommés « effet cocktail ». L’exposition simultanée à des molécules potentiellement perturbatrices endocriniennes exacerberait les effets observés. (3,6) L’exposition à des mélanges de produits ne doit pas être négligée puisqu’une étude récente aurait montré, entre autre, qu’elle aurait un impact considérable sur la différenciation sexuelle masculine au premier trimestre. (9)
Enfin, il est important de soulever le fait que les perturbateurs endocriniens constituent une bombe à retardement puisque les effets peuvent se manifester à différentes périodes de la vie d’un individu. Certains de ces effets néfastes ne surviennent qu’une fois l’âge adulte atteint et peuvent se transmettre d’une génération à l’autre, c’est ce qu’on appelle les effets trans-générationnels. (3)
Cet effet trans-générationnel montre aussi que le risque sanitaire ne concerne pas uniquement la personne qui est exposée, mais aussi sa descendance.
A travers cette introduction, nous pouvons constater que l’exposition aux substances perturbatrices du système endocrinien est responsable de dommages importants sur la santé animale et humaine qui sont variables en fonction de la période d’exposition et de la substance.
La grossesse constitue une des périodes les plus vulnérables avec des conséquences observées sur le foetus.
Nous pouvons donc nous demander : Quels sont les effets liés à l’exposition des perturbateurs endocriniens pendant la grossesse sur le développement des organes génitaux et la fertilité des générations futures ?
L’objectif principal de ce mémoire sera donc d’identifier les effets de l’exposition aux perturbateurs endocriniens in utero sur le développement des organes génitaux.
Une revue de la littérature a été menée pour tenter de répondre à cette question.

Validité interne de l’étude

 Limites liées au sujet:
Le sujet des conséquences liées à l’exposition à des perturbateurs endocriniens pendant la grossesse est complexe. En effet, les conséquences sur le foetus sont plus ou moins importantes et variable en fonction de la période d’exposition, de la dose, des substances en cause et d’un potentiel « effet cocktail » qui reste difficile à évaluer. Il s’agit d’un sujet d’actualité avec un grand enjeu sanitaire mais cependant la grossesse représente une période difficile pour entreprendre des démarches expérimentales, pour des raisons éthiques évidentes.
En effet, il est impossible de mener des expériences impliquant l’exposition expérimentale de femmes enceintes. C’est pour cela que des approches in vitro ou des expérimentations animales sont utilisés, qui ne reflètent pas toujours la réalité.
Des difficultés ont été rencontrées au cours de ce travail de recherche, notamment la maîtrise de la langue anglaise appliquée à la médecine étant donné que la quasi-totalité des articles étaient des articles anglophones. De plus, un grand nombre d’articles n’était pas accessible.
 Biais:
Quelques biais ont été relevés dans ce travail de recherche.
Un biais linguistique peut aussi être mentionné étant donné que seuls les articles en français et en anglais ont pu être sélectionnés pour cette revue.
On note enfin un biais de sélection : trois bases de données ont été utilisées « PubMed », « Sciencedirect » et « EM Premium » ce qui a pu restreindre l’étendue de l’étude. Pour essayer de minimiser ce biais, la sélection des articles a été affutée par une recherche de proche en proche. Les articles payants n’ont pas pu être retenus.

Validité interne des articles

Parmi tous les articles sélectionnés, les niveaux de preuves se situent entre le 2 et le 4, avec seulement un article de niveau 4.
Cependant, il est important de noter que la majorité des revues dans lesquelles les articles ont été publiés présente un facteur d’impact élevé. Ce facteur correspond à l’indicateur d’importance d’une revue par rapport à une autre ainsi qu’à la fréquence de citation d’un article de celle-ci. Il permet ainsi de porter un jugement sur sa fiabilité.

Appareil reproducteur masculin.

Au cours des dernières décennies, la plupart des pays occidentaux ont connu une hausse des troubles de la reproduction masculine, y compris la cryptorchidie, l’hypospadias, la baisse de la qualité du sperme et le cancer des testicules.
De nombreuses expérimentations animales ou humaines suggèrent que l’exposition à des substances perturbatrices, potentiellement anti-androgène serait impliquée dans l’étiologie de ces affections alors que les androgènes foetaux sont indispensables pour la bonne différenciation du tractus uro-génital masculin.
Un excellent indicateur pour connaître l’effet anti-androgène de certaines substances est la mesure de la distance ano-génitale. En effet, il est avéré qu’elle reflète une exposition inappropriée à des produits anti-androgènes et serait même prédictive de future trouble de la fonction reproductrice. (12–14)
Dans une étude ancienne, il a été démontré que les testicules foetaux humains produisent de la testostérone à partir de la 8ème jusqu’à la 37ème semaine de grossesse avec un pic entre la 12ème et la 16ème semaine, qui chevauche la période reconnue être la phase critique pour le développement de syndrome de dysgénésie testiculaire (8-14 semaines). (15)
Les niveaux d’androgènes au cours de cette «fenêtre de programmation précoce commune» sont particulièrement pertinents pour la masculinisation du tractus urogénital.
Ainsi, des recherches antérieures ont suggéré que l’exposition humaine à des polluants environnementaux ayant des effets oestrogéniques et anti-androgéniques au cours de cette «fenêtre» peut perturber l’équilibre androgène et par conséquent affecter la différenciation génitale.
 La cryptorchidie:
Il s’agit d’une anomalie de migration embryologique du testicule, c’est-à-dire que le testicule n’est pas palpable dans la bourse. Elle correspond à un arrêt de migration sur le trajet normal entre l’aire lombaire et le scrotum. La descente testiculaire se compose de plusieurs étapes qui peuvent être perturbées par différents facteurs.
Le testicule est amené à descendre dans la bourse dans plus de 50% des cas dans les six premiers mois de vie et la majorité dans la première année, c’est pour cela que la cryptorchidie peut être transitoire. (16)
La cryptorchidie peut être bilatérale ou plus communément unilatérale. Elle doit amener à réaliser une chirurgie nommée orchidopexie pour abaisser la gonade dès l’âge de 2 ans car la position intra-abdominale perturbe la spermatogenèse et augmente le risque de cancer de la gonade.
La cryptorchidie et l’hypospadias font partie des malformations les plus fréquentes chez les nouveau-nés masculins.
Les cellules de Leydig qui produisent la majorité de la testostérone sécrétée dans le corps, produisent aussi une hormone importante l’INSL3. Des expériences génétiques chez la souris montrent que l’ablation du gène codant pour INSL3 ou son unique récepteur apparenté RXFP2 conduit à une cryptorchidie bilatérale, due à un défaut d’élargissement du ligament gubernaculaire, favorisant ainsi la première phase transabdominale de la descente testiculaire. L’Insulin-Like Factor 3 (INSL3) est de ce fait responsable de la première phase transabdominale de la descente testiculaire et est donc directement impliqué dans la cryptorchidie. Les androgènes foetaux sont également indispensables pour la migration testiculaire, ils sont intimement liés à l’INSL3 car ils induisent son récepteur. La comparaison des cas de cryptorchidies humains avec des témoins, en particulier au cours des semaines de grossesse 13 à 16, indique d’abord une légère augmentation moyenne de la concentration en INSL3 dans les cas de cryptorchidies. (17)
Les métabolites de phtalates ont indiqué une corrélation négative avec INSL3 et/ou de l’androstènedione (étape intermédiaire dans la production d’androgène ou d’oestrogène). Ainsi, à la suite d’une exposition à des perturbateurs endocriniens tels que les phtalates, INSL3 augmenterait plus tôt et donc serait déphasé par rapport à d’autres processus morphologiques en cours, encourageant la cryptorchidie.(18)
De plus, l’équipe de S. Mazaud-Guittot et al. a observé chez les foetus humains l’inhibition de l’INSL3 par les analgésiques tel que le paracétamol qui augmente le risque de cryptorchidie. En effet, l’insuline like-factor 3 est indispensable à la descente des testicules dans les bourses. L’aspirine et l’indométacine ont également tendance à diminuer régulièrement la production d’INSL3 par les testicules humains du premier trimestre, mais l’effet n’a pas été significatif, toutefois il ne faut pas négliger cette diminution qui pourrait induire des troubles. (19,20) Un peu plus tard en 2017, une étude sur l’utilisation d’analgésique pendant la grossesse a montré que l’Ibuprofène supprime la production d’INSL3 et de testostérone lorsqu’il est utilisé entre la 8ème et la 9ème semaine de grossesse. Il pourrait être responsable notamment de cryptorchidie au vu de leur présence indispensable dans les deux phases de descente testiculaire. (21) Une étude danoise a également montré que l’utilisation d’analgésiques légers à des doses recommandés pour les humains tels que le paracétamol, l’aspirine, l’ibuprofène et d’autres a été associée à des effets anti-androgènes qui provoqueraient des troubles sur les organes génitaux externes, comme notamment la cryptorchidie surtout si l’exposition a lieu au deuxième trimestre. (12)
En revanche, la production de testostérone n’a pas été affectée dans les testicules foetaux humains du premier et du deuxième trimestre suite à l’exposition au BPA. (22)
Leur utilisation pendant la grossesse est responsable de nombreux troubles de l’appareil reproducteur masculin qui devraient amener à une utilisation nettement plus réglementée pendant la grossesse.
L’association entre l’exposition à des molécules anti-androgènes pendant la grossesse telle que des pesticides organochlorés, des polychlorobyphényls, des phtalates, des acides gras et le risque de cryptorchidie a été démontrée. (23)
L’exposition paternelle à des substances perturbatrices a aussi soulevé des préoccupations. Il a été observé une association entre l’exposition paternelle aux pesticides et la cryptorchidie. (24,25) Cette relation a pu être retrouvée surtout dans les expositions professionnelles, plusieurs études ont montré une augmentation de ces pathologies chez les fils de père agriculteur ou paysan.
Dans une étude rassemblant toutes les cohortes existantes sur l’exposition des hommes et des femmes au DES de J. Palmer et al., les hommes exposés au DES in utero présentaient une prévalence accrue de cryptorchidie surtout si l’exposition avait lieu avant 11 semaines de grossesse et que la dose cumulée était supérieure ou égale à 5 grammes. Le risque dépend donc du moment de l’exposition et de la dose. (26)
De plus, il a été constaté que l’exposition aux pesticides était liée à une multiplication par quatre des risques de cryptorchidie, d’hypospadias et de micro pénis chez la progéniture.
Enfin, la gravité des malformations génitales dépendrait plus de l’exposition à un mélange à faible dose de perturbateurs endocriniens que d’une seule dose élevée d’un seul produit chimique, c’est l’effet cocktail. (25,27)
 L’hypospadias:
Il s’agit d’une malformation de l’urètre diagnostiquée le plus souvent à la naissance. Il correspond à un abouchement anormal du méat urétral qui se situe habituellement à l’extrémité de la verge. Dans les hypospadias, l’abouchement se fait au niveau de la face ventrale du pénis. Les conséquences sont esthétiques mais surtout fonctionnelles pouvant empêcher l’enfant d’uriner debout. (28)
Plusieurs interventions sont souvent nécessaires pour réparer cette dysplasie. Il semble que la cryptorchidie et l’hypospadias pourraient avoir des racines communes dans la perturbation de la fonction des cellules de Leydig et dans la production d’INSL3 et d’androgènes au début de la grossesse. (18) L’une des difficultés majeures à comprendre l’étiologie de ces deux affections congénitales courantes est le fait que la période critique de la grossesse humaine qui en découle est également l’une des moins accessibles du point de vue expérimental.
Il a été retrouvé dans différentes études, un risque accru d’hypospadias chez les enfants de femmes qui ont été exposé au Diéthylstilbestrol (DES) in utero. Une hypothèse selon laquelle, les hommes atteints d’un hypospadias pourrait transmettre à leur fils certains défauts génétiques ou épigénétiques ce qui augmenterait le risque d’hypospadias pour leur fils. Mais cependant, il est peu probable qu’il leur transmette une prédisposition à l’hypospadias.
Néanmoins, le risque pour les enfants de père qui ont été exposé eux-mêmes au DES in utero d’avoir un hypospadias est particulièrement faible. (29)
En 2011, L. Gaspari et al. ont observé une relation significative entre la cryptorchidie l’hypospadias et l’exposition professionnelle des parents aux pesticides. En revanche, les médicaments pris par la mère pendant la grossesse n’ont pas été associé significativement aux malformations génitales externes même si une association a quand même était décrite. (25) Cependant, une étude de 2017 sur l’exposition à l’ibuprofène pendant la grossesse serait plus en faveur d’une association significative avec cette affection. (21)
L’association entre la survenue de l’hypospadias et le tabagisme paternel a aussi été retrouvée. (24) Le biphényle polybromé (PBB), un retardateur de flamme bromé n’a pas été associé à la cryptorchidie et à l’hypospadias, mais il ne faut pas le négliger car il est associé à d’autres troubles génito-urinaires tels que l’hydrocèle et à la hernie. (30)
 Troubles de la différenciation sexuelle:
Le système reproducteur est initialement indiscernable au début de la période embryonnaire. Il est prédéterminé à se développer tout au long de la voie qu’il va emprunter. Pour devenir masculin, il est nécessaire que le gène SRY s’active ce qui va ensuite déclencher une chaîne d’évènements entraînant la formation des testicules. Par la suite, la masculinisation sera dictée par les hormones produites par les testicules foetaux, en particulier la testostérone. Des troubles de la différenciation sexuelle pourront être observés si l’action androgénique foetale est altérée ce qui interfèrera avec la masculinisation. (13)
En 2008, l’équipe de M. Welsh et al. a étudié la fenêtre critique de l’action des androgènes foetaux dans la masculinisation chez les rats. Ils ont observé que l’exposition au flutamide, un anti-androgène non stéroïdien, pendant toute la période de production de la testostérone testiculaire foetale bloque complètement la masculinisation du tractus génital, avec l’absence de développement de la prostate et de vésicules séminales et d’allongement du phallus.
La fenêtre de programmation de masculinisation s’applique aussi aux femmes anormalement exposées aux androgènes in utero et peut masculiniser le foetus de sexe féminin. (13)
 Altération de la reproduction:
Les perturbations endocriniennes pendant le développement du foetus pourraient avoir des conséquences importantes sur la fertilité.
L’exposition au BPA à des concentrations pertinentes pour l’environnement induit l’apoptose des gonocytes des testicules chez la souris et des résultats similaires ont été retrouvé sur le testicule foetal humain. L’exposition in utero entrave le développement des cellules germinales au premier trimestre de grossesse. L’exposition au BPA peut donc altérer la fertilité future. (22)
En revanche, l’exposition de testicules de foetus humains à des analgésiques pendant la grossesse n’induit pas l’apoptose des cellules de la reproduction, donc ils n’altèreraient pas la reproduction. (19) Toutefois, l’utilisation d’analgésiques légers pendant la grossesse est un facteur de risque non négligeable pour le développement de trouble de la reproduction. Il est donc conseiller de les utiliser avec parcimonie pendant la grossesse. (12,21)
Une étude américaine publiée en 2018, a montré que l’utilisation d’une lotion pour le visage pendant la grossesse et l’allaitement est associée à un risque élevé de tumeurs des cellules germinales testiculaires chez les garçons. Une explication possible de l’association est que la lotion pour le visage peut contenir des produits chimiques perturbant le système endocrinien. (31)

Appareil reproducteur féminin

En ce qui concerne l’appareil reproducteur féminin, on constate suite à l’exposition à des perturbateurs endocriniens des troubles de la reproduction, la survenue d’endométriose, un raccourcissement de la distance ano-génitale et la survenue précoce de la ménopause.
Le bisphénol A est un polluant perturbateur du système endocrinien. En effet, il interagit avec les récepteurs des oestrogènes et peut interagir avec les signaux des hormones thyroïdiennes et les glucocorticoïdes. Dans le modèle animal, il est retrouvé en tant que perturbateur en ce qui concerne le développement et le fonctionnement de nombreux tissus y compris la glande mammaire, le tractus uro-génital et l’ovaire. (5,22)
 Altération de la reproduction:
Les perturbateurs du système endocrinien sont maintenant de plus en plus incriminés dans l’altération de la santé génésique des femmes. Plusieurs études se sont penchées sur le sujet afin de mieux comprendre ces hypothèses.
Des substances pharmaceutiques telles que le paracétamol ou autres analgésiques qui sont couramment utilisées pendant la grossesse sont suspectées d’avoir un impact sur la fertilité future des enfants à naître, autrement dit d’altérer la fertilité trans générationnelle.
L’aniline est un élément essentiel dans la production chimique de composés tels que les polymères d’uréthane (fibres synthétiques), les caoutchoucs, les colorants (indigo), les pesticides, la diphénylamine, et le paracétamol. Par conséquent, l’aniline et / ou ses dérivés sont omniprésents dans le monde occidental.
Suite au gavage de rattes par l’aniline et le paracétamol, une nette diminution du nombre de follicule a été observée (50% pour les follicules primordiaux). En revanche, il n’y a pas d’impact sur les follicules à croissance tardive. De plus, une réduction du nombre de cellules germinales dans les groupes exposés au paracétamol a été mise en avant. L’exposition au paracétamol et à son précurseur métabolique l’aniline peuvent avoir un effet néfaste sur la santé reproductive des femelles. (7)
Une étude portant sur les rattes gravides, a montré que l’utilisation d’analgésiques pendant la grossesse affectait aussi le nombre de cellules germinales chez la progéniture mâle ou femelle. Les analgésiques sont capables d’inhiber la synthèse ou l’action des prostaglandines des gonades des foetus de rats. En effet, une diminution du nombre de cellules germinales a été observée chez la ratte gravide, sa progéniture ainsi que la deuxième génération de femelles avec une taille des ovaires réduite et un nombre de follicule réduit. En supposant que nos résultats puissent être traduits pour les humains, ils soulèvent des préoccupations selon lesquelles l’utilisation d’analgésiques pendant la grossesse pourrait potentiellement affecter la fertilité des filles et des petites-filles résultantes. (32)
Une autre molécule qui était auparavant utilisée, dans les années 1950 en France, le diéthylstilbestrol (DES) ou Distilbène, chez les femmes enceintes pour prévenir les fausses couches, les risques de prématurité et traiter les hémorragies gravidiques est maintenant suspectée d’entraîner des troubles au niveau de l’appareil reproducteur. (33)
Le DES agit en tant que xénoestrogènes, c’est-à-dire qu’il provoque un effet oestrogénique. En effet, il a la capacité d’interagir avec le récepteur des oestrogènes alpha avec une affinité similaire à celle des oestrogènes naturels. Il est associé à un risque accru de survenue de cancer, notamment l’adénocarcinome du vagin, du col utérin et un carcinome de la glande mammaire. Depuis 1971, la prescription du DES pour ses indications gynécologiques et obstétricales a été arrêtée mais les dégâts sur les générations suivantes sont bien présentes. Des malformations utérines ont été observées tels qu’une cavité hypoplasique ou encore des fibromes utérins. Mais aussi l’apparition d’un ovaire poly kystique et bien d’autres complications. (34)
Il a été retrouvé dans une étude que les patientes qui ont été exposées au DES in utero ont plus de difficultés à obtenir une grossesse que les femmes non exposés surtout si l’exposition a eu lieu au premier trimestre, plus précisément inférieur à 9 semaines d’aménorrhées. Elles sont plus susceptibles d’avoir essayé pendant 12 mois sans succès, avec un recours à la fécondation in vitro ou à d’autres techniques plus élevé.
L’infertilité résulterait le plus souvent de problèmes liés à l’utérus ou aux trompes, alors que les dysfonctionnements ovulatoires ou hormonaux n’ont pas donné de résultats statistiquement significatifs.
Les femmes exposées au DES ont un risque accru d’infertilité primaire et secondaire. On parle d’infertilité primaire lorsqu’aucune grossesse dans le couple n’a été obtenue et d’infertilité secondaire quand le couple a déjà eu un enfant vivant et viable. (35)
Une autre molécule chimique, le BPA, a été responsable d’observations inquiétantes. En effet, après l’exposition au BPA au troisième trimestre de grossesse, il existe une différence significative dans la modification de l’expression des gènes (HOX, WNT) qui sont des gènes indispensables pour l’organogenèse, la détermination du sexe, le développement et le fonctionnement du tractus uro-génital. Le BPA pourrait modifier les signaux de transcription influençant la fonction utérine plus tard dans la vie. En revanche, l’exposition au BPA au deuxième et au troisième trimestre de grossesse n’a pas d’incidence importante sur le développement morphologique de l’utérus du foetus, de la prolifération et des récepteurs des hormones stéroïdiennes. (36)
 L’endométriose:
C’est une maladie multifactorielle. Chez la femme qui a de l’endométriose, des cellules de l’endomètre, qui est le tissu qui tapisse l’utérus, remontent et migrent via les trompes. Du tissu endométrial se développe donc en dehors de l’utérus et crée des lésions, des adhérences et des kystes ovariens. (37)
En 2010, une étude animale réalisée par l’équipe de P. Signorile et al. chez la souris, a montré la survenue de phénotype semblable à l’endométriose chez les souriceaux femelles suite à une exposition au BPA pendant une période critique du développement pendant la grossesse de leurs mères. (38)
A contrario, une réduction significative de la survenue d’endométriose suite à l’exposition in utero au tabac a été rapportée.
Une hypothèse pouvant expliquer l’effet protecteur du tabagisme sur l’endométriose est le fait que c’est une maladie dépendante de l’oestrogène et que le tabagisme peut induire un climat hypoestrogénique. La nicotine et la cotinine nuisent à la synthèse des stéroïdes et à la conversion des androgènes en oestrogènes. (39)
 Distance ano-génitale:
La distance ano-génitale (DAG) est la distance entre l’anus et les organes génitaux. C’est un indicateur précoce car elle peut être évaluée dès la naissance et peut refléter d’un développement altéré par une exposition prénatale à des perturbateurs endocriniens.(13)
Dans de nombreuses études portant sur les animaux, la DAG est évaluée puisqu’il s’agit d’un marqueur plus sensible de la réduction des androgènes intra-utérins et serait prédictive des futurs troubles des organes reproducteurs. (12,14,40)
Suite à une exposition in utero au BPA au premier trimestre de grossesse, la DAG est mesurée nettement plus courte chez les filles. Nos résultats concordent avec plusieurs études ce qui prouve que la DAG est une mesure sensible de l’activité endocrinienne et indique des effets sur le développement sexuel prénatal. Elles fournissent de nouvelles preuves des effets indésirables du BPA à faible dose dans la plage de doses allant du microgramme au kilogramme.(8,14)
De plus, l’exposition à de fortes doses d’aniline et de paracétamol a été la cause de la diminution de la distance ano-génitale. (7)
 Age de la ménopause:
Les femmes exposées au DES in utero semblent avoir une ménopause plus précoce. Le mécanisme n’est pas clair mais peut être dû à une réduction de la taille du pool de follicules d’origine, à un épuisement plus rapide des follicules ou à des modifications de la synthèse et du métabolisme des hormones stéroïdiennes.
L’exposition prénatale aurait un lien avec l’âge de la ménopause. (41)
Toutefois, il n’existe que très peu d’études sur le sujet. De nouvelles expérimentations seraient nécessaires pour prouver cette association.
 Le cancer du sein:
Dans ce travail de recherche, il a été choisi d’inclure la glande mammaire car elle fait partie intégrante de la définition de l’appareil reproducteur et qu’il existe des résultats importants concernant l’exposition in utero et le développement de cancer du sein.
En 2007, l’équipe de B. Cohn et al. a montré que l’exposition in utero au dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), insecticide et acaricide utilisé aujourd’hui dans les produits ménagers, peut prédire un risque de cancer du sein multiplié par 5 chez les femmes nées après 1931, si les taux de DDT sont élevés dans le sérum sanguin. (42)
Une autre molécule induit un risque de cancer du sein. En effet, l’exposition au BPA pendant la gestation induit des altérations morphologiques dans le stroma et l’épithélium de la glande mammaire foetale. Le BPA modifie les interactions réciproques stroma – épithélium qui régule la mammogenèse de la glande mammaire en développement. L’exposition au BPA dans le développement peut renforcer une atteinte cancérogène de la glande mammaire. (43)

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Table des matières

Avant-propos
Introduction
– I- Contexte
1) Définition
2) Mode d’action
3) Réglementation
4) Historique
– II- Effets des perturbateurs endocriniens
Matériels et méthode
Résultats
Analyse et discussion
– I) Appareil reproducteur masculin
– II) Appareil reproducteur féminin
Conclusion
Bibliographie

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