Effets cellulaires de la vitamine D

Pré-requis

La vitamine D, véritable hormone sécostéroïde, est connue de longue date pour son rôle essentiel dans le métabolisme phosphocalcique. Au cours des dix dernières années, l’intérêt porté à cette vitamine singulière, n’a cessé de croître. Au-delà de son action préventive dans l’apparition du rachitisme ou de l’ostéomalacie, la vitamine D semble jouer un rôle décisif dans la survenue ou l’aggravation de certaines maladies (cancers, maladies cardiovasculaires, maladies auto-immunes, sarcopénie du sujet âgé…etc). La prévalence de l’hypovitaminose D est particulièrement élevée dans la population âgée, ainsi que la fréquence des pathologies aigues et chroniques. Prendre en charge efficacement l’insuffisance vitaminique D est un enjeu crucial en gériatrie. Pourtant, l’augmentation considérable du recours au dosage sérique de la vitamine D, a conduit la Haute Autorité de santé à retenir fin 2013 un nombre limité d’indications à la prise de sang. Il est nécessaire de poursuivre cette démarche diagnostique de l’hypovitaminose D des personnes âgées à domicile, tout en réalisant des économies de santé. Nous proposons de développer un outil clinique capable de diagnostiquer avec précision les sujets âgés présentant une insuffisance vitaminique D, sans recourir au prélèvement sanguin.

Métabolisme de la vitamine D

La vitamine D exogène est absorbée au niveau de l’intestin grêle, pour rejoindre par voie lymphatique la circulation générale, où se trouve déjà la vitamine D endogène synthétisée par la peau. La vitamine D (cholécalciférol et ergocalciférol) est alors complexée à une protéine porteuse, la vitamin D binding protein (DBP) (2). Afin de pallier au défaut d’apport ou de synthèse, la vitamine D peut être stockée dans le tissu adipeux (grâce à sa nature liposoluble) mais également dans les muscles et le sérum. Sinon elle est transportée dans le foie, où elle va subir une première hydroxylation. Cette réaction est catalysée par plusieurs cytochromes P 450 à activité 25-hydroxylase. La vitamine D devient alors la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D ou calcidiol), principale forme circulante de la vitamine D. Cette hydroxylation hépatique est très peu régulée. Plus l’apport et la synthèse de vitamine D sont importants, plus on obtient de 25(OH)D. La demi-vie du calcidiol est de l’ordre de 3 semaines (4). Il est maintenant consensuel que la 25(OH)D représente le statut vitaminique D d’une personne.

Le complexe 25(OH)D/DBP est ensuite transporté dans les cellules tubulaires proximales rénales. Une deuxième hydroxylation, a lieu au sein de ces cellules, par l’intervention de la 1 alpha-hydroxylase mitochondriale (CYP27B1). Le calcidiol est alors transformé en 1,25(OH)2D ou calcitriol, forme active de la vitamine D. Sa demi-vie est courte, de l’ordre de 4 heures (1, 2, 5). Contrairement à la première hydroxylation, cette dernière est très étroitement régulée par les hormones du métabolisme phosphocalcique. La synthèse de 1-25(OH)2D est stimulée par la production croissante de parathormone (PTH) notamment lors d’une hypocalcémie. Une hypophosphorémie accentue également la synthèse de calcitriol. A l’inverse la production de 1,25(OH)2D est inhibée par le fibroblast growth factor 23 ( FGF23) secrété par les ostéocytes, ainsi que par le calcitriol lui-même qui exerce un rétrocontrôle négatif. Il inhibe la 1-alphahydroxylase et stimule la 24-hydroxylase qui transforme le calcitriol en 24,25(OH)2D, forme biologique inactive. (1, 2) La 1,25(OH)2D rejoint ensuite la circulation sanguine pour aller dans le cytosol des cellules cibles, où elle se lie au récepteur de la vitamine D (VDR). La vitamine D est bien une hormone à part entière et plus particulièrement une hormone sécostéroïde.

Effets génomiques classiques

Les effets génomiques classiques correspondent au rôle bien connu de la vitamine D dans le métabolisme phosphocalcique. En effet, au sein des cytosols, le complexe calcitriol/VDR s’associe au récepteur de l’acide rétinoïque (RXR), pour ensuite se lier à l’ADN surdes sites spécifiques appelés éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) (2). La vitamine D peut ainsi activer ou inhiber la synthèse de nombreuses protéines. Les principaux tissus cibles de la vitamine D sont les cellules intestinales, les ostéoblastes, les reins et les parathyroïdes. Ainsi le calcitriol permet le maintien de l’homéostasie phosphocalcique en stimulant au niveau de l’intestin l’absorption du calcium et du phosphore, au sein des ostéoblastes en activant la synthèse d’une cytokine (RANKL) indispensable dans la résorption osseuse. Au niveau rénal il contrôle l’expression d’une protéine (TRPV5) nécessaire à la réabsorption du calcium, de même dans les parathyroïdes, où il régule la sécrétion de PTH. La vitamine D, joue un rôle essentiel dans la minéralisation et la croissance osseuse. Un déficit sévère en vitamine D conduit au rachitisme chez l’enfant et à l’ostéomalacie chez l’adulte (1, 2, 3). Une insuffisance vitaminique D favorise la survenue d’ostéoporose et accentue le risque fracturaire en particulier chez les personnes âgées.

Effets génomiques non classiques

Les effets génomiques non classiques de la vitamine D, font l’objet de recherches plus récentes et sont de mieux en mieux documentés. En effet, de nombreux tissus n’intervenant pas dans le métabolisme phosphocalcique, expriment à la fois le VDR, la 1-alphahydroxylase et la 24-alphahydroxylase. Le calcidiol pénètre dans ces cellules, où il est transformé localement en calcitriol. Il peut ensuite agir directement après fixation au VDR, hétérodimérisation au RXR et liaison à l’ADN (2). C’est la base des effets extra-osseux, ou intracrines attribués à la vitamine D. Cette production périphérique de vitamine D dépend d’une concentration suffisante en 25(OH)D dans le liquide extracellulaire de ces tissus. A l’inverse un excès de 1,25(OH)2D active la 24hydroxylase et permet sa transformation en métabolites inactifs. La présence de VDR dans la majorité des organes du corps humain, suggère un rôle déterminant de la vitamine D dans le bon fonctionnement de ces tissus (figure 2). A l’inverse une hypovitaminose D pourrait conduire à leur dysfonctionnement pathologique (6). Il faut toutefois rester prudent quant à l’interprétation de ces résultats, car association et causalité sont à bien différencier. Des études interventionnelles à grande échelle seront nécessaires pour confirmer ces associations. A titre d’exemples voici certaines associations entre hypovitaminose D et pathologies, rapportées par de nombreux essais..

Vitamine D et économie de santé

On devine dès lors, l’engouement de la communauté scientifique pour la vitamine D au cours de la dernière décennie. En dix ans, le recours au dosage sérique de l’hydroxycalciférol a été multiplié par dix. Soit 8,1 millions de prélèvements en 2012, avec un montant remboursable estimé à 144 million d’euros (dont 75 % attribués à la médecine générale selon la HAS) (3). Face à cette augmentation exponentielle, il a fallu statuer sur le bon usage des dosages de vitamine D. Plusieurs éléments déterminants sont à prendre en compte concernant la vitamine D, notamment l’absence de valeur cible de référence, le manque de standardisation et d’homogénéisation des techniques de dosage sérique, le défaut de recommandations claires concernant la supplémentation vitaminique D, et enfin l’absence de preuve de l’utilité du dosage dans de nombreuses situations cliniques. La HAS française s’est donc penchée sur la question de l’intérêt du dosage sérique de vitamine D en pratique clinique, et a remis fin 2013 un rapport ne retenant qu’un nombre limité d’indications au dosage (3). Ce rapport a mené au déremboursement massif des prélèvements sériques. A l’échelle internationale, des recommandations similaires émanent des instances de santé américaine, canadienne…

En réaction, certains auteurs ont proposé un apport systématique de vitamine D chez la personne âgée (22), devant la facilité et le coût modeste de l’intervention. La supplémentation orale est en moyenne dix fois moins chère que le dosage sérique. Il paraît néanmoins sage de relativiser cette pratique, car il a été montré que la supplémentation vitaminique D universelle ne présente en réalité pas un meilleur rapport coût-efficacité que le dépistage systématique de l’insuffisance vitaminique D (23). Qui plus est, la supplémentation universelle concerne par nature les personnes avec une hypovitaminose D, mais également celles avec un statut vitaminique D adéquat. Or, à ce jour, aucune étude n’a rapporté d’effet supplémentaire des doses supra-physiologiques de vitamine D. Supplémenter un individu avec une concentration normale initiale, est inutile et n’apporte pas de protection supplémentaire.

Par ailleurs, il existe des risques d’intoxication à la vitamine D, même si ils sont minimes, en particulier des risques d’hypercalcémie, de néphrocalcinose, de lithiases calciques (24), ainsi qu’une propension à chuter en cas de méga-dose de vitamine D (25), voire un risque de cancer de la prostate (26). Enfin, nous ne disposons pas encore d’étude ayant évalué les risques à long terme d’une supplémentation vitaminique D au long cours. Pour toutes ces raisons, il reste délicat à l’heure actuelle de recommander une supplémentation vitaminique D « universelle » chez la personne âgée, et il apparaît judicieux de repérer des groupes à risque d’hypovitaminose D pour lesquels une supplémentation pourrait être instaurée.

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Table des matières

PLAN
1.PRE-REQUIS
1.1. Sources de vitamine D
1.2. Métabolisme de la vitamine D
1.3. Effets cellulaires de la vitamine D
1.3.1. Effets génomiques classiques
1.3.2. Effets génomiques non classiques
1.3.3. Effets non génomiques
1.4. Hypovitaminose D
1.4.1. Définition
1.4.2. Techniques de dosage
1.5. Hypovitaminose D chez les personnes âgées
1.5.1. Prévalence
1.5.2. Enjeux
1.6. Vitamine D et économie de santé
1.7. Objectifs du travail de Thèse
2.ARTICLE
CONCLUSION DU TRAVAIL DE THESE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES DES PRE-REQUIS