drome du lymphocyte passager à M arseillearseille

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CRITERES DE SELECTION

Nous avons sélectionné les articles de type case report, études cliniques prospectives et rétrospectives, revues, lettres et éditoriaux qui rapportent un ou plusieurs cas de PLS avérés ou suspectés suite à des TO ou des GCSH.
Nous avons inclus les articles indépendamment des méthodes mises en œuvre pour le diagnostic du PLS et du niveau de preuve de ce diagnostic.
Nous avons également inclus les articles apportant des études de fréquence et les études cliniques sur les protocoles immunosuppresseurs.
Nous avons exclu les articles décrivant des PLS :
 portant sur des anticorps anti-HLA (human leukocyte antigen)
 survenant suite à une injection de lymphocytes NK
 dont le délai d’apparition est supérieur à un an après transplantation
 dont aucun anticorps anti-érythrocytaire spécifique n’a été mis en évidence.

ANALYSE DES DONNEES

Chacun des articles identifiés par le moteur de recherche PubMed a été étudié par deux reviewers différents avant d’être inclus ou exclus de l’étude.
A partir des articles retenus, les reviewers ont ensuite complété deux databases sur fichier Excel (Excel Microsoft).
La première database Excel recense tous les cas de PLS rapportés par les articles selon les caractéristiques suivantes :
 pour le receveur : âge, sexe, phénotype érythrocytaire, type de greffe, traitement immunosuppresseur, spécificité de l’anticorps provenant du donneur, délai d’apparition et de disparition de l’anticorps, présence d’hémolyse, délai d’apparition de l’hémolyse, profondeur de l’anémie, diagnostic biologique de l’anémie hémolytique et du PLS, transfusions reçues, épisodes de rejet, infections post-opératoires, traitements spécifiques du PLS, pronostic.
 pour le donneur : âge, sexe, statut vivant ou décédé, lien avec le receveur, phénotype érythrocytaire, compatibilité HLA avec le receveur, allo immunisation connue.
La deuxième database Excel renseigne les facteurs de risques de développer un PLS retrouvés dans les articles étudiés sous forme de données bibliographiques ou de propositions des auteurs afin de faire un état des lieux des connaissances actuelles et des idées reçues sur le sujet.

ANALYSES STATISTIQUES

A partir des données de la littérature actuelle concernant les facteurs de risques de développer un PLS, nous avons établi différentes interrogations auxquelles nous allons essayer de répondre dans cet article.
Pour cela, nous avons exploité les données des cas cliniques de PLS retenus dans la littérature, l’ensemble de ces cas cliniques représentant notre cohorte de receveurs et de donneurs.
Les données récoltées ont ensuite été analysées à l’aide du Test de Student.
Un risque d’erreur alpha à 0.05 a été choisi.
Ces données ont ensuite été comparées à celles de la littérature.
Une étude de méta-analyse n’a pu être réalisée de par la rareté de survenue du PLS, l’hétérogénéité des articles sélectionnés (nature et type), le peu d’études prospectives menées et le nombre important d’articles de type cases report.

Greffes de CSH

Concernant les GCSH, nous retrouvons une fréquence de survenue du PLS dans 7 à 28% (moyenne : 15%, 3 études) des GCSH comportant au moins un mismatch sur les antigènes érythrocytaires.
Quinze articles indiquent que les PLS surviennent plus fréquemment après une GCSH issues d’une cytaphérèse que d’un prélèvement de moelle osseuse. En effet, les prélèvements de cellules souches hématopoïétiques (CSH) par cytaphérèse sont plus riches en lymphocytes du donneur. Dans notre cohorte, nous retrouvons trente et un cas de PLS suite à une GCSH (19%), treize à partir d’un prélèvement par cytaphérèse (42%), sept à partir d’un prélèvement de moelle osseuse (23%) et onze cas dont le mode de recueil des CSH n’est pas renseigné.
Deux cas de PLS sont survenus après deux greffes ou infusions de CSH au receveur à partir du même donneur intrafamilial génoidentique.

Le protocole immunosuppresseur

Cinquante-six articles estiment que le protocole immunosuppresseur utilisé est impliqué dans la survenue du PLS.
Les inhibiteurs de la calcineurine tels que la Ciclosporine et le Tacrolimus sont des molécules qui inhibent la réponse lymphocytaire T sans moduler la réponse lymphocytaire B voire même la favorisant. Quarante-trois articles indiquent qu’utilisés seuls, ces traitements favoriseraient la survenue du PLS.
Dans notre série de cas, cent cinquante et un cas de PLS sur cent cinquante-quatre (98%) sont survenus sous Ciclosporine ou Tacrolimus. Les recommandations de prise en charge de l’immunosuppression du patient greffé indiquent les agents inhibiteurs de la calcineurine en première intention.

Transplantations d’organe(s)

Soixante-sept cas (56%) de PLS sous Ciclosporine sont décrits : treize cas (11%) sous Ciclosporine seule (publiés entre 1983 et 2015), vingt cas (17%) sous Ciclosporine associée à une corticothérapie (publiés entre 1983 et 2015), trente-quatre cas (28%) sous Ciclosporine associée à un ou plusieurs autres immunosuppresseurs (publiés entre 1988 et 2017).
Dans le cadre de la transplantation rénale, Bark retrouve dix cas de PLS dans son groupe de patients sous Ciclosporine, aucun dans ses groupes sous Tacrolimus et Azathioprine. (Bark et al, 2009)
Par rapport à la Ciclosporine, le Tacrolimus a une plus grande capacité à inhiber la prolifération et l’activation des LB. (Duncan et al, 2005)
Cependant, des PLS ont également été signalés chez des transplantés traités par Tacrolimus. Notre série rapporte également cinquante et un cas de PLS sous Tacrolimus : sept cas (6%) sous Tacrolimus seul (publiés entre 2003 et 2018), dix cas (8%) sous Tacrolimus associé à une corticothérapie (publiés entre 1998 et 2018) et trente-quatre cas (28%) sous Tacrolimus associé à un ou plusieurs autres immunosuppresseurs (publiés entre 1998 et 2019).
Deux patients de la cohorte (1.4%) ont un protocole immunosuppresseur ne comprenant ni Ciclosporine ni Tacrolimus. Le premier bénéficie d’une transplantation rénale avec donneur apparenté sous Azathioprine et Mycophénolate mofétil (2009) et le deuxième est un transplanté hépatique sous Sirolimus et Mycophénolate mofétil (2017).
Douze articles suggèrent que l’utilisation du Méthotrexate, inhibiteur des réponses lymphocytaires T et B, semble diminuer le risque de PLS.
En effet, nous ne recensons aucun cas de PLS avec cette association dans les TO. L’association du Méthotrexate aux inhibiteurs de la calcineurine semble donc protectrice dans le cadre des TO.

Phénotype ABO du donneur

Vingt-huit articles citent que le phénotype ABO du donneur joue un rôle dans la survenue du PLS. Ainsi, les donneurs de phénotype O seraient plus à risques que les donneurs de phénotype A ou B en lien avec le taux d’isoagglutinines de type IgG anti-A et anti-B naturellement plus élevées chez les sujets de phénotype O.
Dans notre série, les donneurs de phénotype O sont largement majoritaires avec cent vingt cas (85%) sur cent quarante et un impliquant les AAC anti-A et anti-B.
Cinq (4%) donneurs de phénotype A sont impliqués dans des cas de PLS avec AAC anti-B (deux TO et trois GCSH).
Six (5%) donneurs de phénotype B sont impliqués dans des cas de PLS avec AAC anti-A (quatre TO et deux GCSH).

L’expression des antigènes érythrocytaires du receveur

Onze articles rapportent que la densité des antigènes présents sur la membrane des globules rouges du receveur peut avoir un impact sur la survenue du PLS.
Deux articles estiment que les receveurs de phénotype A1 sont plus à risques que ceux de phénotype A2 car les sujets de phénotype A1 possèdent considérément plus d’antigènes A à la surface de leur globule rouge (un million d’antigènes A sur le globule rouge A1 contre deux cent mille antigènes A sur le globule rouge A2). (Sternberg et al, 1999 ; Montfort et al, 2015)
Dans notre cohorte, seuls cinq cas apportent cette distinction : quatre receveurs sont de phénotype A1 (deux cas de transplantation hépatique, un cas de transplantation rénale et un cas de transplantation d’un intestin et d’un pancréas) et un receveur est de phénotype A2 (un cas de transplantation pancréatique).
Concernant les antigènes autres que ABO, trois articles énoncent que le statut homozygote pour l’antigène érythrocytaire constitue un facteur de risque.
Quinze des cas cliniques comportent cette information : quatre receveurs sont homozygotes pour l’antigène reconnu par l’AAC du donneur (RH1(D) et RH2(C)) et seize receveurs sont hétérozygotes (RH1(D), RH2(C), RH3(E), RH4(c), RH5(e), JK1(Jka)).
Un antigène, même faiblement présent à la surface érythrocytaire peut être la cible d’un AAC responsable d’hémolyse.

Le statut sécréteur du receveur

Huit articles émettent l’hypothèse que le statut non sécréteur du receveur favoriserait la survenue du PLS. En effet, les receveurs de statut sécréteur sécrètent des antigènes à l’état libre dans leur plasma qui pourrait neutraliser partiellement les AAC du donneur.
Ce statut n’est rapporté que chez trois des receveurs de notre cohorte : les deux premiers receveurs sont sécréteurs (Sternberg et al, 1999 ; Contentin et al, 2004) et le troisième est non sécréteur (Montfort et al, 2015).

Statut vivant ou décédé en transplantation d’organe(s)

Pascual-Pérez suggère qu’un temps d’ischémie froide court peut favoriser la survenue du PLS. De ce fait, les donneurs vivants peuvent être plus à risques que les donneurs décédés du fait d’un système immunitaire probablement mieux conservé.
Selon nos données, trente-huit cas de PLS à partir de donneurs vivants et soixante et onze cas à partir de donneurs décédés ont été rapportés. Vint et un cas ne sont pas renseignés.
Concernant la transplantation rénale, nous identifions autant de cas de PLS à partir de donneurs vivants que de donneurs décédés (vingt-neuf et vingt-sept cas respectivement).
Concernant la transplantation hépatique, nous identifions d’avantages de cas de PLS à partir de donneurs décédés qu’à partir de donneurs vivants (trente-trois contre huit cas).
La fréquence des cas décrits chez les donneurs vivants, notamment en néphrologie, corrobore la théorie selon laquelle les donneurs vivants sont à risques de favoriser la survenue du PLS.
L’allo-immunisation dirigée contre des antigènes non ABO en cause du PLS est plus fréquente chez les donneurs décédés (90%) (quarante-sept cas contre cinq chez les donneurs vivants (10%)).
Ce constat peut s’expliquer par le fait que, dans la TO en contexte d’urgence vitale donc à partir d’un donneur décédé, les analyses immuno-hématologiques de type RAI ne peuvent être réalisées ou ne sont considérées comme des analyses prioritaires à effectuer.
A l’inverse, les TO à partir de donneurs vivants sont programmées. De nombreux examens peuvent être anticipés chez le donneur.

Compatibilité HLA donneur/receveur

Les effets permissifs de la présence d’allèles HLA compatibles dans la greffe ont été proposés comme explication du PLS car les lymphocytes du donneur présentant une compatibilité HLA importante avec ceux du receveur sont moins bien éliminés.
Nadarajah estime que les sujets apparentés au receveur sont impliqués dans la persistance dans le temps du PLS selon un principe de tolérance des lymphocytes du donneur par le système immunitaire du receveur. (Nadarajah et al, 2017)
Sept articles rapportent la même idée concernant les couples donneurs/receveurs présentant un faible nombre de mismatch HLA.
Dans notre revue, trente-six donneurs apparentés au receveur, ce qui correspond à transplantations rénales, trois transplantations d’intestin).

Allo-immunisation pré-greffe

Treize articles évoquent le fait que le risque de développer un PLS est plus grand lorsque le donneur est connu pour être allo-immunisé.
L’allo-immunisation du donneur avant transplantation était connue dans trente et un cas (48%) concernant les systèmes érythrocytaires autres que le système ABO.
A l’inverse, elle n’était pas connue dans vingt de nos cas (31%).
Ces cas concernent six donneurs masculins, trois donneurs féminins et onze donneurs de sexe non précisé. Treize de ces donneurs sont décédés, six sont vivants et un cas n’est pas renseigné. Les AAC impliqués sont sept anticorps anti-RH1(D), six anticorps anti-RH3(E), six anticorps anti-JK1(Jka), un anticorps anti-RH2(C), un anticorps anti-RH5(e), un anticorps anti-KEL1(K), un anticorps anti-KEL4(Kpb) et un anticorps anti-MNS1(M). L’information n’était pas renseignée pour quatorze cas.
Pour six des donneurs, une histoire de transfusions massives est notifiée lors de la prise en charge avant le décès. Cette situation est propice à l’allo-immunisation.

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Table des matières

LISTE DES ABBREVIATIONS
INTRODUCTION
Le syndrome du lymphocyte passager
Cas d’un syn
drome du lymphocyte passager à M arseillearseille
MATERIELS ET METHODES METHODES
Stratégie de recherche
recherche
Critères de sélection
Analyse des données
données
Analyses statistiques
statistiques
RESULTATS
Résultats de la recherche bibliographique
bibliographique
Facteurs de risques du PLS
Le type de transplantation
transplantation
Le protocole immunosuppresseur
Les anticorps
Le donneur
La transfusion et les infections intercurrentes
Conséquences du PLS.
Episodes de rejets aigus et chroniques.
chroniques
Prise en charge du PLS
DISCUSSION
A propos de l’étudeA propos de l’étude
Quelques propositionsQuelques propositions
CONCLUSION
PERSPECTIVESERSPECTIVES
DOCUMENTS ANNEXES
DOCUMENTS ANNEXES
TTableauxableaux
FFiguresigures
BIBLIOGRAPHIE

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