Données clinico-biologiques et bactériologiques de la population 

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Critères de jugement principal et secondaires

Le critère de jugement principal de l’étude était le nombre de patients atteignant l’objectif PK/PD 100% ƒT>5CMI et ne présentant pas de surdosage.
Le sous-dosage était défini par une concentration plasmatique d’antibiotique inférieure à 5 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI-R) définie pour le céfépime, le cefotaxime et le ceftazidime selon les seuils PK/PD non spécifiques d’espèce de l’EUCAST V5 (Appendice 3). Comme cela a été réalisé dans d’autres études (36–38), nous avons défini le seuil de sous-dosage pour le méropéneme par une concentration inférieure à 5 fois la CMI-S des entérobactéries selon l’EUCAST (Appendice 3). En pratique le sous-dosage correspondait donc à une concentration plasmatique de bêtalactamine inférieure à :
– 40 μg/mL pour le CEFEPIME.
– 10 μg/mL pour le CEFOTAXIME.
– 40 μg/mL pour le CEFATZIDIME.
– 10 μg/mL pour le MÉROPÉNÈME.
Les seuils de surdosage étaient définis à priori selon les études pivot de chaque molécule et les cas publiés de neurotoxicité dans la littérature (39).
En pratique les valeurs seuils de concentration plasmatique de bêtalactamine définissant le surdosage étaient de :
– 60 μg/mL pour le CEFEPIME.
– 60 μg/mL pour le CEFOTAXIME.
– 80 μg/mL pour le CEFTAZIDIME.
– 20 μg/mL MÉROPENÈME.
Lorsqu’un germe avait été identifié, les seuils PK/PD ont également été calculés en fonction de la CMI spécifiques d’espèce selon l’EUCASTV5 (Appendice 3). Le sous-dosage était alors défini par une concentration plasmatique d’antibiotique inférieure à 5 fois la valeur de la CMI-R spécifique d’espèce du germe identifié.
Au sein du groupe de patients surdosés, nous considérions qu’il existait un risque de neurotoxicité et qu’il fallait alors réaliser un EEG et procéder à une adaptation de posologie quand la concentration plasmatique d’antibiotique dépassait la valeur de :
– 80 μg/mL pour le CEFOTAXIME.
– 80 μg/mL pour le CEFEPIME.
– 100 μg/mL pour le CEFATZIDIME.
– 25 μg/mL pour le MÉROPENÈME.
L’incidence des effets secondaires à type de neurotoxicité (mise en évidence d’une encéphalopathie médicamenteuse ou de crises convulsives sur un EEG) était mesurée, ainsi que le nombre d’adaptations de posologie réalisées.
Nous avons également vérifié que le protocole définissant les posologies d’antibiotiques avait bien été respecté.
Le dernier critère de jugement secondaire était l’identification de facteurs de variation inter- et intra- individuelle associés aux surdosages et aux sous-dosages.

Modalités techniques de dosage

Des prélèvements sanguins ont été réalisés par le personnel infirmier, selon le protocole, sur un site différent de celui de l’administration de l’antibiotique (cathéter artériel). Les tubes étaient ensuite acheminés au Laboratoire de Pharmacologie de la Timone dans les meilleurs délais. Les dosages étaient réalisés au laboratoire de Pharmacologie Clinique et Pharmacovigilance de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille par une technique de chromatographie liquide haute performance (CLHP) couplée à la détection ultra-violet (CLHP Dionex Ultimate 3000). L’ensemble des techniques ont été validées selon les recommandations de l’EMA (40). La limite de quantification était de 0,5 μg/ml pour l’ensemble des molécules. La limite supérieure de linéarité a été validé à 50 μg/ml pour les carbapénèmes et 100 μg/m pour les autres molécules. En cas de concentrations supérieures observées, le prélèvent était dilué avant réanalyse. Avant analyse, les échantillons ont subi une précipitation des protéines par l’acétonitrile puis une extraction liquide-liquide par du dichlorométhane. Le MIAA a été choisi comme étalon interne pour l’ensemble des molécules.

Analyses statistiques

La distribution des variables quantitatives était testée en grâce test de Kolmogorov. Si la distribution des données ne répondait pas à la loi de normalité, les paramètres utilisés étaient la médiane avec 25ème et 75ème quartiles. En cas de distribution obéissant à la loi de normalité, les paramètres utilisés étaient la moyenne associée à l’écart type. Les variables quantitatives ne répondant pas à une distribution normale ont été comparées en utilisant le test de Mann-Whitney ou Wilcoxon, pour celles répondant à une distribution normale nous avons utilisé le test de Student. Pour comparer les variables catégorielles, nous avons utilisé le test exact de Fisher. Nous avons réalisé une analyse ANOVA afin de comparer entre eux les patients sous-dosés, sur dosés et normodosés et tenter d’identifier les facteurs associés aux surdosages et aux sous- dosages. Pour cette analyse ANOVA, nous avons utilisé le test de Tukey pour les variables ne répondant pas à une distribution normale, et le test de Student pour celles répondant à une distribution normale. Nous avons ensuite calculé les coefficients de corrélation et déterminé des seuils pour les variables quantitatives au moyen de courbes ROC. Une P-value <0.05 était considérée comme statistiquement significative. Nous avons utilisé la version 14.8.1 du logiciel MedCalc®. Pour l’analyse multivariée, nous avons utilisé un modèle GEE (Generalized Estimating Equation), la sélection du modèle final a été réalisée à l’aide d’une méthode de régression pas à pas descendante.

Données clinico-biologiques et bactériologiques de la population

Sur la période d’octobre 2015 à mai 2017, 195 inclusions ont été réalisées sur 170 patients. Au total, 424 dosages ont été réalisés (Figure 1). Les caractéristiques de la population sont résumées dans le Tableau 1. La médiane d’âge était de 58 ans, 65 % des patients étaient des hommes (110/170). Un ou plusieurs germe(s) étai(en)t retrouvé(s) chez 69% des patients. Les pathogènes les plus fréquemment mis en évidence étaient Escherichia Coli (34/136), Pseudomonas Aeruginosa (25/136) et Klebsiella Pneumoniae (16/136). Il existait une co-infection dans 27% des cas (36/136). La médiane du score de gravité IGS2 à l’admission était de 39 [29-52]. Enfin 16 patients ont bénéficié d’une épuration extra-rénale et 8 patients ont reçu une assistance circulatoire de type ECMO ou ECLS.

Critère de jugement principal : incidence des patients normodosés (CMI non spécifique d’espèce)

Sur les 424 dosages réalisés tous antibiotiques confondus, l’incidence des patients atteignant l’objectif PK/PD 100% ƒT>5CMI était de 55% (groupe normodosé, n=235).
Au premier jour, 60 (88%) des patients traités par CEFOTAXIME patients avaient une concentration plasmatique comprise dans les valeurs normales de concentrations (10-60 μg/mL) (Figure 2). Ce nombre était de 9 (24%) pour le CEFEPIME, 13 (35%) pour le CEFTAZIDIME et 13 (45%) pour le MÉROPENÈME. Il existait une différence significative entre le nombre de patients normodosés traités par CEFOTAXIME et les patients normodosés traités par CEFEPIME (P<0,0001), CEFTAZIDIME (P<0,0001) et ceux traités par MÉROPENÈME (P<0,0001).
Nous retrouvions des résultats comparables au quatrième jour, 46 (84%) patients traités par CEFOTAXIME étaient normodosés, contre 9 (26%) de ceux traités par CEFEPIME, 15 (50%) de ceux traités par CEFTAZIDIME et 11 (48%) de ceux traités par MÉROPENÈME.
De même, au septième jour, 30 (83%) patients traités par CEFOTAXIME étaient normodosés, contre 8 (30%) de ceux traités par CEFEPIME, 10 (37%) de ceux traités par CEFTAZIDIME et 11 (55%) de ceux traités par MÉROPENÈME. A J4 comme à J7, il existait une différence significative entre le nombre de patients normodosés traités par CEFOTAXIME et les patients normodosés traités par d’autres antibiotiques (P<0,0001).
Pour chaque antibiotique, il n’existait pas de différence significative entre le nombre de normodosés à J1, J4 et J7.

Incidence des sous-dosages (CMI non spécifique d’espèce)

Au total, tous antibiotiques confondus, l’incidence des sous-dosages était de 29% (n = 124). Au premier jour, la proportion de patients sous-dosés était significativement plus importante pour le CEFEPIME (66%) et la CEFTAZIDIME (46%) par rapport au MÉROPENÈME (14%) et au CEFOTAXIME (3%) (P<0,01) (Figure 2).
Au quatrième jour, nous retrouvions également une proportion plus importante de patients sous-dosés parmi les patients traités par CEFEPIME (62%) et CEFTAZIDIME (47%) par rapport aux patients traités par MÉROPENÈME (17%) et au CEFOTAXIME (13%) (P<0,04).
Enfin, au septième jour, il existait une incidence de sous-dosage plus importante chez les patients traités par CEFEPIME (52%) par rapport à ceux traités par CEFOTAXIME (11%) et par MÉROPENÈME (20%) (P<0,03). Parmi les patients traités par CEFTAZIDIME il existait un sous-dosage chez 30% des patients.
Pour chacun des antibiotiques, il n’existe pas de différences significatives entre le nombre de sous-dosages entre J1 et J4, entre J1 et J7, ni entre J4 et J7.

Incidence des surdosages (CMI non spécifique d’espèce)

Au total, tous antibiotiques confondus, l’incidence des surdosages était de 15% (n=65). Au premier jour, les patients traités par MÉROPENÈME étaient ceux pour lesquels on retrouvait le plus de surdosages (41%), avec une différence significative par rapport au CEFOTAXIME (9%) (P=0,0003), au CEFEPIME (11%) (P=0,0043) et au CEFTAZIDIME (19%) (P=0,06) (Figure 2).
Au quatrième jour, nous retrouvions cette différence : 35% des patients traités par MÉROPENÈME présentaient un surdosage, contre 4% pour le CEFOTAXIME (P=0,00055), 12% pour le CEFEPIME (P=0,05) et 3% pour le CEFTAZIDIME (P=0,0067).
Au septième jour, 25% des patients traités par MÉROPENÈME étaient surdosés, contre 33% pour le CEFTAZIDIME, 19% pour le CEFEPIME et 4% pour le CEFOTAXIME. Il existait significativement plus de patients surdosés parmi les patients traités par CEFTAZIDIME par rapport à ceux traités par CEFOTAXIME (P=0,006). Concernant le CEFTAZIDIME, il existait une proportion de surdosages plus faible à J4 par rapport à J1 (P=0,06) et à J7 (P=0,004).
Nous retrouvions un nombre total de 63 surdosages (8 pour le CEFOTAXIME, 13 pour le CEFEPIME, 17 pour le CEFTAZIDIME et 25 pour le MÉROPENÈME). Parmi ce groupe de 63 patients surdosés, 35 patients présentaient un taux supérieur à 20% de la valeur seuil définissant le surdosage et nécessitaient donc la réalisation d’un EEG. Un total de 11 EEG ont été réalisés parmi ces patients (Figure 3), avec 6 EEG en faveur d’une encéphalopathie médicamenteuse. Par ailleurs, 16 des 35 patients ont bénéficié d’une baisse de la posologie de l’antibiotique.

Incidence des sous-dosages selon CMI spécifique d’espèce

En prenant en compte la CMI spécifique d’espèce des germes retrouvés (n=136), il n’existait pas de différence significative concernant la proportion d’atteinte des cibles thérapeutiques pour le cefotaxime, le ceftazidime et le méropèneme (ANNEXE, Figure S1). Concernant le cefepime, il existait une différence significative d’atteinte des concentrations cibles en définissant la cible thérapeutique selon la CMI spécifique d’espèce. L’incidence des patients normodosés au premier jour était de 52% (n = 16) (versus 24 % lorsqu’on utilisait la CMI non spécifique d’espèce ; P=0,01). Des résultats similaires étaient retrouvés au quatrième jour (55% versus 26% ; P= 0,01) (ANNEXE, Figure S1). L’incidence des sous-dosages passait de 66% à 39% (P=0,03) au premier jour, avec des résultats similaires à J4.

Respect du protocole définissant les posologies d’antibiotiques à l’initiation du traitement

Tous antibiotiques confondus, nous avons retrouvé une adhésion proche de 80% au protocole du service qui définissait les posologies d’antibiotiques à l’admission en fonction de la fonction rénale du patient. La posologie de départ n’était pas adaptée à la fonction rénale selon le protocole chez 8 patients des 45 patients traités par cefepime, ainsi que chez 12 des 41 patients traités par ceftazidime, chez 8 des 79 patients traités par cefotaxime et chez 12 des 30 patients traités par méropénème. Parmi les patients traités par cefotaxime ayant reçu une dose supérieure au protocole, l’incidence de surdosage à J1 était de 43% versus 4% chez les patients pour lesquels le protocole avait été respecté (P=0,0081). Parmi les patients ayant reçu une posologie de méropénème supérieure au protocole, l’incidence des surdosages était de 80% versus 22 % chez ceux pour lesquels le protocole avait été respecté (P=0,005). Pour les patients traités par cefepime, en cas de posologie plus élevée que celle recommandée par le protocole, l’incidence des sous-dosages était plus basse (25% versus 66% ; P=0,05) (Annexe, Figure S2).

Coefficients de corrélation avec la clairance indexée de la créatinine

Pour le CEFOTAXIME, nous avons retrouvé une corrélation significative entre la valeur de la clairance indexée de la créatinine et la valeur de la concentration plasmatique d’antibiotique à J1 (r=-0,44; P=0,011) (Figure 4), ainsi qu’à J4 (r=-0,31; P=0,04) et à J7 (r=-0,48; P=0,015) (ANNEXE, Figure S3). Nous avons retrouvé ces résultats pour le CEFEPIME à J1 (r=-0,51; P=0,0047) (Figure 5), à J4 (r=-0,48; P=0,01) et à J7 (r=-0,55; P=0,01) (ANNEXE, Figure S4).
En revanche, nous n’avons pas retrouvé de corrélation significative entre la créatinine indexée de la créatinine et la concentration plasmatique de MÉROPENÈME ni de CEFTAZIDIME excepté à J1 pour le CEFTAZIDIME (r=-0,50; P=0,01).

Valeur seuil de clairance indexée de créatinine associée au surdosage

Nous avons déterminé une valeur seuil de clairance de créatinine associée au surdosage en bêtalactamine de 53 mL/min/m² à J1 (aire sous la courbe ROC (ROCAUC) =0,84; P<0,0001) avec une sensibilité de 89% et une spécificité de 74% (Figure 4). Pour les dosages du 4ème jour, le seuil de clairance indexée de créatinine de 56 mL/min/m² était associé au surdosage en bêtalactamine avec une sensibilité de 91% et une spécificité de 75% (ROCAUC=0,82; P<0,001 ; ANNEXE, Figure S5). Concernant les données du 7ème jour, ce seuil était de 52 mL/min/m² (ROCAUC= 0,76; P = 0,001; sensibilité = 75% spécificité = 70% ; ANNEXE, Figure S6).

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Table des matières

INTRODUCTION
MATÉRIELS ET MÉTHODES
Design de l’étude
Population étudiée
Modalités d’administration et de dosage des bêtalactamines
Collecte des données des patients
Critères de jugement principal et secondaires
Modalités techniques de dosage
Analyses statistiques
RÉSULTA
Données clinico-biologiques et bactériologiques de la population
Critère de jugement principal : incidence des patients normodosés (CMI non spécifique d’espèce).
Incidence des sous-dosages (CMI non spécifique d’espèce)
Incidence des surdosages (CMI non spécifique d’espèce)
Incidence des sous-dosages selon CMI spécifique d’espèce
Respect du protocole définissant les posologies d’antibiotiques
Analyse univariée des sous-groupes
Coefficients de corrélation avec la clairance indexée de la créatinine
Valeur seuil de clairance indexée de créatinine associée au surdosage
Analyse multivariée
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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