Soutenance mémoire
Généralités sur le paludisme
Le paludisme est une maladie potentiellement mortelle due à des parasites transmis à l’homme par des piqures de moustiques femelles infectés. Les jeunes enfants, les femmes enceintes et les voyageurs non immunisés venant de régions exemptes de paludisme sont particulièrement vulnérables à la maladie. Au niveau mondial, l’incidence du paludisme est estimée en baisse de 18 % ; elle passe en effet de 76 cas de paludisme pour 1 000 habitants exposés au risque de paludisme en 2010 à 63 cas pour 1 000 en 2016. La région Asie du Sud-Est enregistre la baisse la plus prononcée (48 %), suivie des régions Amériques (22 %) et Afrique (20 %). Entre 2015 et 2016, la mortalité liée au paludisme a connu une baisse dans les régions Asie du Sud-Est (44 %) et Afrique (37 %), et par contre elle a augmentée dans les régions Amériques et Méditerranée orientale [rapport-gratuit.com].
Différentes espèces de Plasmodium infectant l’homme
Le paludisme est transmis par un protozoaire du genre Plasmodium. Il existe de très nombreuses espèces de Plasmodium touchant diverses espèces animales, mais seulement cinq de ces espèces sont retrouvées en pathologie humaine [20].
Plasmodium falciparum C’est l’espèce responsable de la fièvre tierce maligne, elle est la plus redoutable et la plus intensément répandue en Afrique sub-saharienne. Elle est responsable de la quasi-totalité des décès dus au paludisme. Elle représente 85 à 90% de la formule parasitaire au Mali. Il attaque aussi bien les érythrocytes jeunes (réticulocytes) que les plus âgés. L’espèce P. falciparum est surtout répandue dans les zones intertropicales où le paludisme sévit de façon endémique.
Plasmodium vivax Beaucoup plus rare en Afrique, il est très largement répandu en Amérique du Sud et en Asie. Les mélanodermes en grande majorité étaient considères comme résistants a l’infection, toute fois les récentes études ont montré que le P vivax peut infecte les Duffy négatif. Les manifestations cliniques liées à P. vivax sont classiquement considérées comme bénignes, hors parfois on observe des accès de reviviscences (formes de rechute). Cependant, dans les zones d’endémie palustre il peut avoir des répercussions graves sur l’état de santé des populations, notamment en causant des anémies chez l’enfant [20]. Son incubation est de 11 à 13 jours avec souvent des rechutes tardives.
Plasmodium malariae Sévit en Afrique de manière beaucoup plus sporadique. Il est surtout responsable des reviviscences très tardives (jusqu’à 20 ans après le retour de la zone d’endémie). Les mécanismes physiopathologiques de ces formes tardives ne sont pas totalement élucidés. Certains évoquent la présence de mérozoïtes latents dans les voies lymphatiques. Les manifestations cliniques dues à l’infection sont bénignes, toutefois il peut entraîner des complications rénales [20]. Son incubation peut aller de 15 à 21 jours.
Plasmodium ovale Il est essentiellement retrouvé en Afrique intertropicale du centre et de l’ouest. Les manifestations cliniques sont généralement modérées. Son évolution est bénigne mais il peut persister dans le foie sous forme dormante provoquant des rechutes tardives [20]. Son incubation peut aller de 15 jours au minimum jusqu’à 4 ans. Les méthodes génétiques ont récemment montré que P. ovale se compose de deux sous-espèces,
Plasmodium knowlesi Sévit en Asie du Sud-Est (particulièrement en Malaisie et à Bornéo) et en zone forestière car il touchait initialement les singes. Il est morphologiquement proche de P. malariae et se différencie des autres espèces par un cycle érythrocytaire de 24 heures responsable d’une fièvre quotidienne. Il existe de rares formes graves, voire mortelles avec une parasitémie élevée [20].
Cycle Chez le moustique (Sporogonie)
Lors d’un repas sanguin sur une personne infectée, l’anophèle femelle ingère des formes asexuées du Plasmodium ainsi que les gamétocytes mâles et femelles. Ces derniers parviennent dans l’estomac du moustique et se transforment en gamètes. Le gamète mâle subit un processus d’ex flagellation et forme des micro gamètes qui fécondes les gamètes femelles. Il en résulte un zygote appelé ookinete ; celui-ci s’implante sous la paroi stomacale en formant l’oocyste. Cette brève phase diploïde s’achève par une division méiotique suivie par plusieurs milliers de mitoses qui conduit à la production de sporozoïtes, forme infectante pour l’homme. L’éclatement de l’oocyste libère des éléments mobiles et haploïdes dans l’hémolymphe. Les sporozoïtes gagnent préférentiellement les glandes salivaires du moustique d’où ils pourront être injectés avec la salive lors d’une piqûre infectante. Chez le moustique, l’ensemble de ce cycle se déroule entre 10 à 40 jours, suivant la température extérieure et l’espèce en cause.
Cycle intra érythrocytaire
C’est la seule phase symptomatique du cycle et est d’intensité variable selon le statut immunitaire de la personne infectée. Les mérozoïtes libérés lors de la rupture de l’hépatocyte vont débuter le cycle sanguin asexué de prolifération de P. falciparum en infectant les érythrocytes. Le mérozoïte pénètre grâce à un processus parasitaire actif et se différencie en anneau (trophozoïte jeune), puis en trophozoïte mature, stade à partir duquel une intense phase réplicative commence. Il donne alors naissance au schizonte (schizonte érythrocytaire). Celui-ci, après segmentation, montre une forme caractéristique de rosace, puis libère 8 à 32 mérozoïtes qui rapidement réinfectent des érythrocytes sains. L’ensemble de ce cycle dure 48 heures chez P. falciparum. L’apparition des gamétocytes a eu lieu après un certain nombre de cycles. Certains trophozoïtes se transforment en gamétocytes différenciés mâles et femelles. Ce cycle asexué dure 10 à 40 jours selon la température extérieure et les espèces en cause [26]. Ces gamétocytes peuvent persister plusieurs semaines après la guérison. A la suite d’une nouvelle piqûre par un anophèle, les gamétocytes mâles et femelles (au dimorphisme sexuel marqué) sont ingérés par l’anophèle avec le repas sanguin et un nouveau cycle commence. Il est à noter que moins de 20% des piqûres de moustiques contenant des sporozoïtes dans leurs glandes salivaires sont responsables d’infections en zone endémie [rapport-gratuit.com].
Polyclonalité de l’infection à P. falciparum
L’intensité et la durée de la transmission palustre dans le contexte épidémiologique africain sont variables d’une région ou même d’un village à l’autre. Ainsi, le nombre de piqûres infectantes reçues, leur fréquence, la durée de la période de transmission, les espèces vectrices locales, les habitudes culturelles des populations, leurs parcours thérapeutiques et leur appartenance ethnique, peuvent affecter l’épidémiologie du paludisme. L’ensemble de ces facteurs, parmi lesquels les modalités de l’exposition à P. falciparum joue un rôle-clé, définit l’endémicité du paludisme dans une région donnée, le caractère pérenne ou saisonnier de la transmission, et, va finalement imposer le rythme de l’acquisition de l’immunité naturelle anti palustre, qui va gouverner la distribution de l’infection à P. falciparum en fonction de l’âge
L’incidence des cas cliniques, la prévalence de l’infection palustre, les densités parasitaires, le nombre de génotypes parasitaires coinfectants, caractérisant l’infection à P. falciparum seront distribués de façon constante ou non, au cours de la vie d’une personne en fonction des facteurs qui déterminent l’acquisition de l’immunité anti palustre naturelle. Parmi tous les paramètres de l’infection, de nombreuses études ont montré l’importance de la multiplicité (ou complexité) de l’infection, définie comme le nombre minimal de génotypes parasitaires distincts portés par un individu infecté [28]. Ce paramètre détermine les éléments suivants de la biologie et de l’épidémiologie du parasite [29, 30].
Gamétocytogenèse [12] détermination du sexe et allocation des sexes (proportion des mâles, i.e. sex-ratio [31, 32] conduisent au succès de la transmission à partir des stades sexuels [12, 33].
Structure des populations du parasite : le nombre de génotypes coinfectants et con-spécifiques détermine la probabilité d’autofécondation entre gamétocytes génétiquement identiques chez le vecteur [34-36].
Evolution de la virulence : le nombre de génotypes Co-infectants dans une infection multiple et/ou mixte détermine la compétition intra- et interspécifique au sein des hôtes homme et vecteur [33, 37-39] Les premières études de la diversité génétique des isolats sanguins humains menées avec des marqueurs iso enzymatiques ou d’après l’analyse de variants antigéniques avaient déjà montré qu’un hôte héberge communément plusieurs génotypes distincts de parasites dans les zones où le paludisme est endémique [40, 41]. Les méthodes de génotypage moléculaire basées sur l’amplification de l’ADN par PCR ont ensuite permis de caractériser génétiquement la composition et la diversité des infections naturelles à P. falciparum chez l’homme. Elles ont été largement appliquées à l’étude ponctuelle ou au suivi longitudinal des populations de parasites présentes dans le sang circulant des patients paludéens symptomatiques ou asymptomatiques, dans une très grande variété de contextes épidémiologiques, et pour toutes les classes d’âges lors de suivis longitudinaux menés dans les villages de Dielmo et Ndiop au Sénégal [42] de Madang en Papouasie-Nouvelle-Guinée [43] ,en Tanzanie [44] et au Mali [45]. Néanmoins, ces études ont montré que les infections à P. falciparum étaient composées de plusieurs génotypes Co-infectants, quasiment dans tous les contextes de transmission : transmission intense [45-50], moyenne et saisonnière, rurale ou urbaine [51-55] ou de transmission faible et saisonnière [16, 56] en Afrique, mais aussi en Asie du Sud-est [57] ou en Amérique Latine [58, 59]. D’autres études de variabilité génétique ont montré une relation directe entre le degré d’endémicité des parasites et la variation génétique [59, 60]. Dans les zones endémiques palustres comme l’Afrique subsaharienne, les infections polyclonales de P. falciparum présentent une grande diversité génétique et un déséquilibre de liaison (LD) faible. En revanche, dans les zones à faible endémie, comme les pays d’Amérique du Sud, les patients souffrant de paludisme devraient avoir des infections causées par un seul clone avec une diversité génétique limitée et une LD plus étendue [46].
Accès de primo-invasion
Par définition, il apparaît chez un sujet neuf, non-immun, c’est-à-dire chez l’enfant de 4 mois à 4 ans, chez les personnes récemment déplacées d’une région exempte de paludisme vers une zone d’endémie en absence de mesures préventives [61]. L’incubation, encore appelée phase pré-patente dure de 7 à 20 jours et est cliniquement muette. L’invasion est marquée par l’apparition d’une fièvre continue. Le tableau clinique est celui d’un embarra gastrique fébrile avec anorexie, douleurs abdominales, nausées, parfois vomissements, diarrhée, associés à des céphalées et à des myalgies. A l’examen clinique, le foie (surtout chez l’enfant) est parfois augmenté de volume, la rate est normale, les urines sont rares, foncées et peuvent contenir des protéines [62]. Ce paludisme de primo-invasion peut guérir spontanément après plusieurs épisodes fébriles. Une splénomégalie modérée apparaît dans ce cas, signe tardif au cours de la primo-invasion et élément de bon pronostic. S’il s’agit d’une invasion à P. falciparum, elle évolue parfois vers l’accès pernicieux secondaire annoncé par la majoration des céphalées et l’apparition de signes neurologiques [62].
Phénomène de Cytoadhérence
La cytoadhérence des hématies parasitées à l’endothélium vasculaire ou aux cellules trophoblastiques placentaires entrainent la libération de médiateurs pro inflammatoires (cytokines) impliqués dans la sévérité de la maladie [67]. C’est le mécanisme qui a été le mieux étudié ces dernières années. Ce phénomène permet au Plasmodium de se développer plus facilement grâce à un environnement gazeux favorable et d’échapper à la clairance splénique et provoquer une obstruction des micro vaisseaux surtout au niveau cérébral qui semble être la principale cause du neuropaludisme. La séquestration entraînerait aussi une dilatation des micro vaisseaux par la libération du monoxyde d’azote (NO), responsable de l’œdème cérébral et pulmonaire. Les hématies parasitées expriment à leur surface des protubérances (knobs) qui semblent jouer un rôle important dans leur adhésion aux cellules endothéliales. Il s’agit de protubérances protéiniques auxquelles sont incorporés des antigènes plasmodiques. Parmi ces antigènes plasmodiques on peut citer : PfEMP-1 et 2 (Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 et 2) ; PfHRP-1 (Plasmodium falciparum Histidin Rich Protein) ou KAHRP (Knob-Associated Histidin- Rich Protein), RESA (Ring Erythrocyte Surface Antigen) et EDM (Electron-Dense- Material). Parmi ces protéines parasitaires associées aux knobs, PfEMP-1 est le ligand parasitaire le mieux caractérisé. PfEMP-1 interagit avec des récepteurs spécifiques au niveau des cellules endothéliales vasculaires et du syncytiotrophoblaste tels que l’ICAM-1 (Inter Cellular Adhésion Molécule-1), le CD36, le VCAM-1 (Vascular Cell Adhesing Molecular-1), le CD31 ou PECAM-1, le CSA (Chondroitin Sulfate A) et la sélectine. L’adhésion des hématies parasitées à ces récepteurs entraîne leur séquestration à l’intérieur de la microcirculation. La séquestration permet aux hématies parasitées d’échapper à la clairance splénique et de contribuer à la gravité du paludisme.
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Table des matières
Remerciements
Liste des sigles et abréviations
1 Introduction
2. Objectifs
2.1. Objectif général
2.2. Objectifs spécifiques
3. Généralités sur le paludisme
3.1. Epidémiologie du paludisme
3.1.1. Différents faciès épidémiologiques
3.1.2. Agents pathogènes
3.1.2.1. Taxonomie
3.1.2.2. Différentes espèces de Plasmodium infectant l’homme
3.1.3. Cycle biologique
3.2. Polyclonalité de l’infection à P. falciparum
3.3. Persistance de P. falciparum
3.4. Physiopathologie du paludisme
3.4.2. Accès de primo-invasion
3.4.3. Accès palustre simple
3.4.4. Accès chez les patients immuns
3.4.5. Paludisme grave et compliqué
3.4.6. Prévention et traitement du paludisme
3.4.7. Prévention
3.4.8. Traitement curatif des accès palustres graves
3.4.9. Traitement spécifique de quelques manifestations du paludisme
4. Méthodologie
4.1. Cadre d’étude
4.2. Lieu d’étude
4.2.1. Situation géographique
4.2.2. Végétation/hydrographie/climat
4.2.3. Infrastructures socio-sanitaires
4.2.4. Activités socio-économiques et culturelles
4.3. Type et période d’étude
4.4. Population d’étude
4.5. Critères d’inclusion
4.6. Critères de non inclusion
4.7. Collecte et traitement des échantillons de recherche
4.8. Variables mesurées
4.9. Examens de laboratoire utilisés
4.10. Gestion et l’analyse des données
4.11. Considérations éthiques
4.12. Définition des termes
5. Résultats
5.1. Résultats globaux
5.2. Résultats descriptifs
5.3. Résultats analytiques
6. Commentaires et Discussion
7. Conclusion et recommandations
7.1. Conclusion
7.2. Recommandations
8. Annexes
8.1. Détermination du type d’Hémoglobine avec le D-10
8.2. Détection de la mutation 202 A/G responsable du déficit en G6PD
8.3. Technique de la goutte épaisse
8.4. Procédures Standard Opératoires (SOP) : Frottis Mince
8.5. Détermination du taux d’hémoglobine
8.6.Détermination du groupe sanguin ABO
8.7.Détection de la délétion 3.7-kb responsable de l’alphathalassémie par PCR
9. Fiche signalétique
10. Summary
11. SERMENT D’HIPPOCRATE
12. Références bibliographiques
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