Soutenance mémoire
La tuberculose représente l’une des maladies infectieuses à transmission interhumaine la plus meurtrière au monde [1-3]. Elle se situe en second plan après l’infection au virus immunodéficience humaine/syndrome immunodéficience acquise (VIH/SIDA) et présente aujourd’hui encore à l’échelle mondiale un problème majeur de santé publique [4]. Dans le monde, un tiers de la population est infecté dont 95% des cas touchent les pays en voie de développement surtout la population productive de 15 à 50 ans [2, 3, 5]. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2014, 9,6 millions de personnes ont développé la tuberculose et 1,5 millions de décès ont été enregistrés dont 360.000 sujets vivants avec le VIH et 95% proviennent des pays à faible revenu et intermédiaire [1, 2]. De 1990 à 2015, le taux de mortalité a chuté de 47% [2]. Mettre un terme à l’épidémie de tuberculose d’ici 2030 et éliminer la tuberculose en tant que problème de santé publique en 2050 figurent parmi les cibles pour la santé dans les objectifs pour le développement durable (ODD), récemment adoptés aux Nations Unies [2, 4]. Pour ce faire, le diagnostic précoce et le traitement adéquat des cas, y compris, les cas de la tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative (TPM-) figurent dans les priorités mondiales [5-10]. L’examen microscopique des frottis de crachats à la recherche de bacilles acido-alcoolo résistants (BAAR) représente le seul test rapide de diagnostic de la tuberculose disponible dans les contextes à ressources limitées [2, 7, 11]. Cet examen présente une sensibilité faible surtout chez les patients infectés par le VIH comparée au standard de référence qu’est la culture [11, 12]. La TPM- est fréquente chez les patients infectés par le VIH et est difficile à diagnostiquer [10, 13]. En 2007, l’OMS a revu ses algorithmes de diagnostic des patients à bacilloscopie négative et a recommandé la culture quand elle est disponible, ainsi qu’une radiographie pulmonaire précoce et systématique [6, 12]. La TPM- représente 36% du fardeau mondial de la tuberculose et représente un défi diagnostique, surtout dans les contextes à ressources limitées. Ceci peut entrainer une répercussion sur la prise en charge et la dissémination de la maladie [14]. En septembre 2010 une réunion d’un groupe d’experts par l’OMS a permis d’étayer l’usage généralisé du système GeneXpert pour la détection rapide de la tuberculose et a abouti à des recommandations utilisables depuis Décembre 2010. Parmi ces données, les grandes études multicentriques de validation ont objectivé chez les patients à frottis négatif et à culture positive une sensibilité de 72,5 % et une spécificité de 99 % [15]. Depuis 1980, l’épidémie VIH/SIDA a entrainé une augmentation relative de cas de la tuberculose, surtout en Afrique Subsaharienne et en Asie du Sud-Est [16, 17]. Parmi les nouveaux cas qui apparaissent chaque année dans le monde, 30% se trouve en Afrique surtout en Afrique Subsaharienne [18]. Au Bénin, en Afrique de l’Ouest, comme dans la plupart des pays à faibles ressources, la TPM- est généralement diagnostiquée en faisant appel à l’algorithme de l’OMS publié en 2007. Au Benin, la TPM- est faible (7%) par rapport à l’ensemble des nouveaux cas pulmonaires dans la région Afrique [11].
La tuberculose représente un grave problème de santé publique à Madagascar [19]. Cette affection sévit encore en mode endémique malgré la mise en place du programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT) [20] avec une prévalence de 413 pour 100.000 habitants en 2013 [17]. Cette lutte est entravée par différents handicaps dans ce pays, entre autres, la co-infection avec le VIH. Il serait le sixième pays de la région Afrique de l’OMS où le taux de détection des cas tuberculose est le plus lourd alors qu’il est les moins frappé par l’épidémie VIH/SIDA. L’amélioration du dépistage de la TPM- figure parmi les stratégies de lutte [21]. Le programme accuse un déficit marqué de dépistage des formes non bacillifères, en lien avec la faible couverture en particulier de la radiographie. Les tests GeneXpert et la culture seront réservés pour ce plan en priorité au diagnostic de la tuberculose multi-résistante (TB-MR) [17].
Généralités
Historique
La tuberculose est connue depuis des milliers d’années. Aux âges obscurs, elle était pour les hébreux un des châtiments divins. Hippocrate (5ème- 4ème siècle), Galien (2ème siècle) tentaient déjà de donner une explication à cette maladie mais le plus souvent confondue avec bien d’autres affections pulmonaires. Il faudra attendre les 18ème et 19ème siècles pour progresser significativement dans la compréhension de cette maladie. Le début du19ème siècle, Laennec en donne une description scientifique. En 1882, Robert Koch découvre le bacille tuberculeux humain : Mycobacterium tuberculosis et réussi sa culture sur sérum de bœuf coagulé en 1884. En 1895, Roentgen découvrit les rayons X, et Forlanini (1847-1918) réalisa les premières radiographies pulmonaires en Italie dès 1896. En 1885, Ziehl et Neelsen mirent au point une méthode de coloration spécifique aux mycobactéries basée sur leur acido-alcoolo-resistance. En 1921, de façon circonscrite et à partir de 1924 sur l’échelle mondiale, la vaccination parle Bacille de Calmette et Guérin (BCG) fut utilisée chez l’homme et entraîna la régression de l’incidence de la tuberculose dès la fin du 19ème siècle. La chimiothérapie antituberculeuse est apparue à la fin de la deuxième guerre mondiale. En 1944, Waksman découvre le premier antibiotique actif contre le bacille tuberculeux : la streptomycine. En 1952, l’isoniazide fut introduit. En 1956 éthionamide et prothionamide furent mis sur le marché. Après abandon pour multiples effets secondaires, le pyrazinamide fut réintroduit en 1968. En 1969, la rifampicine conféra au traitement antituberculeux son profil actuel. L’éthambutol fut commercialisé en 1970 [22, 23]. Le système GeneXpert a été lancé en 2004 [15].
Etiopathogénie
Agent pathogène
La tuberculose est une maladie infectieuse due à la bactérie du genre Mycobacterium. Les mycobactéries (famille des Mycobacteriaceae, ordre des actinomycetals, classe schizomycetes) sont des bactéries immobiles, non sporulées, à parois épaisse riche en lipide, aérobies, intra et extracellulaires, ne se colorent pas facilement mais qui, une fois colorées, résistent à la décoloration par l’acide et l’alcool et est de ce fait dit « bacille acido-alcoolo-résistant ». Sur les dizaines d’espèces de mycobactéries, trois sont à l’origine de la tuberculose : Mycobacterium Tuberculosis ou Bacille de Koch (BK); Mycobacterium Bovis ; Mycobacterium Africanum. La variété la plus répandue est représenté par le bacille de type humain, Mycobacterium tuberculosis. Ce bacille est aérobie strict. Il est très sensible à certains agents physiques (chaleur, lumière solaire, rayon X ou ultra –violet) et aux antiseptiques habituels (alcool, eau de Javel, formol). Il résiste bien au froid, à la dessiccation et peut demeurer vivant plusieurs jours dans les produits contaminés tels que les produits d’expectoration. Il est peu sensible à de nombreux agents chimiques tels que les acides et bases dilués. En revanche il est rapidement tué par l’alcool dilué. Il pousse sur milieu spécial (milieu de Lowenstein par exemple), ne se multiplie pas dans l’environnement. Sa croissance est lente dont la division est toutes les vingt heures et à taux élevé de mutants résistants aux antibiotiques [24].
Mode de transmission
Le Mycobacterium tuberculosis est un parasite strict de l’espèce humaine. Les animaux proches de l’homme (chien, chat) peuvent occasionnellement être contaminés [24]. La source d’infection est essentiellement représentée par le malade porteur d’une tuberculose pulmonaire « bacillifère » à frottis positif non traitée ou ignorant leur maladie, surtout les tousseurs chronique [21]. La transmission est pratiquement toujours directe, interhumaine, de l’homme malade au sujet réceptif, par voie aérienne, du fait des bacilles contenus dans les gouttelettes de Pflügge en suspension dans l’air, émises par le patient lorsqu’ils toussent, éternuent ou simplement parlent à voix haute [21, 25]. Les objets appartenant aux malades, leurs vêtements, leur literie, ne jouent pratiquement aucun rôle dans la transmission du bacille. La promiscuité, le manque d’aération et d’exposition à la lumière de l’habitat favorisent la transmission de cette maladie [21]. La pénétration du bacille dans l’organisme ne conduit à la maladie que dans 10 % des cas en moyenne. Dans 90% des cas, la multiplication des bacilles s’arrête rapidement. C’est la primo-infection simple qui se traduit par le développement de l’hypersensibilité tuberculinique et de l’immunité de surinfection. Le sujet n’est pas malade, il est simplement infecté [3]. La survenue de la maladie est favorisée par : une diminution des défenses de l’organisme consécutive à la sous-alimentation, l’alcoolisme, aux maladies déprimant le système immunitaire, en particulier le VIH, l’importance des facteurs favorisant la transmission des bacilles [21]. La maladie tuberculeuse est habituellement provoquée par la multiplication des bacilles de la primo-infection soit immédiatement soit après un temps de latence, les bacilles ayant survécu dans les lésions primaires ou réinfection endogène. Plus rarement, elle l’est par de nouveaux bacilles inhalés d’une nouvelle source de contamination ou réinfection exogène. Deux types de localisation peuvent s’observer. Les localisations pulmonaires sont les plus fréquentes dont 90% des cas environ et les plus dangereuses épidémiologiquement car ce sont elles, notamment les cavernes, qui permettent la transmission du bacille [3]. Les localisations extra pulmonaires sont généralement pauvres en bacilles mais invalidantes comme l’ostéo-arthrite ou gravissimes comme la méningite [23].
Diagnostic de la tuberculose pulmonaire
Pour rompre la chaîne de transmission, il faut avant tout dépister et traiter les cas de tuberculose pulmonaire contagieux à microscopie positive. La méthode de choix retenue pour le diagnostic reste donc l’examen microscopique direct des crachats mais il faut envisager également le dépistage des tuberculoses pulmonaires à microscopie négative, des tuberculoses extra pulmonaires et de la tuberculose de l’enfant en utilisant d’autres techniques de dépistage comme le GeneXpert. Le dépistage de la Tuberculose passe par une bonne prise en charge et une bonne référence des tousseurs chroniques vers un Centre de Diagnostic et de Traitement (CDT) [21]. Le dépistage de la tuberculose est un dépistage passif chez les patients ayant des symptômes évocateurs et qui se présentent d’eux-mêmes dans les formations sanitaires. Ces symptômes sont représentés par une toux persistante pendant 2 semaines ou plus, des expectorations parfois sanglantes, des difficultés à respirer, des douleurs dans la poitrine, une perte de poids, d’énergie et de l’appétit, un sentiment de malaise générale et de fatigue, des sueurs et de la fièvre [23]. Quant au dépistage actif, il se résumera le plus souvent en l’examen des sujets qui ont été en contact avec un tuberculeux pulmonaire à microscopie positive diagnostiqué. En outre, chez les Personnes Vivant avec le VIH, un dépistage actif pourra être systématisé notamment par la radiographie pulmonaire. Le dépistage bactériologique se pratique dans les CDT, mais dans tout centre de santé, l’infirmier ou l’agent sanitaire responsable doit être capable d’identifier un sujet dont l’état de santé nécessite une série d’examens bacilloscopiques [21]. Le diagnostic de certitude d’une tuberculose pulmonaire maladie repose toujours sur l’isolement des BAAR à l’examen direct des expectorations ou sur l’isolement en culture du Mycobactérium tuberculosis [3, 26].
Examen microscopique
Depuis plus de 125 ans, l’examen microscopique direct demeure un outil très simple et rapide renseignant sur la présence de BAAR dans les échantillons biologiques [26]. Dans la démarche diagnostique de tuberculose pulmonaire associée à des signes clinico-radiologiques, voire histologiques, l’examen direct renseigne sur le caractère bacillifère et donc contagieux du patient, permettant ainsi de conforter voire d’imposer l’isolement respiratoire du patient et de dépister les éventuels contacts. Cette étape clé repose le plus souvent sur une coloration fluorescente à l’auramine, plus sensible que celle de Ziehl-Neelsen (coloration de référence) [27]. Les BAAR apparaissent sous forme de bacilles verts fluorescents sur fond rouge pour les frottis colorés à l’auramine et rosés sur fond bleu après coloration de Ziehl Neelsen [26]. Le résultat microscopique est obtenu dans les 24 heures [5]. Ce résultat est quantitatif dénombrant le nombre de BAAR par frottis ou par champ selon la standardisation du « Centers for Disease Control and prevention, Atlanta, USA ». Le seuil de détection microscopique est de l’ordre de 104 BAAR/ml d’échantillon. La sensibilité est variable en fonction du type de prélèvement avec 65% pour les pulmonaires [26]. De ce fait, un examen direct négatif permet d’exclure l’éventualité d’un cas bacillifère ou très bacillifère mais n’exclut en aucun cas le fait que le patient puisse être pauci-bacillifère et donc éventuellement contagieux [28], mais beaucoup moins contagieux si seulement positifs à la culture [21]. En l’absence de clinique ou d’imagerie thoracique en faveur d’une tuberculose pulmonaire active, ou en l’absence de contact avec un sujet immunodéprimé, ou encore de notion de tuberculose multirésistante, 3 examens microscopiques négatifs permettent de lever un isolement respiratoire instauré initialement devant une suspicion de tuberculose pulmonaire. Un examen microscopique négatif n’élimine pas un diagnostic de tuberculose. De même, il ne prédit pas une guérison dans le cadre d’un suivi de traitement antituberculeux. L’examen microscopique positif présente lui aussi des limites. Bacilles tuberculeux et mycobactéries atypiques ne peuvent être différenciés. Par ailleurs, ne renseignant pas sur le caractère vivant ou mort des bacilles, l’examen direct positif n’est pas un bon marqueur d’efficacité thérapeutique, d’échec thérapeutique ou de rechute tuberculeuse [28].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. Généralités
I.1. Historique
I.2. Etiopathogénie
I.2.1. Agent pathogène
I.2.2. Mode de transmission
I.3. Diagnostic de la tuberculose pulmonaire
I.3.1. Examen microscopique
I.3.2. Culture
I.3.3. Autres examens complémentaires
I.3.4. Diagnostic de la TPM
I.4. Traitement
I.4.1. Schéma thérapeutique
I.4.2. Surveillance et contrôle
I.4.3. Préventions
II. Test GeneXpert
II.1. Recommandations
II.2. Principes
II.3. Utilisations
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
I. METHODES
I.1. Caractéristiques du cadre de l’étude
I.2. Type d’étude
I.3. Durée de l’étude
I.4. Période de l’étude
I.5. Population d’étude
I.5.1. Critères d’inclusion
I.5.2. Critères d’exclusion
I.6. Mode d’échantillonnage
I.7. Taille de l’échantillon
I.8. Variables étudiées
I.9. Mode de collecte des données
I.10. Mode d’analyse des données
I.11. Calculs et tests statistiques utilisés avec leurs conditions d’application
I.I2. Limites de l’étude
I.13. Considérations éthiques
II. RESULTATS
II.1. Caractéristiques de la population pour l’étude
II.1.1. Genre
II .1.2. Cas
II.1.3. Nature du prélèvement
II.2. Performance du GeneXpert face à la culture
II.2.1. Performance générale du GeneXpert face à la culture
II.2.2. Performance du GeneXpert face à la culture selon l’âge
II.2.3. Performance du GeneXpert face à la culture selon le genre
II.2.4. Performance du GeneXpert face à la culture selon le cas
II.2.5. Performance du GeneXpert face à la culture selon la nature de prélèvement
II.3. Caractéristiques des malades tuberculeux
II.4. Caractéristiques des patients non-tuberculeux
II.5. Facteurs associés à la tuberculose
II.6. Facteurs associés au nombre de colonies
II.6.1. Selon l’âge
II.6.2. Selon le genre
II.6.3. Selon le cas
II.6.4. Selon la nature du prélèvement
II.7. Répartition du nombre de colonies moyen selon le profil sociodémographique et épidémio-clinique
II.8. Régression linéaire simple du taux sérique du nombre de colonies en fonction de l’âge du sujet
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
DISCUSSION
I. Performance GeneXpert face à la culture
II. Caractéristiques de la population de l’étude
II.1. Âge
II.2. Genre
II.3. Cas
II.4. Nature du prélèvement
III. Facteurs associés à la tuberculose
III.1. Âge
III.2. Genre
III.3. Cas
III.4. Nature du prélèvement
III.5. Nombre de colonies
CONCLUSION
ANNEXES
