Diabète et homéostasie glucidique

Diabète et homéostasie glucidique 

Définition du diabète et épidémiologie

Le diabète est une pathologie qui se caractérise par une hyperglycémie chronique, c’est-à-dire un excès de sucre dans le sang. Il existe deux principaux types de diabète : le diabète de type 1 (DT1), résultant d’une absence totale d’insuline (insulinopénie), conséquence d’une destruction des cellules β des îlots de Langerhans (cellules produisant l’insuline) et qui représente 10% des cas de diabète ; et (ii) le diabète de type 2 (DT2), diabète le plus fréquent (90% des cas de diabète) [1], dû à une mauvaise utilisation de l’insuline par les cellules de l’organisme. La prévalence du diabète est en forte hausse depuis les dernières décennies. En effet, d’après l’OMS, en 2014, 422 millions de personnes sont atteintes de diabète comparé à 108 millions en 1980. Les estimations rapportent qu’en 2045, le nombre de diabétiques atteindra au moins 629 millions (International Diabetes Federation, IDF). En Europe, 60 millions de personnes sont touchées par cette pathologie (International Diabetes Federation, IDF), dont plus de 3 millions en France (Fédération Française des Diabétiques, FFD). Après plusieurs années d’évolution de la maladie, des complications qui altèrent la qualité de vie des patients apparaissent et peuvent conduire au décès de façon prématurée. Ces complications sont classées en deux groupes : les complications micro-vasculaires telles que la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie ; ainsi que les complications macrovasculaires comme des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou des infarctus du myocarde.

Diabète de type 1
Le DT1 apparait le plus souvent à un âge précoce, chez l’enfant ou le jeune adulte. Le DT1 est une maladie auto-immune qui résulte en une destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T cytotoxiques [2]. Le ou les facteurs déclenchant la destruction des cellules β restent encore inconnus, cependant des facteurs génétiques et environnementaux seraient mis en cause. Cette destruction des cellules β du pancréas, conduit donc à une insulinopénie totale et le seul traitement possible est alors une complémentation des patients en insuline via des injections répétées de l’hormone.

Diabète de type 2
Le DT2 est la forme la plus répandue de diabète, et l’augmentation de sa prévalence dans la population est alarmante. Il est associé à de nombreux gènes de prédisposition dont l’expression dépend de facteurs environnementaux, tels que le niveau d’activité physique, et une alimentation hyperglucidique et hyperlipidique [3]. En effet, l’hérédité est un facteur important quant au risque de développer un DT2. Une personne dont l’un des parent est diabétique possède 40% de chance de développer un DT2 à son tour, cette probabilité passe à 70% si les deux parents sont diabétiques (Fédération Française des Diabétiques, FFD). Bien que l’héritabilité soit importante, très peu de mutations génétiques sont directement liées au DT2 [4] et seuls 10% des cas de DT2 diagnostiqués peuvent être expliqués par une mutation génétique particulière. Ainsi, d’autres causes sont impliquées dans l’apparition de la pathogenèse du DT2 [5]. Les facteurs environnementaux sont donc particulièrement impliqués dans la pathogénèse du DT2. Parmi ceux-ci, on retrouve principalement le niveau d’activité physique et le type d’alimentation. En effet, au cours des dernières décennies, les modes de vie ont évolué vers plus de sédentarité et une alimentation particulièrement enrichie en sucres et en graisses [3]. En conséquence, la prévalence du surpoids et de l’obésité augmente de façon similaire à celle du diabète. Le DT2 se caractérise par deux dysfonctionnements cellulaires importants : une résistance à l’action de l’insuline des organes périphériques dits « sensibles à l’insuline » (qui sont le foie, le tissu adipeux et les muscles squelettiques), et une insulinopénie partielle. La résistance à l’insuline se traduit par un défaut de réponse précoce des organes sensibles à l’hormone. Dès l’apparition de la résistance à l’insuline des organes périphériques, le pancréas sécrète plus d’insuline pour maintenir la normoglycémie (comprise entre 0,7 g/L et 1,26 g/L à jeun). Cette augmentation de production d’insuline permet ainsi de normaliser la glycémie. Cependant par la suite les capacités sécrétrices du pancréas s’épuisent et les quantités d’insuline produites se retrouvent diminuées, conduisant ainsi à une hyperglycémie chronique – et souvent silencieuse pendant plusieurs années – observée lors du DT2. Le maintien de la glycémie entre les deux valeurs seuils est donc primordial car des variations inférieures ou supérieures à ces valeurs peuvent avoir de lourdes conséquences sur l’organisme. L’hypoglycémie (glycémie inférieure à 0,7 g/L à jeun) entraine des malaises, sueurs froides et des modifications dans le fonctionnement cérébral et peuvent conduire à un coma hypoglycémique. A l’opposé, l’hyperglycémie (glycémie supérieure à 1,26 g/L à jeun) entraine à long terme des complications micro- et macrovasculaires, faisant du diabète une pathologie associée à une forte morbidité.

Régulation de l’homéostasie glucidique

Le maintien de la normoglycémie est crucial pour l’organisme. Cette régulation est rendue possible grâce à plusieurs hormones et plusieurs organes qui interviennent de façon concomitante (figure 1).

Le pancréas
Le pancréas joue un rôle majeur puisqu’il permet la sécrétion de deux hormones antagonistes que sont le glucagon et l’insuline, qui jouent un rôle essentiel pour maintenir la glycémie entre 0,7 et 1,26 g/L. Le pancréas est constitué d’une partie exocrine, qui assure des fonctions de secrétion de sucs pancréatiques et d’enzymes impliqués dans la digestion et d’une partie endocrine où sont localisésles îlots de Langerhans qui sont le siège de la synthèse du glucagon et de l’insuline.

Glucagon
Le glucagon est produit dans les cellules α des ilots de Langerhans du pancréas endocrine. Il s’agit d’un peptide de 29 acides aminés. Il est secrété en réponse à plusieurs stimuli, comme le stress, le jeûne, l’exercice physique qui sont des situations qui conduisent à une glycémie faible. Seuls les hépatocytes disposent de récepteurs au glucagon. La fixation du glucagon sur son récepteur entraine l’utilisation du glycogène hépatique (glycogénolyse) et induit la synthèse de glucose à partir de substrats non glucidiques – le glycérol, le pyruvate, le lactate et acides aminés via la néoglucogénèse (NGG) dans les hépatocytes. Son action permet ainsi d’augmenter la glycémie.

Insuline
L’insuline est un peptide de 51 acides aminés constituée de deux chaines polypeptidiques (une chaine de 21 acides aminés, une autre de 30 acides aminés). L’insuline est tout d’abord synthétisée sous forme de pré-pro-insuline dans les cellules β des ilots de Langerhans. Au niveau du réticulum endoplasmique (RE), cette pré-pro-insuline subit ensuite une série de modifications pour donner la pro insuline. Au niveau de l’appareil de Golgi, des peptidases permettent la maturation et le clivage de cette pro-insuline en insuline et en peptide C [2] qui sont alors stockés sous forme de granules dans les cellules β pour être secrétés plus tard lors de changements de glycémie (par ex. : en période postprandiale, suite à un repas). L’exocytose des granules d’insuline est la conséquence d’une augmentation du glucose dans les cellules β [2]. Le glucose entre dans la cellule par l’intermédiaire du transporteur de glucose GLUT2, pour y être dégradé via la glycolyse puis oxydé dans le Cycle de Krebs pour produire de l’ATP. La modification du ratio ATP/ADP conduit ensuite à la fermeture des canaux potassiques K+ /ATP-dépendants, entrainant ainsi une dépolarisation de la membrane plasmique et provoquant l’entrée de Ca2+ dans la cellule. Cette augmentation de Ca2+ intracellulaire entrainera l’exocytose des granules d’insuline [2]. Le glucose ne contrôle pas uniquement la sécrétion de l’insuline par les cellules β, il stimule également la biosynthèse de l’hormone [2]. Des signaux autres que celui du glucose peuvent également conduire à la sécrétion d’insuline, comme une combinaison de deux acides aminés spécifiques, la glutamine et la leucine [2]. De plus, les acides gras non estérifiés (AGNE) peuvent également induire une augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose [2].

Le foie
Le foie possède un double rôle quant au maintien de la normoglycémie : en réponse à l’action de l’insuline, il est capable de faire baisser la glycémie en stockant le glucose sous forme de glycogène (glycogénogénèse) ou en permettant la synthèse d’acides gras à partir de glucose (lipogenèse). A l’opposé, le foie est également capable de faire augmenter la glycémie via la libération de glucose à partir de glycogène (glycogenolyse) ou bien via la NGG.

Le tissu adipeux
L’insuline permet également l’utilisation du glucose par le tissu adipeux blanc (le tissu adipeux métabolise le glucose en acides gras via la lipogenèse, principalement chez le rongeur, la lipogénèse à lieu dans le foie chez l’Homme), permettant ainsi de diminuer la glycémie.

Les muscles squelettiques 

L’insuline permet de faire baisser la glycémie en potentialisant l’entrée de glucose dans les muscles squelettiques, soit pour son utilisation immédiate en le convertissant en énergie (ATP) via la glycolyse, soit en le stockant sous forme de glycogène (glycogénogénèse). Il existe 2 types de tissus musculaires : les muscles striés (ou « muscles squelettiques »), les muscles lisses. Les muscles lisses sont un ensemble de cellules uniclées, dont la contraction n’est pas volontaire. Un muscle squelettique comprend un motoneurone (« muscle à contraction volontaire ») et un ensemble de plusieurs fibres musculaires regroupées entre elles. Ces fibres musculaires correspondent à un assemblage de myotubes, qui sont des cellules musculaires matures. Les myotubes résultent de la fusion de plusieurs myoblastes, et sont ainsi des cellules plurinucléées. Certains types de fibres utilisent préférentiellement du glucose comme source d’énergie tandis que d’autres fibres utilisent majoritairement les acides gras comme substrat énergétique. Initialement, et jusque dans la première moitié du XIXème siècle, la distinction entre les musclessquelettiquesse faisait en fonction de leur couleur « rouge » ou « blanche » et de leur durée de contraction, longue ou courte [6]. Cependant, des études plus récentes, couplant des observations histologiques et des études enzymatiques, ont permis d’établir qu’il existe quatre types de fibres musculairessquelettiques ayant des caractéristiques contractiles et des utilisations de substrat énergétique différentes : Les fibres de type 2 sont des fibres à contraction rapide, elles regroupent 3 sous types majeurs :
– Les fibres de type 2A possèdent une couleur intermédiaire entre le blanc et le rouge. Elles sont résistantes à la fatigue (toutefois moins que les fibres de type 1) et elles possèdent à la fois des capacités glycolytiques et oxydatives.
– Les fibres de type 2B sont de couleur blanche de par leur faible vascularisation et leur faible concentration en myoglobine. Elles stockent de grandes quantités de glycogène, synthétisé à partir du glucose, et l’utilisent donc comme substrat majoritaire. Ces fibres sont peu résistantes à la fatigue, mais capables d’une grande intensité.
– Les fibres de type 2X sont de couleur blanche mais elles résistent plus à la fatigue que les fibres de type 2B. Elles sont un intermédiaire entre les fibres de type 2A et type 2B en terme de résistance à la fatigue [6].

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport-gratuit.com propose le téléchargement des modèles complet de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

INTRODUCTION
I. Diabète et homéostasie glucidique
A. Définition du diabète et épidémiologie
1. Diabète de type 1
2. Diabète de type 2
B. Régulation de l’homéostasie glucidique
1. Le pancréas
a. Glucagon
b. Insuline
1. Le foie
2. Le tissu adipeux
3. Les muscles squelettiques
4. Les glandes surrénales
C. Voie de signalisation de l’insuline
II. Insulino-résistance musculaire et lipides
A. Importance du muscle squelettique
B. Métabolisme des acides gras dans le muscle squelettique
1. Captage et activation des acides gras
a. Entrée des acides gras dans la cellule musculaire
b. Oxydation des acides gras
2. Altérations du métabolisme des acides gras
a. Relation acides gras et insulino-résistance musculaire : mécanismes impliqués
3. Absence de lien direct entre acides gras et insulino-résistance
4. Conséquences de l’accumulation ectopique de lipides
a. Inflammation et insulino-résistance musculaire
i. Processus inflammatoires lors de l’obésité
ii. Contribution des acides gras sur l’inflammation musculaire
b. Le stress du réticulum endoplasmique
c. Le stress oxydatif et les dysfonctions mitochondriales
d. Synthèse et accumulation de dérivés lipidiques
III. Diacylglycérols et céramides
A. Diacylglycérols
1. Synthèse
2. DAG et insulino-résistance musculaire
a. Corrélation entre concentration intramusculaire de DAG et insulino-résistance musculaire
i. Mécanisme d’action des DAG dans le muscle
ii. Importance de la composition des DAG vis-à-vis de leur action sur la signalisation
insulinique
iii. Etudes rapportant un lien entre DAG et insulino-résistance musculaire
b. Absence de causalité entre concentrations intramusculaires de DAG et insulino-résistance musculaire
B. Céramides
1. Biosynthèse des sphingolipides
a. Voie de biosynthèse de novo des sphingolipides
i. Compartimentalisation subcellulaire des céramides
ii. Transport des céramides dans les cellules musculaires
b. Synthèse des sphingolipides complexes
i. Synthèse des glycosylcéramides
i. Synthèse de la sphingomyéline
c. Synthèse des sphingolipides simples
i. Céramide-1-phosphate
ii. Synthèse de la sphingosine-1-phosphate
d. Catabolisme des SLs complexes en céramide
i. Voie des sphingomyélinases
e. Catabolisme des céramides et voie de recyclage
i. Céramidase acide
ii. Céramidase neutre
iii. Céramidases alcalines
f. Dégradation de la S1P
2. Fonctions des céramides
3. Céramides et insulino-résistance musculaires : causalité et mécanismes clairement établis
a. Accumulation de céramides et insulino-résistance musculaire
b. Mécanismes d’actions des céramides sur la signalisation insulinique dans les cellules musculaires
i. Inhibition d’Akt par les céramides
ii. Inhibition d’IRS-1
c. Importance des espèces de céramides pour le développement de la résistance à l’insuline musculaire
C. Réflexions sur l’impact des DAG et des céramides sur l’insulino-résistance musculaire
1. Des conclusions parfois difficiles à tirer
2. … mais qui tendent vers une responsabilité plus importante des céramides vis-à-vis de l’insulinorésistance musculaire
CONCLUSION

Lire le rapport complet

Télécharger aussi :

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *