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Devenir du Bisphénol A dans l’organisme
Devenir du Bisphénol A dans l’organisme : cas particulier de la gestation
Métabolisme du Bisphénol A dans l’organisme maternel en gestation
L’exposition élevée au BPA de la femme enceinte pourrait s’expliquer par une différence de toxicocinétique au cours de la gestation (Vandenberg et al., 2010). En effet, il a été mis en évidence des modifications de l’activité des enzymes glucuronotransférase, sulfotransférase et glucuronidase (Domoradzki et al., 2003) au cours de la gestation ainsi qu’une baisse de l’activité de l’UGT chez la rate gravide par rapport à celle non gravide (Domoradzki et al., 2003 ; Matsumoto et al, 2002).
Les mécanismes de l’exposition de l’unité materno-foeto-placentaire au BPA a pu être étudiée grâce au modèle physiologique de la brebis gravide (Corbel et al., 2013). Ainsi, dans une première étude longitudinale, du BPA a été perfusé à des brebis à raison de 2 mg/(kg.j) par voie intraveineuse, pendant 24h, à quatre périodes différentes : avant la mise à la reproduction, en début de gestation, en fin de gestation et après la mise bas. Dans un second temps, du BPA ou BPA-G a été perfusé par voie intraveineuse chez des brebis vides et gravides ou chez des fœtus à 4 mois de gestation. Le BPA et ses métabolites ont été mesurés dans les plasmas fœtaux et maternels et dans le liquide amniotique à la fois en fin de perfusion et après l’arrêt de la perfusion. Les résultats indiquent que l’état gravide ne modifie pas de façon significative les paramètres toxicocinétiques du BPA et du BPA-G (Corbel et al., 2013).
Métabolisme du Bisphénol A par le fœtus
Le BPA pourrait exercer des effets plus importants pendant les premiers stades de développement fœtal, du fait des capacités de conjugaison limitées (chez l’Homme, d’après Nunez et al., 2001). L’existence d’UGT a été mise en évidence au niveau hépatique chez le fœtus du rat et de l’Homme, mais en moins grande quantité que chez l’adulte (Coughrie et al., 1988 et 2006). Cela n’est en revanche valable que pour certaines isoformes : l’UGT A1A, par exemple, semblerait absente au niveau hépatique chez le fœtus alors qu’elle est présente dans l’organisme adulte. Strassburg et al. (2002) suggèrent que les UGT fœtales chez l’Homme ne sont exprimées qu’à partir de la 20ème semaine de gestation.
Au cours des expériences sur la brebis instrumentée utilisée par Corbel et al. (2013), il n’a pas été mis en évidence de passage de BPA-G du sang maternel au sang fœtal. Les fortes concentrations en BPA-G mesurées dans la circulation fœtale s’expliquent par la capacité de l’unité fœto-placentaire ovine à glucuronoconjuguer le BPA à la fin de la gestation. Or, l’étude de Pretheeban et al. (étude réalisée sur 3 fœtus ovins), met en évidence une expression limitée des gènes codant pour l’UGT hépatique chez le fœtus ovin à 120 mois d’âge conceptionnel par rapport au nouveau-né et à l’adulte (Pretheeban et al, 2011). De ce fait, il semblerait que ce soit l’UGT placentaire, qui, exprimée de façon importante, implique la glucuronoconjugaison du BPA dans l’unité fœto-placentaire.
Transfert placentaire et élimination fœtale du Bisphénol A et de ses métabolites
Transfert du Bisphénol A au travers du placenta
Chez la brebis gravide, il a été montré que 4.5% de la dose de BPA administrée à la mère par voie intraveineuse étaient transférés au fœtus à travers le placenta (Corbel et al., 2013). Schönfelder et al. (2002) ont évalué les concentrations en BPA au sein de l’unité fœto-maternoplacentaire humaine. Ils ont mis en évidence les concentrations en BPA suivantes : – sang maternel (entre 31 et 41 semaines de gestation) : 0.3 à 18.9 ng/mL, – sang fœtal (dans le cordon ombilical à la naissance) : 0.2 à 9.2 ng/mL, – tissu placentaire (à la naissance) : 1.0 à 104.9 ng/g. Ces données montrent que le placenta ne constitue pas une barrière pour le BPA, la forme non conjuguée passe bien de la mère au fœtus (en accord avec les résultats d’Ikezuki et al., 2002 ; Balakrishnan et al., 2010 ; Corbel et al., 2014).
Transfert du Bisphénol A-Glucuronide à travers le placenta
Le BPA-G est une molécule hydrophile qui peut difficilement traverser la barrière placentaire. Dans le modèle du fœtus ovin instrumenté, après une perfusion de BPA-G à la mère, les concentrations plasmatiques fœtales en BPA-G se sont révélées inférieures à la LOQ. Ces données montrent que ce métabolite inactif ne passe pas ou très faiblement la barrière placentaire (Corbel et al., 2013). Ce résultat est cohérent avec ceux obtenus ex vivo à l’aide du modèle de placenta humain perfusé (Corbel et al., 2014) et avec l’étude de Nishikawa et al. (2010), qui montre que seulement 0.13% de la dose de BPA-glucuronide administrée à la ratte gravide étaient transférés au fœtus après une perfusion utérine de BPA-G.
Hydrolyse du Bisphénol A-Glucuronide en Bisphénol A Dans le modèle ovin instrumenté, suite à l’administration maternelle de BPA, les concentrations en BPA-G étaient environ 3 fois plus élevées et celles en BPA environ 12 fois plus faibles chez le fœtus que chez la mère (Corbel et al., 2013). Le trappage du BPA-G dans l’unité fœto-placentaire soulève la question de la réactivation possible du BPA à partir des formes conjuguées. Ainsi, il existe des β-glucuronidases au niveau des membranes lysosomiales et dans le réticulum endoplasmique de certains tissus tels que les reins, le foie (Sperker et al., 1997) ou le placenta (Ginsberg et Rice, 2009). Ces résultats, en accord avec ceux de Collier et al. (2002), ont été confirmés par ceux d’une étude ex vivo réalisée au laboratoire, qui montre que le BPA-G peut être déconjugué en BPA au niveau du placenta et des gonades fœtales (Corbel et al., 2015).
Clairances du Bisphénol A par les organismes maternel et fœtal
Sur le modèle de fœtus ovin instrumenté, il a été montré que la clairance placentaire fœtomaternelle du BPA est 11 fois plus élevée que la clairance materno-fœtale (Corbel et al. 2013). Les clairances maternelles et fœtales totales ont été respectivement estimées à 50mL/kg/min et 200mL/kg/min. Par rapport à ces données, les clairances placentaires et non placentaires ont été exprimées en pourcentage de ces valeurs de clairances .
Contexte de notre étude
Les effets suspectés du BPA reposent essentiellement sur des observations expérimentales chez les rongeurs qui montrent le potentiel perturbateur du BPA chez les jeunes exposés in utero (Rubin et al., 2011 ; vom Saal et al., 2005) à des doses inférieures à 50µg/kg/j (dose journalière admissible valable en 2006 selon l’EFSA). Une partie de la controverse actuelle concernant l’évaluation règlementaire du BPA est liée à la difficulté d’extrapoler les données expérimentales à l’Homme en raison des données limitées concernant l’exposition fœtale au BPA associée à l’exposition maternelle. En effet, pour pouvoir extrapoler des données de l’animal à l’Homme, il est nécessaire de connaitre tous les facteurs déterminant l’exposition fœtale au BPA, tout particulièrement le métabolisme du BPA et du BPA-G par l’unité foeto-placentaire ainsi que la recirculation possible du BPA et du BPA-G entre le liquide amniotique et la circulation fœtale.
Cette étude s’inscrit donc dans la nécessité de mieux comprendre et de préciser les mécanismes qui contrôlent l’exposition fœtale au BPA et à ses formes conjuguées.
Choix du modèle ovin
Pour répondre à cette problématique, un modèle intégratif fondé sur des considérations physiologiques a été mis en place au laboratoire : le modèle in vivo du fœtus ovin instrumenté qui autorise la réalisation de perfusions et de prélèvements sanguins du côté fœtal et du côté maternel grâce à des cathéters mis à demeure dans la circulation foetale. De cette façon, la pharmacocinétique du BPA et de ces métabolites peut être évaluée (Corbel et al., 2013). Des travaux réalisés dans le laboratoire montrent que le modèle ovin instrumenté est pertinent vis-à-vis de l’Homme en termes de toxicocinétique du BPA (Collet et al., 2010). De plus, la brebis gravide est considérée comme un modèle pour l’étude de la gestation chez l’Homme car il existe des similitudes physiologiques entre les deux espèces, qui ont déjà permis l’étude de la physiologie de l’unité materno-placento-foetale (Barry et al., 2008).
Le modèle du fœtus ovin est très pertinent car il permet l’administration directe de xénobiotiques au fœtus. Il a permis d’étudier le passage du BPA ou de ses métabolites dans le sens fœto-maternel et l’étude des paramètres pharmacocinétiques fœtaux du BPA et de ses métabolites.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Clairances plasmatiques fœtales |
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Table des matières
able des matières
Introduction
I. Etude bibliographique
I.1. Le Bisphénol A : pourquoi et comment est-il utilisé ?
I.1.1. Diverses utilisations
I.1.2. Réglementations relatives à l’utilisation du Bisphénol A
1.1.3. L’utilisation du Bisphénol A est-elle dangereuse pour l’Homme ?
I.2. Devenir du Bisphénol A dans l’organisme
I.2.1. Métabolisme du Bisphénol A
I.2.2. Liaison aux protéines plasmatiques
I.2.3. Elimination du Bisphénol A
I.3. Contamination et exposition humaine au Bisphénol A
I.3.1. Comment se fait la contamination ?
I.3.2. Quelle est l’exposition actuelle de la population humaine ?
I.3.3. Y-a-t’il une augmentation de l’exposition au Bisphénol A au cours de la gestation ?
I.4. Devenir du Bisphénol A dans l’organisme : cas particulier de la gestation
I.4.1. Métabolisme du Bisphénol A dans l’organisme maternel en gestation
I.4.2. Métabolisme du Bisphénol A par le fœtus
I.4.3. Transfert placentaire et élimination fœtale du Bisphénol A et de ses métabolites
I.5. Contexte de notre étude
I.5.1. Choix du modèle ovin
I.5.2. Objectifs de l’étude
II. Matériel et méthodes
II.1. Animaux et chirurgie
II.2. Préparation des solutions et traitement des animaux
II.3. Plan expérimental
II.3.1. Etude pilote
II.3.2. Etude expérimentale
II.4. Prélèvements et traitement des échantillons
II.4.1. Traitements des échantillons sanguins collectés
II.4.2. Traitements des échantillons urinaires collectés
II.4.3. Traitements des échantillons tissulaires et des fluides fœtaux collectés
II.5. Dosage du BPA et de ses métabolites
II.6. Analyses des données
II.6.1. Analyses des données fœtales
II.6.2. Analyses des données maternelles
III. Résultats
III.1. Impact des traitements sur les paramètres physiologiques du fœtus
II.2. Evaluation des doses de BPA et de BPA-G perfusées aux fœtus
III.3. Exposition fœtale au Bisphénol A et à ses métabolites
III.4. Analyse des données plasmatiques maternelles
III.5. Clairances plasmatiques fœtales
III.6. Analyse des données urinaires maternelles
III.7. Biodistribution du BPA et de ses métabolites
IV. Discussion
Conclusion
Bibliographie
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