Développement d’une méthode d’évaluation des ligands par extraction des picrates

Thèse de doctorat en chimie

Chapitre 1 Introduction générale
1.1 Importance de la chiralité
1.2 Obtention de composés énantiopurs
1.3 Objet de la thèse
Chapitre 2 Les colchicinoïdes 
2.1 Préambule
2.1.1 Les allocolchicinoïdes
2.1.2 Synthèses des allocolchicinoïdes précédemment rapportées
2.1.3 Travaux antérieurs de notre groupe de recherche
Chapitre 3 Analyse rétrosynthétique  
3.1 Plan de rétrosynthèse
Chapitre 4 Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
4.1 Préambule
4.1.1 Cycle catalytique
4.1.2 Amélioration des conditions réactionnelles
4.2 Résultats et discussion
4.2.1 Préambule
4.3 Objectifs spécifiques
4.4 Synthèse des acides o-(aminométhyl) phénylboroniques
4.5 Structure des acides o-(aminométhyl) phénylboroniques
4.5.1 Étude par résonance magnétique nucléaire du 11 B
4.5.2 Étude cristallographique aux rayons-X
4.6 Étude de la réactivité des acides boroniques 27-30 lors du couplage de Suzuki-Miyaura
4.6.1 Choix des substrats et des conditions expérimentales
4.6.2 Résultats
4.6.3 Optimisation des conditions réactionnelles pour des substrats encombrés
4.7 Conclusion
Chapitre 5 Synthèse de diamines chirales pour la réaction de lithiation-substitution
5.1 Préambule
5.2 Les diamines comme ligands chiraux
5.3 La (-)-spartéine comme source de chiralité
5.3.1 Les analogues à la spartéine
5.4 Problématique
5.5 Objectifs spécifiques
5.6 Design des ligands chiraux et hypothèse rétrosynthétique
5.6.1 Modélisation moléculaire
5.7 Synthèse des ligands chiraux
5.7.1 Préambule
5.7.2 Statégie générale de synthèse
5.7.3 Autres stratégies de synthèse
Chapitre 6 Développement d’une méthode d’évaluation des ligands par extraction des picrates  
6.1 Préambule
6.2 Essais préliminaires
6.3 Application de la méthode pour les métaux utiles en synthèse organique
6.4 Optimisation des conditions expérimentales
Chapitre 7 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective par l’addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde 
7.1 Préambule
7.2 Résultats
7.2.1 Détermination des conditions expérimentales optimales
7.2.2 Évaluation des ligands chiraux
Chapitre 8 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective dans la réaction de lithiation-substitution 
8.1 Préambule
8.2 Résultats
9 Études de cyclisation 7-exo-tet par lithiation-substitution
9.1 Préambule
9.2 Résultats
9.3 Conclusion
Conclusion générale

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Les colchicinoïdes
Préambule

Structure générale des colchicinoïdes et des allocolchicinoïdes provenant du colchique d’automne

Les colchicinoïdes forment une famille de composés regroupant, entre autres, la colchicine et les allocolchicinoïdes (Figure 7). La colchicine est un alcaloïde tricyclique extrait, au départ, des graines de la fleur des colchiques (plantes du genre Colchicum), principalement le colchique d’automne. Celle-ci est l’un des plus vieux produits naturels connus. 19 Elle a été isolée en 1820 par les chimistes francais Pelletier et Caventou puis cristallisée pour la première fois par Houdé en 1884. Les propriétés antitumorales de ce composé sont connues depuis plusieurs décennies. La première indication décrivant l’inhibition de croissance des cellules cancéreuses lors de traitement à la colchicine remonte à 1932 par Dominici. 20 Son activité antitumorale peut être expliquée par la suppression du processus de division cellulaire au stade métaphase causée par l’inhibition de la polymérisation des tubulines. Chaque molécule de colchicine se fixe à une molécule de tubuline et empêche sa polymérisation en microtubules. L’intérêt pour ce type de composé s’est surtout développé à la suite d’observations faites par Amoroso en 1935 face à la régression des tumeurs chez les souris et les chiens lors de l’injection de colchicine.
Cependant, l’espoir de voir un jour ce composé comme agent chimiothérapeutique efficace s’est rapidement estompé étant donné son importante toxicité (LD 50 = 1.6 mg/kg chez le rat). Toutefois, un développement important en chimiothérapie fut la découverte des allocolchicinoïdes, où le cycle tropolone est remplacé par un cycle benzénique (cycle C, Figure 7).

Synthèse totale asymétrique

Pour la synthèse totale asymétrique d’allocolchicinoïdes, deux stratégies ont été employées pour l’obtention de composés énantiopurs depuis les 5 dernières années. La 12 première consiste à introduire la chiralité désirée au niveau du carbone 7 après avoir mis en place le système tricyclique à 6, 7 et 6 carbones, soit les cycles A, B et C respectivement. Le groupe de Wulff est le premier à publier la synthèse totale énantiosélective de la (-)-(7S)-allocolchicine 9 en utilisant cette stratégie. 36 Depuis quelques années, cette méthode a été optimisée pour la synthèse de plusieurs allocolchicinoïdes. 36-38 Les réactions clés permettant l’obtention du système tricyclique sont une réaction de Diels-Alder régiosélective suivie d’une aromatisation (Figure 12). Par la suite, une réduction énantiosélective, suivie d’une réaction de Mitsunobu permet l’obtention de la configuration désirée avec d’excellents excès énantiomériques.

Les travaux de recherche effectués par le groupe de Kocienski pour la synthèse de la (S)-N-acétylcolchinol 2 sont notoires. 42 Ceux-ci utilisent la même stratégie décrite précédemment, c’est-à-dire par la formation du centre chiral en premier lieu. Par ailleurs, l’installation du centre stéréogénique est décrite selon trois méthodes menant toutes à l’amine 13 avec de bons excès énantiomériques (>88% ee) (Figure 16). Dans la voie A, l’hydrogénation asymétrique par transfert d’hydrure développé par Noyori utilise un catalyseur de ruthénium chiral. Pour ce qui est de la voie B, une addition nucléophile à un N-sulfinyl imine est employée en utilisant un organomagnésien. Une hydrolyse acide permet par la suite d’éliminer le groupe t butylsulfinyle. Finalement, une métallation asymétrique suivie d’un réarrangement 1,2 de type Matteson est employée dans la voie C afin de produire un boronate énantiopur. Un traitement de ce dernier avec du peroxyde d’hydrogène dans des conditions basiques douces permet la formation de l’alcool correspondant. Dans tous les cas, la fonction acétamide ayant la stéréochimie désirée est 15 obtenue par une substitution nucléophile à l’aide de l’azoture de sodium, une hydrogénation catalytique et finalement, une acétylation classique.

Synthèse

Procédure générale pour la réaction de couplage de Suzuki-Miyaura

A- Un tube de Schlenk contenant un barreau magnétique est flambé sous vide à l’aide d’une torche et mise sous atmosphère inerte. Après que celui-ci soit refroidi, le Pd(PPh 3 ) 4 (2 mol%) et l’halogénure aromatique (1 éq.) sont introduits dans le tube. Celui-ci est mis sous vide et ensuite rempli d’azote ou d’argon. Le processus est répété trois fois. Par la suite, le toluène est ajouté à l’aide d’une seringue. Le mélange est agité à t.p. pour 15 min. Les dérivés d’acide phénylboronique et le NaOH (5N, 1 mL) sont ajoutés et le tube Schlenk est mis sous vide et ensuite rempli d’azote ou d’argon. Le processus est répété trois fois. La réaction est agitée à 100-110 °C avec un bain d’huile jusqu’à ce qu’il n’y ait plus d’halogénure (déterminé par GC-MS). Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l’éther diéthylique, filtré sur une couche de Celite © et évaporé. Le mélange est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexanes/acétate d’éthyle).

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