Développement de nouveaux agents anti-radicalaires de type nitroxyde et nitrone utilisables comme sondes et agents thérapeutiques

Implication des radicaux libres dans le stress oxydant

Un radical libre est une espèce chimique possédant un électron célibataire sur sa couche périphérique, de ce fait cette espèce est généralement extrêmement réactive et a tendance à capter un électron pour saturer cette case quantique à deux électrons. Dans les phénomènes de stress oxydant, les radicaux libres qui interviennent ont soit un électron célibataire centré sur un atome d’oxygène, ce qui leur confère la dénomination d’espèces oxygénées réactives (EOR), soit centré sur un atome d’azote, d’où l’appellation d’espèces azotées réactives (EAR).

Production physiologique et réactivité des EOR/EAR 

Nature des différentes espèces radicalaires impliquées dans le stress oxydant

Les espèces réactives centrées sur l’oxygène

La molécule d’oxygène (ou dioxygène, O2) présente la particularité d’avoir la structure d’un biradical libre à l’état fondamental, en raison de ces deux électrons célibataires (de spin parallèle) situé sur les deux orbitales de plus grande énergie. Cette structure biradicalaire confère donc à la molécule d’oxygène la capacité d’accepter facilement un ou deux électrons célibataires pour donner naissance à des espèces partiellement réduites. C’est ainsi qu’en acceptant un électron supplémentaire la molécule O2 se réduit en radical superoxyde (O2- ). La production du radical superoxyde ne constitue pas en soit un réel danger, du fait de sa faible réactivité. Toutefois, les réductions en cascades qui suivent et qui le transforment en différentes espèces réactives sont quant à elles responsables de sa grande toxicité indirecte .

En effet, la réduction monoélectronique du superoxyde en présence de deux molécules d’hydrogène mène à la formation de peroxyde d’hydrogène (H2O2). Ce dernier n’est pas un radical libre mais un oxydant puissant dont la toxicité est bien supérieure à celle du radical superoxyde. Il est effectivement capable, contrairement au superoxyde, de traverser les membranes des cellules et des organites cellulaires, entraînant de ce fait des dommages sur divers composants cellulaires loin de son site de production. Cependant, sa réactivité reste généralement limitée et c’est son intervention directe dans la production du radical hydroxyle (HO. ) qui le rend tout particulièrement dangereux.

De plus, la réduction monoélectronique du peroxyde d’hydrogène entraîne la production du radical hydroxyle qui est quant à lui le radical oxygéné le plus réactif, possédant des vitesses de réaction variant de 10⁸ à 10¹⁰ M-1 .s -1 associées à un caractère oxydant très fort. Sa formation peut provenir de différents mécanismes mais c’est essentiellement la réaction de Fenton  se produisant en présence de métaux de transition comme Fe2+ ou Cu+ qui est responsable de la production de radicaux hydroxyles à partir du peroxyde d’hydrogène . On peut également mentionner la réaction d’HaberWeiss, au cours de laquelle l’anion superoxyde peut réagir avec le peroxyde d’hydrogène, avec ou sans catalyse par des métaux de transition .

Les espèces réactives azotées 

Au cours de la dernière décennie, un radical azoté a pris une place considérable dans le champ de la biologie, il s’agit du monoxyde d’azote (. NO).⁴ Le . NO est synthétisé à partir d’un atome d’azote du radical guanidium de l’acide aminé L arginine et d’une molécule d’oxygène. Comparé à d’autres composés radicalaires, le . NO est caractérisé par une grande diffusibilité à travers les membranes cellulaires et une réactivité limitée liée aux caractéristiques de l’orbitale sur laquelle évolue son électron célibataire.Ce radical possède de nombreux effets régulateurs et protecteurs qui s’exercent sur la plupart des grandes fonctions physiologiques de l’organisme. Cependant, son implication dans la survenue de nombreuses pathologies témoigne de son rôle paradoxalement délétère.

Sites de production des espèces oxygénées réactives

Les radicaux libres centrés sur l’oxygène sont principalement formés au cours du processus de respiration cellulaire, se déroulant dans la membrane mitochondriale interne. Au cours du processus normal de réduction de l’oxygène au sein de la chaîne respiratoire mitochondriale, celui-ci est quasi intégralement converti par capture de quatre électrons en molécules d’eau. Cette chaîne mitochondriale de transport des électrons permet en effet d’oxyder des coenzymes réduits (NADH, H+ ) et des flavoprotéines réduites (FADH2) afin de libérer de l’énergie servant à la synthèse d’ATP. L’oxydation de ces coenzymes s’accompagne d’une perte de protons et d’électrons qui, par l’intermédiaire de la chaîne de transport, transitent jusqu’à l’oxygène moléculaire O2, accepteur terminal de la chaîne .

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport-gratuit.com propose le téléchargement des modèles complet de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
A. IMPLICATION DES RADICAUX LIBRES DANS LE STRESS OXYDANT
1. PRODUCTION PHYSIOLOGIQUE ET REACTIVITE DES EOR/EAR
1.1. Nature des différentes espèces radicalaires impliquées dans le stress oxydant
1.2.1. Les espèces réactives centrées sur l’oxygène
1.2.2. Les espèces réactives azotées
1.2. Sites de production physiologique
1.2.1. Sites de production des espèces oxygénées réactives
1.2.2. Sites de production des espèces azotées réactives
1.3. Les cibles
1.3.1. Les lipides
1.3.2. Les acides aminés et les protéines
1.3.3. L’ADN
2. LES SYSTEMES DE DEFENSE CELLULAIRE
2.1. Système endogène
2.1.1. Les superoxyde dismutases (SOD)
2.1.2. Les catalases
2.1.3. Les glutathion peroxydases
2.2. Système exogène
3. LE STRESS OXYDANT
3.1. Définition
3.2. La mort cellulaire programmée par apoptose
3.3. Pathologies et désordres associés au stress oxydant
B. UN PREMIER TYPE D’ANTI‐RADICALAIRE ARTIFICIEL : LES NITROXYDES
1. PRESENTATION GENERALE DES NITROXYDES CYCLIQUES ET DE LEUR UTILITE PREMIERE
1.1. Qu’est‐ce qu’un nitroxyde cyclique?
1.2. Les nitroxydes cycliques en RPE
1.2.1. Définition de la RPE
1.2.2. Utilisation des nitroxydes en tant que sondes en milieu biologique
2. UTILISATION DES NITROXYDES POUR LEURS PROPRIETES ANTIOXYDANTES,
2.1. Propriétés antiradicalaires et antioxydantes des nitroxydes
2.1.1. Mimétiques des enzymes SOD et Cat
2.1.3. Inhibition de la peroxydation lipidique
2.1.4. Inhibition des réactions de Fenton39 et d’Haber Weiss
2.1.6. Inhibition des dommages dus à des radiations
C. UN SECOND TYPE D’ANTI‐RADICALAIRE ARTIFICIEL : LES NITRONES
1. UTILISATION DANS LA TECHNIQUE DE PIEGEAGE DE SPIN
1.1. Principe du spin trapping
1.2. Les nitrones utilisées dans le piégeage de spin : cycliques et linéaires
1.2.1. Les spin‐traps cycliques
1.2.2. Les spin‐traps linéaires
2. UTILISATION EN TANT QU’AGENTS A PROPRIETES THERAPEUTIQUES : EFFETS PROTECTEURS DE LA PBN
2.1. Activité neuroprotectrice
2.2. Activité sur la vision et l’ouie
2.3. Autres activités protectrices
2.4. Activité sur le vieillissement
3. BIODISPONIBILITE ET TOXICITE DE LA PBN
3.1. La biodistribution de la PBN comparée à celle de la DMPO
3.2. La toxicité de la PBN comparée à celle de la DMPO
D. NOUVEAUX AGENTS NITRONES/NITROXYDES A CAPACITE SUPERIEURE DE CIBLAGE
1. PRINCIPE GENERAL DE LA « VECTORISATION »
2. CIBLAGE DE LA MITOCHONDRIE
2.1. Antioxydants peptidiques
2.1.1. Les SS‐tétrapeptides
2.1.1. Les analogues XJB de la Gramicidine S
2.2. Fixation d’antioxydants sur des cations lipophiles,
3. CIBLAGES DES LIPIDES
E. LA MODULATION DE LA BALANCE HYDROPHILE‐LIPOPHILE D’ANTIOXYDANTS SYNTHETIQUES COMME STRATEGIE DE VECTORISATION
1. LES ANALOGUES STRUCTURAUX DE LA PBN
1.1. Phenylnitrones modifiées en position N‐terminale
1.2. Phenylnitrones modifiées en position aromatique
1.3. Nitrones cycliques dérivées de la PBN
2. MODULATION DE LA BHL D’ANTIOXYDANTS PAR GREFFAGE SUR UNE STRUCTURE AMPHIPHILE
2.1. Nitrones à fixation latérale
2.2. Nitrones à fixation centrale
F. OBJECTIFS DE NOS TRAVAUX
CONCLUSION GENERALE

Rapport PFE, mémoire et thèse PDFTélécharger le rapport complet

Télécharger aussi :

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *