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LES ISONITRILES
La structure particulière des isonitriles a été le sujet de nombreuses discussions scientifiques depuis une centaine d’années. Dans un premier temps, ils ont été représentés avec un carbone divalent. Cependant, au fur et à mesure que la nature de la liaison chimique se précisait, cette représentation a été remplacée par une formule semi polaire, accompagnée de deux formes de résonance .
Néanmoins, même la chimie quantique moderne ne s’oppose pas à l’utilisation du concept de divalence du carbone : cette notion modélise concrètement la réactivité des isonitriles qui peut finalement se résumer à des réactions d’α-additions et d’α-éliminations, comme nous le verrons plus loin.
Abondance naturelle et propriétés biologiques
Plusieurs centaines de produits naturels contenant une fonction isonitrile ont été isolés par Sheurer, essentiellement à partir d’espèces marines.
Des isonitriles ont été utilisés dans les années 60 pour protéger les récoltes des insectes nuisibles, tout en préservant les espèces animales à sang chaud. Cette sélectivité est à associer à la très faible toxicité pour l’homme de la plupart de ces derniers. Parmi les isonitriles biologiquement actifs, on peut noter l’extraordinaire activité antibiotique des di- et triisonitriles pour lesquels aucun phénomène de résistance important n’a pu être observé.
Historique de synthèse
Le premier à isoler des isonitriles fut Lieke, en 1859, qui pensait synthétiser des nitriles. Cependant lorsqu’il tenta d’hydrolyser ces derniers en acides carboxyliques, il n’obtint que les formamides correspondants. Les premiers isonitriles furent ainsi obtenus par addition du cyanure d’argent sur des halogénures avec un rendement ne dépassant pas 25% .
Vers 1902, Wade fut le premier à suggérer que le mécanisme de cette alkylation passait par la formation d’un complexe isonitrile-argent, dont l’isonitrile est libéré par action du cyanure de potassium. Parallèlement aux travaux de Gautier sur la structure et la toxicité des isonitriles, Hoffman trouva une nouvelle approche de synthèse, dite réaction carbylamine, à partir d’amines primaires, de potasse et de chloroforme, avec un rendement plafonnant à 45% .
Toutefois, toutes les méthodes décrites à cette période étaient compliquées, peu reproductibles et conduisaient à l’isonitrile souvent pollué de nitriles ou de réactifs résiduels. Seule une dizaine fut utilisée très sporadiquement dans les 100 premières années de leur découverte, en raison des faibles rendements observés au cours de leur synthèse mais surtout à cause de leur odeur si particulière : les chimistes étaient souvent forcés de travailler à l’extérieur. En effet, la plupart des isonitriles comme le benzyl- ou tert-butylisonitrile, sont volatils et sont généralement caractérisés par ce parfum répulsif sacré tel « la réminiscence de l’artichaut et du phosphore combinés ». Malgré une odeur prononcée, d’après les tests préliminaires de Gautier au milieu du 19ème siècle et les investigations de la compagnie Bayer, vers 1960, cette classe de composés est en général peu toxique mis à part quelques exceptions. Une inhalation prolongée induirait même une augmentation de l’intensité des rêves la nuit.
La chimie des isonitriles fut donc relativement boudée pendant le premier siècle suivant leur découverte. Néanmoins, depuis presque 50 ans, elle a beaucoup évolué: alors que l’on ne référençait que 12 isonitriles jusqu’au milieu du 20ème siècle, on a pu en compter 375 en 1971 et 1657 (d’après le Beilstein) en 2005. Quelle est la cause de ce bouleversement ? L’avancée remarquable des méthodes de synthèse couplée à la découverte de réactions importantes impliquant des isonitriles qui ont permis et permettent encore aujourd’hui l’exploitation de la réactivité originale de ces composés.
Méthodes de préparation des isonitriles
Parmi plusieurs douzaines de méthodes décrites, deux grandes voies de synthèse ont supplanté toutes les autres du point de vue prix, rendement et manipulation.
La première, proposée par Ugi en 1972, est dérivée de la synthèse d’Hoffman, impliquant la condensation d’une amine sur le chloroforme. Elle préconise simplement de réaliser la réaction dans un mélange dichlorométhane / eau, en présence d’un catalyseur de transfert de phase , facilitant ainsi les diverses étapes de déprotonation et améliorant la sélectivité de l’attaque du dichlorocarbène sur l’amine.
La seconde méthode, quant à elle, est basée sur la déshydratation d’un N-formamide. En 1869, Gautier suggère en effet, que les isonitriles peuvent être considérés comme des produits de déshydratation de formamides issus d’amines primaires. Il fut ainsi le premier à tester leur synthèse à partir de formamides, mais l’utilisation d’un nombre d’équivalents de base trop faible ne lui permit pas d’obtenir une synthèse efficace. A partir de 1960, les travaux de Hagedorne mirent en évidence l’intérêt d’utiliser un agent acylant en présence d’une base pour piéger l’acide dégagé. Ugi utilisera le phosgène et ses dérivés vers 1970 , procédé efficace mais nécessitant un environnement adapté à la grande toxicité de ces derniers.
Il décrira ensuite l’intérêt d’utiliser un déshydratant inorganique (notamment le POCl3) en présence d’une base, dont la nature peut varier en fonction de la sensibilité du substrat. L’utilisation de diverses amines comme la triéthylamine, la pyridine, la quinoline, le DABCO ou encore la diisopropylamine a été décrite. Correctement choisie, elle induit la formation de l’isonitrile, avec des rendements élevés équivalents à ceux obtenus avec le phosgène, en requérant moins de précautions matérielles .
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Table des matières
A. INTRODUCTION GENERALE
B. LES ISONITRILES
1. Introduction
2. Abondance naturelle et propriétés biologiques
3. Historique de synthèse
4. Méthodes de préparation des isonitriles
5. Chimie des isonitriles
a. Acidité en a
b. Interaction avec les radicaux
c. a-Addition ionique
C. CHLORURE D’IMIDOYLE ET REARRANGEMENT DE CHAPMAN
1. La réaction de Nef
2. Le réarangement de Chapman / Overman
a. Chapman
b. Overman
3. Premier essai
4. Mise au point de la formation du chlorure d’imidoyle
a. Influence de l’halogénure d’acide
b. Influence de l’isonitrile
D. INTRODUCTION PYRUVAMIDES
E. LES TRICHLOROPYRUVAMIDES
1. Synthèse : premiers essais, optimisation et quelques applications
2. Valorisation : addition de nucléophiles
F. LES TRIFLUOROPYRUVAMIDES
1. Importance des produits fluorés et trifluorés en particulier
a. Historique
b. Activité biologique
c. Les trifluoropyruvamides
2. Additions nucléophiles sur les trifluoro-pyruvamides
a. Addition de cétones
b. Optimisation de la formation de pyrrolidinones
c. Stratégie N-acyliminium
3. Additions d’autres nucléophiles
a. Addition de dérivés nitrés
b. Addition de carbanions
c. Addition d’acétyléniques
d. Transfert de groupements alkyles
4. Conclusion sur l’addition de nucléophiles
a. Cétones
b. Nitrés
c. Transfert d’alkyles
5. Addition inverse : Umpolung
a. Umpolung
b. SmI2
c. Premiers essais
d. Hétéropinacolisation et Phopsha-Brook
G. REDUCTION DE CARBONYLES PAR LE DIMETHYLPHOSPHITE
1. Bibliographie
a. Les phosphites
b. Dialkyles phosphites et carbonyles non activés
c. Carbonyles et amines
d. Carbonyles activés
2. Optimisation
a. Nature de la base et quantités
b. Choix du solvant et température
c. Traitement
d. Bilan
3. Applications
a. Carbonyles aromatiques
b. Carbonyles hétéroaromatiques
c. Aldéhydes a,b-insaturés
d. Aldéhydes aliphatiques
e. Imines
4. Conclusion sur la Phospha-Brook
5. Valorisation
a. Couplages
b. Transfert d’alkyle
c. Substitution par des nitros sous irradiation
6. Conclusion sur la valorisation
H. UGI SUR ACIDES CETOCARBOXYLIQUES
1. Introduction
2. Bibliographie
a. Réaction multicomposant
b. Ugi et acides cétocarboxyliques
3. Mise au point des conditions expérimentales
a. Influence de l’ordre d’ajout des réactifs
b. Influence de la formation de l’imine in situ
c. Influence du temps de réaction
d. Influence du solvant
4. Etude et formation de dicétopipérazines
a. Isonitriles et cétoacides
b. Déplacement de l’équilibre vers la formation de l’aminal A
c. Confirmation de la structure
d. Mécanisme de formation de la 2,5-dicétopipérazine
5. Applications
a. Variations sur l’imine
b. Variations sur l’acide
c. Variations sur l’isonitrile
d. Tentatives en intermoléculaire
6. Conclusion et perspectives
I. CONCLUSION
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