Définitions de la métabolomique, métabonomique et du métabolome

La recherche scientifique sur l’altitude a commencé avec l’invention du baromètre par Torricelli en 1644 et la démonstration de la diminution de la pression barométrique avec l’altitude par Blaise Pascal en 1648 (Pascal et Perier 1648); . La première étude sur l’effet de l’altitude sur les êtres vivants a été menée quinze années plus tard par Robert Boyle (West 2005). Ce ne sera qu’au siècle d’après que l’oxygène sera découvert et que le chimiste Antoine Laurent de Lavoisier expliquera son rôle dans la respiration. Après cette découverte, plusieurs expérimentations seront menées pour étudier l’exposition rapide à l’altitude avec plus ou moins de réussite et de survivants (utilisation de ballon à air chaud ou à hydrogène). L’expansion de l’alpinisme au 19ème siècle marquera le développement des études sur la compréhension des effets de l’altitude sur les organismes. L’une des plus grandes découvertes a été faite en 1878 par Paul Bert lorsqu’il a mis en évidence l’incidence de la pression atmosphérique sur la pression partielle en oxygène.

La recherche en physiologie de l’altitude a donc pris un réel essor dès la fin du 19eme siècle, mais le véritable engouement pour la recherche sur l’exposition à l’altitude et l’entrainement en altitude est apparu à l’époque des Jeux Olympiques de Mexico en 1968. A cette occasion, les fédérations sportives du monde entier recherchent des lieux d’entraînement proches des conditions d’altitude de Mexico (2250 m), c’est alors qu’est né le centre d’entraînement préolympique de Font-Romeu à 1850 m d’altitude. Les recherches en altitude se sont ensuite multipliées dans de nombreux domaines. Depuis les 20 dernières années, les activités sportives de montagne sont en plein essor. En effet, de plus en plus de personnes fréquentent l’altitude modérée que ce soit dans le cadre de randonnées de loisir ou de compétition et/ou d’entrainement dans des sports comme le trail. Une part importante de ces pratiquants n’est pas acclimatée à l’altitude et se retrouve donc à pratiquer dans une situation d’hypoxie aiguë. La plupart des études scientifiques concernent l’entraînement en altitude. L’enthousiasme des sports outdoor en altitude modérée a relancé la recherche en physiologie. Les études passées se sont attachées à l’évolution des paramètres cardio-respiratoires et musculaires lors d’un effort en altitude aiguë, peu d’études ont été menées sur les métabolismes énergétiques. Actuellement, aucun consensus n’existe vraiment sur l’utilisation des substrats énergétiques lors d’une exposition aiguë à l’altitude.

Afin d’apprécier les modulations d’utilisation des substrats énergétiques en fonction de différents stimuli (comme l’exercice ou une pathologie), une technique novatrice est apparue dans les années 90 : la métabolomique. Elle permet d’étudier l’évolution de l’ensemble des petites molécules présentent dans un échantillon biologique et ainsi d’apprécier les modulations métabolomiques. Le mot métabolisme provient du grec ‘‘μεταβολή- ισμός’’ (metabo-lismo), qui signifie ‘‘changement’’. Des études métaboliques ont été menées dès le 13éme siècle par Ibn al-Nafis (1213-1288), qui a déclaré que “le corps et ses parties sont en état de dissolution et d’alimentation continue, alors qu’ils subissent inévitablement des changements permanents”, mais il est reconnu que l’étude du métabolisme a commencé dès l’antiquité. Aujourd’hui, le métabolisme est étudié à l’aide de techniques biochimiques, de biotechnologies moléculaires et de la génomique. Des méthodologies tels que la chromatographie, la spectrométrie par résonance magnétique nucléaire, le marquage radioisotopique, la microscopie électronique et la spectrométrie de masse sont couramment utilisés pour détecter et quantifier les métabolites afin d’explorer les voies métaboliques et leurs éventuelles modulations.

Cette thèse s’inscrit dans le contexte d’expansion des activités de pleine nature et plus particulièrement des activités sportives de montagne alors qu’il n’existe aucun consensus sur les modulations du métabolisme énergétique lors d’un exercice en altitude. Ce travail utilise de nouvelles techniques analytiques pour comprendre les modulations métaboliques induites par l’hypoxie lors d’un exercice. Dans une première partie, nous rappellerons les notions de bioénergétique à l’exercice puis nous nous attarderons sur l’impact de l’altitude et ses modulations. Puis dans une deuxième partie, nous exposerons notre travail dans lequel nous avons observé et analysé l’effet de l’altitude sur les voies métaboliques à l’effort en utilisant la métabolomique par résonance magnétique nucléaire ou RMN.

L’apport d’énergie aux muscles permettant la contraction nécessite la transformation d’énergie chimique en énergie mécanique. Pour produire l’énergie chimique, il faut dégrader des molécules d’adénosine triphosphate (ATP). Les réserves musculaires en ATP étant très restreintes, il est nécessaire que l’ATP soit vite renouvelée dès le début de l’effort pour que celui-ci puisse perdurer. L’énergie produite par les différents métabolismes provient de mécanismes anaérobies et aérobies. Le mot aérobie est formé à partir des noms grecs ἀήρ (« air ») et βίος (« vie »), concrètement aérobie veut dire que le mécanisme utilise de l’O2 pour produire de l’énergie. A l’inverse, le mot anaérobie qualifie un mécanisme n’utilisant pas d’oxygène.

Couramment appelée voie d’Embden Meyerhoff (ou glycolyse ou glycogénolyse suivant le substrat utilisé), cette voie se déroule dans le cytoplasme. Elle nécessite l’utilisation de glucides ou de glycogène. Cette voie nécessite plus de temps que la voie anaérobie alactique pour se mettre en place (10 à 15 secondes). La capacité de production d’énergie est supérieure mais elle a un facteur limitant qui est la production et l’accumulation d’acide lactique. La production de lactate modifie le pH intracellulaire et bloque l’activité de certaines enzymes. Le lactate doit être éliminé du milieu intracellulaire car il ne peut être dégradé qu’en présence d’O2.  La dégradation complète d’une molécule de glucose permet la production de 2 ATP et la dégradation complète d’une molécule de glycogène permet la production de 3 ATP.

Le glucose est le substrat de la glycolyse pour des activités intenses de courte durée. Il peut produire rapidement de l’ATP, mais seules des quantités limitées sont stockées. En fait, le glycogène du foie et du muscle, qui est la forme de stockage des glucides, représente habituellement moins de 5% du total des réserves d’énergie d’un organisme (Weber et al. 2011). A partir du glycogène, le rendement énergétique est meilleur qu’à partir du glucose car la glycogénolyse produit un glucose-6-phosphate sans consommer d’ATP.

La voie aérobie est la voie principale de synthèse de l’ATP. Elle est activée au cours des efforts d’une durée supérieure à 2 minutes et, plus l’effort se prolonge, plus la proportion de l’énergie apportée par cette voie augmente. Cette voie nécessite la présence d’O2 et utilise des substrats énergétiques qui sont majoritairement les lipides et les glucides. Les protéines peuvent également être utilisées mais dans des proportions moindres. Leur utilisation ne représente que 5 à 10 % de l’énergie totale apportée.

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE I : REVUE DE LA LITTERATURE
I. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES
1. Les différentes sources d’énergie à l’exercice
a) La voie anaérobie alactique
b) La voie anaérobie lactique
c) La voie aérobie
2. La consommation maximale d’oxygène à l’exercice
II. REPONSES PHYSIOLOGIQUES A L’ALTITUDE
1. Altitude et stress hypoxique
2. Modulation de la réponse à l’hypoxie
a) En fonction de l’altitude
b) En fonction du niveau d’entrainement
c) En fonction du type d’hypoxie
3. Réponses respiratoires à l’altitude
a) L’hyperventilation
b) Les échanges gazeux
4. Réponses hématologiques à l’altitude
5. Réponses cardiovasculaires à l’altitude
a) Débit cardiaque
b) Fréquence cardiaque
c) Volume d’éjection systolique
6. Apports et utilisation de l’O2 au niveau du muscle
7. Utilisation des substrats énergétiques en altitude
III. LA METABOLOMIQUE
1. Définitions de la métabolomique, métabonomique et du métabolome
2. Les différents types d’approches
3. Méthodes d’acquisition des données
4. Déroulement d’une analyse métabolomique par 1H RMN
a) Protocole expérimental d’une étude de métabolomique
b) Principe de la RMN 1
H et acquisition des données
c) Traitement des données
d) Analyses statistiques
e) Identification des variables d’intérêt
5. Applications
a) Métabolomique et exercice
b) Métabolomique et altitude
CHAPITRE II : CONTRIBUTION PERSONNELLE
I. INTRODUCTION
1. But et orientation du travail
2. Liste des publications et articles en préparation
II. MATERIELS ET METHODES
1. Sujets
2. Design de l’étude
3. Mesures des échanges gazeux et des paramètres cardio-respiratoires
4. Collecte des échantillons sanguins et urinaires
5. Acquisition des signaux RMN (FID) des plasmas et des urines
6. Traitement des spectres RMN des plasmas et des urines
7. Analyses statistiques
CONCLUSION GENERALE

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