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Définition et structure de l’hémoglobine
L’hémoglobine, est la protéine soluble majeure des globules rouges (GR). Elle est essentielle à la vie par sa fonction capitale de transport de l’oxygène (Bunn et al. 1986). Il existe différentes hémoglobines qui sont toutes des tétramères et résultent de l’association de 4 chaînes polypeptidiques, dites chaînes de globine, semblables deux à deux. La nature de ces chaînes caractérise le type d’hémoglobine. Deux chaînes de type « α » (ζ ou α) s’apparient systématiquement à deux chaînes de type « non α » (ε, γ, δ ou β), permettant la production successive des différentes hémoglobines au cours du développement ontogénique (Figure 1). Celui-ci est caractérisé par deux commutations d’une part dans l’expression des chaînes de globine et d’autre part, dans le siège de l’érythropoïèse, ce processus qui démarre d’une cellule souche pour se différencier en GR. Ainsi, durant les premières semaines post-conceptionnelles, les hémoglobines embryonnaires Gower 1 (ζ2ε2), Gower 2 (α2ε2) et Portland (ζ2γ2) sont exprimées dans le sac vitellin. Puis celles-ci sont rapidement remplacées par l’hémoglobine fœtale (HbF, α2γ2) de façon concomitante avec la migration de l’érythropoïèse dans le foie fœtal ; c’est la commutation embryonnaire/fœtale qui est terminée à 6 semaines de gestation. L’HbF est l’hémoglobine prédominante pendant la vie fœtale jusqu’à la seconde commutation fœtale/adulte à partir de la 30ème semaine de gestation. L’HbF est alors progressivement remplacée par l’hémoglobine adulte (HbA, α2β2) et l’érythropoïèse migre dans son siège définitif : la moelle osseuse. Cette commutation se poursuit au-delà de la naissance ; l’HbA atteint son taux définitif vers l’âge d’un an, l’HbF ne persistant alors normalement qu’à l’état de traces (<1%). Au stade adulte, l’HbA (97,5%) est associée à une hémoglobine minoritaire l’HbA2, (α2δ2) (2,5%).
Le profil d’expression des différentes hémoglobines permet de comprendre pourquoi les anomalies de la chaîne α s’expriment cliniquement dès la période néonatale, voire anténatale, alors que les anomalies de la chaîne β s’expriment à partir de 3-4 mois de vie et sont parfois de diagnostic difficile en période néonatale. L’hémoglobine humaine présente, comme toute les protéines, une structure primaire définie par la séquence en acides aminés (aa) des chaînes de globine (141 aa pour les chaînes de type α et 146 aa pour les chaînes de type β), une structure secondaire (essentiellement alternance de 8 hélices α reliées par de courts segment non-α), une structure tertiaire définie par l’arrangement tridimensionnel des hélices les unes par rapport aux autres au sein d’un monomère de globine et qui délimite une poche de l’hème .
La poche de l’hème est le site de fixation de l’O2. Dans le tétramère, les chaînes α et β sont assemblées par des liaisons de faible énergie formant des contacts serrés (contacts α1β1 et α2β2) et par des contacts plus lâches (contacts α1β2 et α2β1). Les premiers jouent un rôle essentiel dans la stabilité du tétramère et les seconds dans le processus de transition allostérique. A l’état désoxygéné, une poche centrale située entre les 4 sous-unités sert de site de fixation au 2,3- BPG (2,3-bis phosphoglycérate), ligand régulateur majeur de la fonction de fixation de l’O2 (Labie et al., 2006).
Fonctions de l’hémoglobine
La fonction essentielle de l’hémoglobine est d’assurer le transport de l’O2 des poumons aux tissus. Comme déjà indiqué, l’O2 se fixe au niveau de la poche de l’hème sur chaque sous-unité et très précisément par une liaison de coordinence avec le Fer de l’hème d’un côté et avec une histidine (HisE7) de la chaîne de globine de l’autre. La fixation ne peut se faire que si le Fer est dans son état ferreux Fe2+ . L’Hb fixe l’O2 selon un mécanisme allostérique dans lequel la molécule existe sous 2 conformations. La forme oxygénée (oxy-Hb) correspond à la forme R relâchée du modèle allostérique et possède une forte affinité pour l’O2 ; la forme désoxygénée désoxy-Hb correspond à la forme T tendue et possède une faible affinité pour l’O2. Le caractère allostérique du mécanisme est essentiel pour assurer le rôle de transporteur d’O2, c’est-à-dire sa bonne fixation au niveau des poumons et sa bonne libération au niveau des tissus. En effet, l’O2 est lui-même un effecteur allostérique de sa propre fixation (effet homotrope positif). C’est-àdire qu’à fortes concentration d’O2 (pO2 élevée au niveau des poumons), toute molécule d’O2 qui se fixe sur l’hémoglobine la stabilise dans la forme oxy-Hb à forte affinité et favorise ainsi la fixation d’autres molécule d’O2. A l’inverse, en conditions d’hypoxie au niveau des tissus (pO2 faible), toute molécule d’O2 qui se libère favorise la transition vers la forme désoxy-Hb à basse affinité, la stabilise et favorise la libération d’autres molécule d’O2. Deux régulateurs allostériques adaptent de façon très fine la fonction de transport de l’O2 en fonction des conditions physiologiques et physiopathologiques : les ions H+ (effet du pH = effet Bohr) et le 2,3-BPG. Ces deux régulateurs se fixent sur la forme T de la molécule d’Hb et la stabilisent. Tous les deux diminuent donc l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2 et favorisent sa libération au niveau des tissus. Le 2,3-BPG est un produit direct de la glycolyse par une dérivation propre au globule rouge (GR), le shunt de Rapoport-Lübering. Il est mis en jeu à moyen terme, lorsque, dans les situations d’hypoxie, la glycolyse anaérobie au sein du GR est favorisée, entrainant, une augmentation de la concentration intra-globulaire en 2,3-BPG et rétablissant une libération périphérique adéquate d’O2. A côté du rôle principal de transport de l’oxygène, l’hémoglobine possède également deux rôles secondaires de transporteur de CO2 et de transporteur de monoxyde d’azote NO. Dans les cellules, le métabolisme oxydatif énergétique utilise de l’O2 et produit du CO2. L’hémoglobine participe en partie au transport du CO2 des tissus aux poumons. Celui-ci se fixe par des liaisons covalentes mais réversibles sur des groupements -NH2 de la globine dont les groupements -NH2 de chaque chaîne. Cependant, la majorité du CO2 est transportée dans le plasma sous forme de bicarbonates solubles. Le NO est un puissant agent vasodilatateur produit par les cellules endothéliales (voir plus loin chapitre 1.3.3.1). Dans les conditions normales, une fraction du NO est capable d’atteindre le GR par diffusion. Il se fixe alors à l’hémoglobine par une liaison covalente mais réversible sur la Cys 93 des chaînes -globine. Cette liaison ne s’établit que sur la forme R (oxy-Hb) donc dans des conditions oxygénées. Arrivée dans les tissus, l’hémoglobine relargue l’O2 passe en configuration désoxy (forme T) et le NO s’en détache. Il est libre alors de diffuser dans le vaisseau et d’exercer une action vasodilatatrice. Il s’agit là d’un système très élégant couplé au transport de l’O2 dans lequel l’hémoglobine transporte également le NO, le libère dans la microcirculation et participe par l’effet vasodilatateur de ce dernier à un flux sanguin optimal et donc à un apport d’O2 maximal dans les régions hypoxiques.
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Table des matières
Introduction
1.1 Définition et structure de l’hémoglobine
1.2 Synthèse de l’hémoglobine
1.3 Fonctions de l’hémoglobine
1.4.1 Les anomalies qualitatives
1.4.2 Les anomalies quantitatives
2 La drépanocytose
2.1 Définition
2.1.1 La mutation βS
2.1.2 Hétérogénéité génétique des syndromes drépanocytaires majeurs (SDM)
2.1.2.1 Les autres variants communs : HbC et HbE
2.1.2.2 Variants semi-rares et rares
2.2 Grandes dates dans l’histoire de la drépanocytose
2.2.1 Description clinique
2.2.2 Description biologique
2.2.3 Prise en charge
2.2.4 La drépanocytose aujourd’hui
1.3 Physiopathologie de la drépanocytose
1.3.1 Polymérisation de l’hémoglobine S
1.3.1.1 Mécanisme de la polymérisation
1.3.1.2 Facteurs modulant la polymérisation de l’HbS
1.3.2 Conséquences fonctionnelles de la polymérisation au niveau érythrocytaire
1.3.2.1 Déshydratation cellulaire
1.3.2.2 Altérations de la membrane du GR
1.3.3 Mécanismes de la vaso-occlusion
1.3.3.1 Interactions cellulaires et adhérence anormale à l’endothélium
1.3.3.2 Inflammation stérile
1.3.3.3 Dysfonction endothéliale
1.4 Présentation clinique
1.4.1 Complications aigües de la drépanocytose
1.4.1.1 Crise vaso-occlusive osseuse
1.4.1.2 Syndrome thoracique aigu (STA)
1.4.1.3 Priapisme aigu
1.4.1.4 Séquestration splénique aiguë
1.4.2 Complications chroniques
1.4.2.1 Hypertension artérielle pulmonaire
1.4.2.2 Néphropathie
1.4.2.3 Ulcères de jambe
1.4.2.4 Ostéonécrose aseptique
1.4.2.5 Rétinopathie
1.4.2.6 Vasculopathie cérébrale
1.4.3 Variabilité des phénotypes cliniques
1.4.3.1 Le paradigme des deux sous-phénotypes
1.4.3.2 Facteurs de modulation de la sévérité de la drépanocytose
1.5 Traitement
1.5.1 Prévention du risque infectieux
1.5.2 Traitement symptomatique
1.5.3 Hydroxycarbamide (HC)
1.5.5 Greffe de cellules souches hématopoïétiques
1.6 Perspectives diagnostiques et thérapeutiques
1.6.1 Développements du diagnostic biologique
1.6.2 Avancées thérapeutiques
1.6.2.1 Nouvelles approches pharmacologiques
1.6.2.2 Thérapie génique
Objectifs
Résultats
1. Etude des déterminants de la vasculopathie chronique en Afrique sub saharienne
1.1 Article 1 : Mechanistic and biological determinants of sickle cell disease vasculopathy in sub-Saharan Africa : the BIOCADRE study
1.2. Article 2 : Cell-Derived Microparticles and Sickle Cell Disease Chronic Vasculopathy in sub-Saharan Africa: a multinational Study
2. Transfusion et prise en charge de la vasculopathie cérébrale : effet sur l’activation et le vieillissement des polynucléaires neutrophiles
2.1 Article 3 : Inflammatory neutrophil phenotype in children with sickle cell disease despite chronic exchange transfusion program: a cause of persistent cerebral vasculopathy ?
Discussion générale et perspectives
Conclusion
