Déficit combiné en facteurs de la coagulation V et VIII

Lieu de synthèse des facteurs V et VIII 

La source principale du facteur VIII est représentée par le foie. Cependant l’augmentation du taux de facteur VIII dans les insuffisances hépatocellulaire, suppose d’autres sources.
En effet l’ARN m du facteur VIII a été retrouvé au niveau de cellules rénales, spléniques et des lymphocytes.
Dans le plasma, le facteur VIII, stabilisé par le facteur von Willebrand, il n est jamais libre dans la circulation, il est soit lié au facteur de von Willebrand (forme inactive) ou activé par la thrombine, le facteur Xa ou IXa.
Le facteur V plasmatique est synthétisé dans l’hépatocyte alors que le FV plaquettaire a deux sources, une partie provient des mégacaryocytes et une serait absorbée du plasma par endocytose et une partie stockée dans les plaquettes.
Contrairement au facteur VIII, le facteur V plasmatique n’est pas lié à des protéines plasmatiques.

Les structures des facteurs V et VIII 

Ces deux protéines ont une structure très voisine  : Le facteur V (FV) et le facteur VIII (FVIII) sont synthétisés sous forme de polypeptide à chaîne unique, respectivement de 2196 et de 2332 acides aminés (aa).Concernant le facteur VIII, dés qu’il est synthétisé il est clivé en une chaîne d’hétéro dimère.
Le domaine A de ces deux protéines, présente une homologie de 40%, et présente une homologie de 30% avec le domaine A de la cèruloplasmine (transporteur de cuivre), suggérant un rôle dans la liaison métal-ion.
Il est constitué de la réplication de trois séquences similaires : A1 (1-303), A2 (317-656) et A3 (1546-1877) 6 pour le facteur V. A1 (1-336), A2 (373-710) et A3 (1690-2019) 12 pour le facteur VIII. Le domaine C de ces deux protéines, présente une homologie de 40 à 46%.  Il est constitué par la répétition de deux séquences ; Pour le facteur V : C1 (1878-2036) et C2 (2037-2196).  Pour le facteur VIII : C1 (2020-2172) et C2 (2173-2332).
Ce domaine comporte des sites de fixation aux phospholipides au niveau C terminal , en plus d’un site de fixation au facteur de von Willebrand par l’extrémité N terminale pour le facteur VIII, mais, il ne se fixe qu’à l’un des deux, selon son état d’activation.
Les domaines B, abondamment glycosylés, présentent une homologie de 15%.Ils renferment les sites de glycosylation (19 et 25 sites de glycosylation pour les facteurs VIII et V respectivement) et les sites de clivage par la thrombine.

Activation des facteurs V et VIII

Ces deux facteurs circulent sous forme inactive, monomérique pour le FV et hétérodimérique pour le FVIII.
Leur activation est produite essentiellement par la thrombine et accessoirement par le facteur Xa.
Pour le facteur V : le clivage se fait à trois niveaux (Arg709, Arg1018, Arg1545), éliminant deux polypeptides centraux composant le domaine B, et qui sont fortement glycosylés, de 150 et 71 KD (710-1018 aa et 1019-1545 aa respectivement).
Suggérant qu’effectivement le domaine B n’a aucun rôle dans la coagulation. La thrombine agit d’abord sur l’arginine 709, et puis sur l’arginine 1018 et 1545 produisant un hétérodimère qui constitue le FV activé ou l’accélérine, formé d’une chaine lourde de 94 KD (A1, A2 :1-713 aa), associée à une chaine légère de 71 ou de 74 KD (A3-C1-C2 :1537- 2183 aa) par des liaisons non covalentes calcium dépendantes.
Cette différence de poids moléculaire de la chaine légère est due à la présence de deux formes (iso formes) ; FV 1=74 KD, FV 2=71 KD ; résultant de la différence de la glycosylation au niveau du domaine C2.
Ces deux formes diffèrent par leurs fonctions : Liaison aux phospholipides : FV1 se lie moins bien aux phospholipides anioniques que FV2.
Substrat de la protéine C activée : V1 est moins efficace que V2. Pour le facteur VIII : la thrombine agit d’abord sur la chaine lourde, au niveau de l’arginine 740 et 372 pour produire deux polypeptides de 43K D (A2) et de 50 KD (globalement A1), et au niveau de la chaine légère en arginine 1689 pour donner un monomère de 73 KD (A3, C1, C2).
Le clivage au niveau de ces sites entraine une élimination du domaine B avec réalisation d’une liaison entre A1 et A3 par ion de calcium.

Inactivation des facteurs V et VIII 

Ces deux protéines subissent l’action protéolytique de la protéine C, activée elle-même par la thrombine en présence de la thrombomoduline (cofacteur vasculaire).
Le clivage du FV se fait au niveau de la chaîne lourde, au niveau de l’arginine 506, l’arginine 306 et l’arginine 679 suivant cet ordre, mais ce dernier clivage en arginine 679 est le plus lent et n’apparaît pas important pour l’inactivation du FV, produisant ainsi le dégagement spontané du domaine A2, et la perte complète de l’activité du FV. Le clivage du FVIII se fait au niveau de la chaîne lourde, au niveau des domaines A1 et A2 en arginine 336 produisant une forme inactive constituée du domaine A1 (1-336) de 45 KD associé à la chaine légère (A3-C1-C2) de 67 KD.

La découverte des protéines impliquées dans le déficit combiné FV et FVIII 

La découverte de la première protéine du DF5F8 :
Après de longues études, une équipe de l’université de Michigan, avait localisé, en 1997, le locus responsable de ce déficit combiné sur le bras long du chromosome 18, entre les marqueurs D18S849 et D18S64.
La découverte de ce locus, a permis d’exclure l’intervention de toute protéine de l’hémostase, puisque aucune d’entre elle n’a le gène au niveau de ce chromosome, suggérant qu’il s’agit plutôt d’une anomalie au niveau d’une voie commune de la biosynthèse des FV et VIII. En effet, cette même équipe a pu identifier le gène responsable par clonage positionnel.
En 1998, Nicholas et Al ont décrit deux mutations fondatrices distinctes qui conduisent à l’absence totale du produit du gène en question.
Ce gène code pour une protéine cytoplasmique, identifiée depuis 1987, comme un marqueur du compartiment intermédiaire entre le Réticulum Endoplasmique et l’Appareil de Golgi, appelée ERGIC53 : Endoplasmique Réticulum Golgi Intermédiaire Compartiment actuellement appelée LMAN1 pour lectin mannose binding 1.
L’hypothèse selon laquelle cette protéine, LMAN1, jouait le rôle d’une protéine chaperonne pour le transport des glycoprotéines sécrétées au niveau des compartiments intracellulaires avait alors été proposé.
A partir de 1999, de nouvelles mutations commençaient à apparaitre, toujours au niveau de cette protéine.16 En revanche, chez approximativement 30% des familles souffrant de ce déficit, aucune anomalie n’a été détectée dans le gène LMAN1, suggérant que cette protéine n’est pas la seule impliquée dans ce déficit combiné.
La découverte de la deuxième protéine impliquée dans le DF5F8:
En 2003 : Zhang et Al ont découvert un deuxième gène, localisé sur le bras court du chromosome 2 et codant pour une protéine appelée MCFD2 pour Multiple Coagulation Factor Deficiency 2, responsable de ce déficit combiné chez les familles sans mutation sur LMAN1.
De nombreuses mutations au niveau de ce gène ont été découvertes.  Il persiste toujours des cas de ce déficit combiné qui ne sont pas liés au désordre de ces deux gènes LMAN1 et MCFD2 suggérant fortement un troisième locus impliqué dans ce déficit.

Physiopathologie du déficit combine FV et FVIII 

Transmission génétique 

Le déficit combine FV F VIII est un trouble autosomique récessif, il atteint tant les filles que les garçons. Les sujets atteints sont soit homozygotes pour une mutation donnée soit double hétérozygotes.  D’après des études familiales établies, il a été montré récemment que ce déficit est lié à une seule anomalie génétique responsable du double déficit, il s’agit d’une anomalie de production au niveau d’une étape commune de sécrétion de ces deux facteurs.

Défaut de transport 

Cette anomalie peut être soit liée à la présence d’une protéine anormale ERGIC53/LMAN1, et qui est indispensable au transport de ces deux protéines du Réticulum Endoplasmique vers l’Appareil de Golgi, ou à son absence.
ERGIC53/LMAN1, en cas de son absence, l’autre protéine MCFD2 montre également un taux très faible, suggérant une interaction forte entre ces deux protéines.
Dans ce cas, il n’y aura plus possibilité de transporter les deux facteurs de coagulations V et VIII, et donc une diminution de leur taux par diminution de leur sécrétion, et par conséquent la coagulation du sang sera très diminuée, ce qui va entrainer des manifestations hémorragiques.

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Table des matières

INTRODUCTION 
I. Définition
II. Généralités
III. Objectifs de l’étude
PATIENTS ET METHODES
I. Patients
1. Critères d’inclusion
2. Critères d’exclusion
II. Méthodes
1.Temps de Quick
1.1. Intérêt clinique
1.2. Principe du Test
1.3. Valeurs usuelles
2.Temps de céphaline+activateur(TCA)
2.1. Intérêt clinique
2.2. Principe du Test
2.3. Valeurs usuelles
3. Fibrinogène
3.1. Intérêt clinique
3.2. Principe du Test
3.3. Valeurs usuelles
4. Méthode de dosage du facteur V
5. Méthode de dosage du facteur VIII
6. Facteur von Willebrand
6.1. Intérêt Clinique
6.2. Principe du Test
6.3. Valeurs usuelles
7. Préparation des réactifs
OBSERVATIONS
I. Observations des malades
II. Extension de l’enquête familiale
RESULTATS
I. Tableaux récapitulatifs des résultats
II. L’arbre généalogique
DISCUSSION 
I. Épidémiologie 
II. Clinique 
III. Biologie 
IV. Génétique 
V. Traitement 
RAPPELS 
I. Rappel physiologique sur les deux facteurs V et VIII 
1. Lieu de synthèse des facteurs VIII et V
2. La structure des facteurs V et VIII
3. Gènes des facteurs V et VIII
4. Activation des facteurs V et VIII
5. Inactivation des facteurs V et VIII
II. Rappel sur le déficit combiné en facteurs V et VIII 
1. Historique
1.1. Les hypothèses physiopathologiques du déficit combiné
1.2. La découverte des protéines impliquées dans le déficit combiné en FV et FVIII
2. Physiopathologie du déficit combine en FV et FVIII
2.1. Transmission génétique
2.2. Défaut de transport
2.3. Aspect moléculaire du déficit combiné en facteurs V et VIII
3. Épidémiologie du DF5F8
4. Les Manifestations cliniques
4.1. Hémorragies spontanées ou provoquées par un traumatisme minime
4.2. Hémorragies provoquées par un acte chirurgical
5. Diagnostic biologique
6. Traitement et prise en charge
6.1. Traitement du déficit combiné en facteur V et VIII
6.2. Prise en charge des cas particuliers : la femme avec ménorragie, la femme enceinte et du nouveau né
CONCLUSION

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