DECHARGE VENTRICULAIRE DANS L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE 

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régulateurs

La pression artérielle est soumise à de nombreux mécanismes régulateurs neuro-humoraux (système rénine-angiotensine, système sympathique et parasympathique, …) et reflexes. Les baroréflexes du sinus carotidien et des barorécepteurs de l’arc aortique sont très sensibles à la pulsatilité et à la distension artérielle. Une hypertension induit (en 1 à 2 secondes) par stimulation parasympathique une bradycardie et une vasodilatation périphérique. Une hypotension ou une dépulsation artérielle au niveau du sinus carotidien, en levant ce réflexe vagal, provoque une tachycardie et une vasoconstriction. Le glomus carotidien joue également un rôle régulateur de la pression artérielle par stimulation sympathique déclenchée par l’hypoxie.
Au niveau du coeur il existe également plusieurs mécanismes régulateurs. On trouve dans les oreillettes et l’artère pulmonaire des récepteurs sensibles à la tension pariétale, stimulés par l’hypervolémie qui inhibent la stimulation sympathique et la sécrétion de rénine afin de moduler le remplissage du coeur. Ils sécrètent le facteur natriurétique auriculaire (ANF), qui a un effet diurétique, natriurétique et bradycardisant. La distension des fibres musculaires ventriculaires entraine également la libération de BNP (Brain natriuretic peptide) qui a les mêmes effets diurétiques et entraine une vasodilatation66. Les taux circulants de BNP sont donc directement proportionnels au degré de surcharge de la paroi ventriculaire67.
Une réduction rapide de la précharge, en diminuant la tension pariétale du ventricule, déclenche un réflexe vagal (réflexe de Bezold-Jarisch) afin de maintenir le remplissage du ventricule. Il entraine alors une bradycardie et une vasodilatation artérielle, mais également une vasodilatation coronarienne et un effet inotrope négatif68. Ce réflexe trouve un équilibre avec les autres mécanismes régulateurs en situation physiologique, mais peut être dominant en cas de chute brutale du retour veineux68, 69, où il s’associe au réflexe inversé de Bainbridge. Ce dernier est déclenché par des volorécepteurs situés dans les veines centrales et l’oreillette droite et provoque une bradycardie par stimulation vagale en cas de réduction du retour veineux70.

Les Assistances Circulatoires de Courte Durée

Le choc cardiogénique post infarctus complique l’atteinte de muscle cardiaque d’une hypoperfusion périphérique et d’un syndrome inflammatoire. La dysfonction myocardique engendrée par l’ischémie puis l’infarctus est double (figure 1). Il existe d’une part une composante systolique, reposant sur une diminution du débit cardiaque, une hypotension et une hypoperfusion périphérique et coronaire, mais d’autre part, une composante diastolique, avec augmentation des pressions de remplissage à l’origine d’une congestion et d’une aggravation de l’ischémie. Ces deux composantes d’hypoperfusion et de congestion doivent donc être considérées.
Sa définition par l’European Society of Cardiology (ESC) et l’American Heart Association (AHA) consiste en un état critique d’hypoperfusion d’organes consécutive à une dysfonction primaire cardiaque71. Les critères diagnostics reposent sur une hypotension artérielle (PAS<90 mmHg) associée à des signes d’hypoperfusion d’organes (troubles de conscience, oligurie, marbrures, lactates > 2 mmol/L…) en normo ou hypervolémie. Cependant, s’agissant d’une situation clinique, l’éventail est parfois très large entre ce que certains définissent comme un « pré-choc »72 et le choc réfractaire. Même en présence d’une tension artérielle normale73, la dysfonction d’organes consécutive à une ischémie myocardique est un important facteur pronostic de mortalité6, 10, 74, 75.
Si une défaillance multiviscérale ou un syndrome inflammatoire généralisé s’installent, la restauration d’une perfusion satisfaisante par une amélioration du débit cardiaque ou par une assistance circulatoire, ne permettront pas d’améliorer le pronostic de ces patients ou de réduire leur mortalité75. En cas de choc cardiogénique, la prévention du syndrome de défaillance multiviscérale est donc capitale et repose sur le maintien d’une perfusion tissulaire adéquate. La précocité d’implantation d’une assistance circulatoire temporaire et l’optimisation de sa conduite (débits et prévention des complications) sont donc primordiales75. Une récente étude76 analysant la survie de patients (287 patients consécutifs dans un registre multicentrique) assistés par Impella pour choc cardiogénique post infarctus, retrouve en analyse multivariée que l’implantation précoce de l’Impella, avant la coronarographie et l’introduction des inotropes, est indépendamment associé à une amélioration de la survie. Ces résultats sont retrouvés dans le registre américain, récemment publié, qui rapporte une survie meilleure pour les patients assistés par impella avant la coronarographie77. Ce registre souligne aussi la très grande diversité de prise en charge selon les équipes, et les résultats corrélés au volume d’activité des centres77.
Le niveau de preuve permettant de recommander l’assistance circulatoire temporaire dans le choc cardiogénique post infarctus reste relativement faible (classe IIb/C)78 et basé principalement sur des séries de faible volume et des expériences monocentriques ne permettant pas de conclure à une supériorité d’une technique sur une autre74, 79.

Décharge ventriculaire dans l’ischémie myocardique

La mortalité et le développement d’une insuffisance cardiaque sont corrélés à la taille de l’infarctus37, 95. Plus l’infarctus est étendu et plus le remodelage ventriculaire sera important, avec le développement d’une hypertrophie myocardique et l’enclenchement de mécanismes adaptatifs neuro-humoraux (Système rénine Angiotensine, système sympathique)37. Aussi, la réduction de la taille de l’infarctus est un enjeu important pour réduire la mortalité et la survenue d’une insuffisance cardiaque.
La reperfusion précoce, par angioplastie ou fibrinolyse, est la stratégie thérapeutique efficace la plus adaptée pour limiter les effets de l’ischémie et réduire la taille de l’infarctus96-99, avec une plus grande efficacité de l’angioplastie sur la fibrinolyse100, 101. Aussi, les stratégies de prise en charge de l’infarctus du myocarde n’ont eu de cesse de réduire le délai de reperfusion (“door to balloon time”), répondant à l’adage “time is muscle” 37, 102, 103, et ont permis de réduire la mortalité liée à l’infarctus du myocarde37, 102. Toutefois, de récentes études montrent qu’en deça d’un certain délai (door to balloon time en dessous de 90 min), une réduction du délai de reperfusion ne semble pas réduire la mortalité ou la survenue d’insuffisance cardiaque104.
Une approche plus récente pour réduire la taille de l’infarctus du myocarde, consiste à décharger le ventricule gauche37. Cette stratégie repose sur la physiopathologie même de l’ischémie myocardique, qui résulte d’un déséquilibre de la balance entre la consommation en oxygène du myocarde et ses apports105. La reperfusion précoce consiste à restaurer les apports en oxygène dans une situation d’ischémie, avec les conséquences de l’ischémie reperfusion. La décharge ventriculaire avant la reperfusion consiste à réduire d’abord la consommation en oxygène du myocarde afin de limiter l’ischémie et de restaurer ensuite les apports par la reperfusion. Plusieurs travaux expérimentaux, ont en effet mis en évidence qu’il existait une corrélation entre la surface de la courbe Pression-Volume (Pression-Volume Area, PVA) et la consommation en oxygène (mVO2), et que la décharge mécanique du ventricule gauche réduisait la taille de l’infarctus du myocarde (figure 13)27, 106, 107.
Plus récemment, Kapur108 proposa un concept nouveau dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde, en posant comme objectif non pas le “door to balloon” mais le “door to unloading” (décharge précoce du ventricule gauche, avant reperfusion). Il montre en effet, dans un modèle porcin d’infarctus du myocarde, que la décharge précoce du ventricule gauche, durant 30 minutes avant la reperfusion, réduit d’avantage la taille de l’infarctus que la reperfusion précoce108.

Protocole opératoire

Une thoracotomie antéro-latérale gauche était réalisée dans le 4ème espace intercostal. Après ouverture du péricarde, le coeur était exposé par suspension péricardique. Un cathéter était introduit dans le sinus veineux coronaire et la veine hémiazygos était ligaturée. Les vaisseaux jugulaire et carotidien gauche, et l’artère fémorale droite pour le groupe ECMO, étaient disséqués et controlés. 200 UI / kg d’héparine étaient injectés. Un monitorage des valeurs d’ACT durant toute la procédure était réalisé avec un objectif d’ACT> 250s.
Le tronc de l’artère pulmonaire était disséqué, et une sonde de débit-mètre ultrasonique (PAU 18/20 Transonic Inc., Ithaca, New York) de 18 à 20 mm selon les cas était mise en place autour de l’artère pulmonaire. Le tronc commun de l’artère coronaire gauche était disséqué, et une sonde de débit-mètre ultrasonique (PS6, Transonic Inc., Ithaca, New York) de 6 mm était mise en place autour du tronc commun.

Métabolisme myocardique

La coronaire gauche de la brebis vascularise exclusivement le ventricule gauche. Tout le sang veineux du ventricule gauche est drainé dans le sinus coronaire, alors que le sang veineux du ventricule droit est drainé directement dans l’atrium droit. Ainsi, le monitorage du flux coronaire gauche évalue la perfusion du ventricule gauche, et la différence de concentration en oxygène entre l’artère et le sinus coronaire reflète la consommation en oxygène du ventricule gauche. Les gazométries du sang artériel et du sinus coronaire étaient donc analysées, grâce à un automate de biologie délocalisée. La mVO2 pouvait ainsi être déterminée (mVO2 = (aO2-vO2) x débit coronaire).
Le métabolisme lactique du myocarde était évalué en analysant le ratio d’extraction en lactates à partir des concentrations en lactates dans le sang artériel et dans le sang veineux du sinus coronaire.

Evaluation de la taille de l’infarctus

Après euthanasie de l’animal, le coeur était explanté et les premières artères diagonales réocclusent en les ligaturant. On effectuait la coloration bleu Evans (1%) par injection intracoronaire directe, jusqu’à ce que la zone à risque soit bien visible et clairement délimitée.
Le coeur était ensuite pesé et rinçé, puis des tranches de myocarde de 1cm étaient réalisées perpendiculairement à l’axe du ventricule gauche. L’aire à risque (Area at Risk, AAR) était déterminée comme la zone non colorée par le Bleu Evans. Les tranches de myocarde étaient alors plongées durant 10-15 minutes dans une solution de triphényltetrazolium chloride (TTC) 1% à 37°C pour déterminer la zone infarcie (analyse colorimétrique sur Osirix et ImageJ).

Analyses statistiques

Les valeurs sont présentées en moyenne ± déviation standard. Les analyses statistiques ont été réalisées avec SPSS 23 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA) par un statisticien. Les comparaisons directes des valeurs entre les deux groupes ont été réalisées avec un test-t de student. Une valeur p<0,05 était considérée comme statistiquement significative. Les données de mVO2, de débits coronaire et pulmonaire et de pression pulmonaire ont été analysées par une analyse de variance post-hoc de Newman-Keuls.

Consommation en oxygène du myocarde (mVO2)

La mesures des gazométries veineuses et des lactates du sinus veineux coronaires, corélées au débit de perfusion coronaire nous permettaient de déterminer la mVO2. Celle-ci est présentée dans la figure 19 et montre que dans les deux groupes, la consommation en oxygène tend à diminuer sous assistance circulatoire (p=0,12 pour Impella et p=0,08 pour ECMO). En outre, nous n’avons pas pu mettre en évidence de différence significative entre les deux groupes.

Débit coronaire gauche

Après occlusion coronaire, le débit coronaire gauche était diminué dans les deux groupes (figure 20). Après démarrage de l’assistance circulatoire (T90), notre modèle n’a pas mis en évidence de différence significative de débit coronaire gauche entre les deux groupes. En outre, dans les deux groupes, le débit coronaire était augmenté sous assistance circulatoire. On note une différence statistiquement significative entre les débits à T75 et T105 dans les deux groupes (p= 0,034 et 0,027 pour les groupes Impella et ECMO). En revanche, il n’existe pas de différence significative entre les débits coronaires gauches à T0 et sous assistance dans les deux groupes. Les assistances semblent restaurer un débit de perfusion coronaire semblable à ce qu’il était avant l’occlusion coronaire.

Dispositifs d’assistance circulatoire

Le dispositif de décharge ventriculaire gauche était une pompe axiale miniaturisée utilisée en pratique clinique. Il s’agit de l’Impella CP (Abiomed Europe GmbH, Aachen, Allemagne) (figure 12). Cette pompe, introduite à travers la valve aortique, aspire le sang dans le ventricule gauche pour le réinjecter dans l’aorte ascendante. Cette pompe assure donc à la fois une assistance ventriculaire gauche en générant un débit de 0,5 à 4 L/min, et une décharge ventriculaire.
Outre l’Impella CP, le dispositif d’assistance circulatoire temporaire étudié était une ECLS (Extra Corporeal Life Support). Il s’agissait du Cardiohelp (Maquet, Allemagne) et du circuit d’assistance lié (Circuit HLS MAQUET®). Cette pompe centrifuge aspire le sang dans l’oreillette droite à l’aide d’une canule veineuse et le réinjecte dans la circulation artérielle (figure 10). Ce dispositif assure une efficace assistance circulatoire, et génère des débits de 1 à 6 L/min.

Numération Formule Sanguine et Hémostase.

– Hématocrite : Hte (%).
– Hémoglobine : Hb (g/dL).
– Numération des Globules Rouges, Globules blancs et plaquettes.
– Hémoglobine plasmatique libre (pfHb) (mg/dL).
– Lactate déshydrogénase : LDH (UI/L).
– Temps de coagulation activé : ACT (s).
– Fibrinogène (g/L).

Evaluation de la taille de l’infarctus

Après la procédure de coloration au bleu Evans et au triphényltetrazolium chloride (TTC) sur les tranches de coeur explanté, la zone normalement perfusée apparaissait colorée en bleue, alors que l’aire à risque (zone non perfusée) apparaissait non colorée. Au sein de l’aire à risque (non colorée), les territoires infarcis apparaissaient de couleur blanchâtre, alors que les territoires non infarcis apparaissaient de coloration rosée.
Ces différentes coupes de myocardes étaient alors photographiées et analysées par colorimétrie (logiciels ImageJ et Osirix), afin de définir les tailles d’aire à risque et d’infarctus du myocarde constitué.
La taille de l’aire à risque était définie comme la proportion de ventricule gauche affectée par l’occlusion coronaire (proportion de myocarde non coloré). La taille de l’infarctus était définie comme la proportion de nécrose (coloration blanchâtre) au sein de l’aire à risque (zone non colorée en bleu).

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Table des matières

INTRODUCTION
ETAT DE L’ART
PHYSIOPATHOLOGIE ET MECANIQUE CARDIOCIRCULATOIRES 
1. L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE 
Perfusion myocardique
Apport et consommation en oxygène du myocarde
De l’ischémie vers l’infarctus du myocarde
L’ischémie-reperfusio
2. FONCTION SYSTOLIQUE 
La précharge
La postcharge
La contractilité myocardique
La fréquence cardiaque
La synchronisation
3. FONCTION DIASTOLIQUE 
Le Remplissage du coeur
4. RELATION PRESSION – VOLUME 
La courbe pression-Volume
Travail cardiaque
5. PERFUSION TISSULAIRE 
Pression artérielle
Mécanismes régulateurs
L’ASSISTANCE CIRCULATOIRE DANS L’INFARCTUS
1. LES ASSISTANCES CIRCULATOIRES DE COURTE DUREE 39 L’ECMO
L’Impella
2. DECHARGE VENTRICULAIRE DANS L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE
EXPERIMENTATIONS ANIMALES
MODELE SUR LA BREBIS
MATERIEL ET METHODES 
1. PROCEDURE OPERATOIRE
Anesthésie
Monitorage
Protocole opératoire
2. HEMODYNAMIQUE ET MECANIQUE VENTRICULAIRE
Monitorage hémodynamique
Catheter de Conductance
3. PRELEVEMENTS BIOLOGIQUES
Numération Formule Sanguine et Hémostase
Ionogramme sanguin
Gazométries artérielle et veineuse
4. METABOLISME MYOCARDIQUE
5. EVALUATION DE LA TAILLE DE L’INFARCTUS
6. ANALYSES STATISTIQUES
RESULTATS 
1. HEMODYNAMIQUE
2. PERFUSION TISSULAIRE
3. CONSOMMATION EN OXYGENE DU MYOCARDE (MVO2)
4. DEBIT CORONAIRE GAUCHE
5. TAILLE DE L’INFARCTUS DU MYOCARDE
MODELE SUR LE PORC
MATERIEL ET METHODES 
1. PROTOCOLE EXPERIMENTAL
2. PROCEDURE OPERATOIRE
Anesthésie
Protocole opératoire
3. DISPOSITIFS D’ASSISTANCE CIRCULATOIRE
Mise en place de l’Impella
Mise en place de l’ECLS
4. EVALUATION HEMODYNAMIQUE
Monitorage continu per opératoire
Catheter de Conductance
5. PRELEVEMENTS BIOLOGIQUES
Numération Formule Sanguine et Hémostase
Ionogramme sanguin
Gazométries artérielle et veineuse
Conservation d’échantillons sérique et histologique
6. EVALUATION DE LA TAILLE DE L’INFARCTUS
7. ANALYSES STATISTIQUES
RESULTATS 
1. INSTABILITE HEMODYNAMIQUE
2. ANALYSE DES DEBITS CARDIAQUE ET D’ASSISTANCE
3. EVOLUTION DES CONDITIONS DE CHARGE DU VENTRICULE GAUCHE
4. ESTIMATION DU TRAVAIL MYOCARDIQUE
5. TAILLE DE L’INFARCTUS DU MYOCARDE
6. BIOLOGIE
DISCUSSION 
Synthèse des résultats
Effets de l’assistance sur les conditions de charge
Effets de l’assistance sur la taille de l’infarctus
Perfusion myocardique
Flux trans-pulmonaire
Quelle assistance pour l’infarctus du myocarde?
Limites du modèle
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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