Cytotoxicité médiée par les récepteurs à domaine de mort

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L’implantation embryonnaire

Au cours du développement folliculaire ovarien, une couche acellulaire appelée zone pellucide se forme entre l’ovocyte et les cellules folliculaires. Elle est constituée d’un ensemble de glycoprotéines qui jouent un rôle important lors de la fécondation en favorisant la fixation du spermatozoïde à l’ovocyte. Après la fécondation, les premières divisions cellulaires s’effectuent dans les trompes de Fallope. L’embryon est toujours entouré de la zone pellucide. Celle-ci empêche les contacts cellulaires entre l’embryon et les cellules des trompes évitant ainsi une grossesse ectopique (ou grossesse extra-utérine). Le septième jour post-fécondation, l’embryon atteint le stade blastocyste et entre dans la cavité utérine. Il se débarrasse alors de la zone pellucide au cours du processus d’éclosion, et libère l’embryon pour permettre son implantation dans l’endomètre (Figure 5). Suite à son éclosion, le blastocyste entre en contact avec la paroi de l’utérus par l’intermédiaire des trophoblastes qui l’entourent. Si l’utérus a atteint un état de réceptivité, alors l’implantation embryonnaire peut avoir lieu. Elle est divisée en deux phases : l’adhésion du blastocyste et l’invasion trophoblastique.

Adhésion du blastocyste

La réceptivité utérine correspond à la période durant laquelle l’épithélium endométrial est apte à accueillir un embryon. En effet, en dehors de cette « fenêtre implantatoire », l’endomètre constitue un environnement non réceptif et totalement réfractaire à l’embryon. Lors de l’implantation embryonnaire l’épithélium luminal de l’endomètre entre en contact direct avec le blastocyste. Cet épithélium est composé de cellules épithéliales polarisées. Le pôle basal repose sur le stroma utérin et permet l’échange de signaux moléculaires avec l’endomètre décidualisé (ou decidua) ou les vaisseaux sanguins. Les membranes latérales des cellules forment des jonctions serrées qui assurent la cohésion de l’épithélium. Enfin, le pôle apical joue un rôle clé dans les interactions avec le blastocyste.
La première phase de l’implantation correspond à l’apposition du blastocyste sur l’épithélium endométrial (Figure 5). Elle commence par l’orientation du blastocyste qui place son pôle embryonnaire au contact des cellules épithéliales de l’endomètre. Durant la « fenêtre implantatoire », les cellules épithéliales acquièrent un phénotype réceptif caractérisé par des modifications morphologiques sous l’influence de facteurs moléculaires ovariens, trophoblastiques et déciduaux. La présence de protrusions, nommées pinopodes, à l’extrémité apicale des cellules épithéliales facilite les interactions étroites avec les cellules du trophoblaste qui entourent l’embryon. Ces pinopodes sont des projections cytoplasmiques spécifiques de la « fenêtre implantatoire » qui apparaissent sous l’effet de la progestérone.
La phase d’apposition nécessite également la disparition de protéines anti-adhésion formant le glycocalyx endométrial, notamment des mucines 1 et 16 dont l’expression est contrôlée par le niveau d’œstrogènes [16].
Les premiers contacts entre l’embryon et l’endomètre se renforcent ensuite au cours de la phase d’adhésion. Bien que les mécanismes qui la déclenchent restent mal connus chez l’Homme, elle semble être initiée par la sécrétion de LIF (leukemia inhibitory factor), d’IL-1 (interleukine-1) et de HB-EGF (heparin binding-epithelial growth factor) par cellules trophoblastiques et endométriales, qui expriment également les récepteurs de ces facteurs solubles. La liaison de ces ligands à leurs récepteurs respectifs induit alors l’expression de molécules d’adhésion cellulaire (intégrines, cadhérines et séléctines) et de protéines membranaires (CD9, CD44 et CD55), créant alors de nouvelles interactions et augmentant l’adhésion de l’embryon [17,18]. D’autres protéines issues de la matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, …) renforcent également ces interactions [19,20].

Invasion trophoblastique

L’étape finale de l’implantation embryonnaire est l’invasion trophoblastique. Pendant cette étape, les interactions cellulaires et moléculaires mises en place entre le blastocyste et l’endomètre lors de l’adhésion induisent la prolifération des trophoblastes. A l’inverse, ces interactions induisent l’apoptose des cellules épithéliales endométriales via l’activation de la protéine kinase C, [16]. Enfin, le blastocyste induit la destruction des jonctions serrées de l’épithélium utérin causant alors une dissociation des cellules endométriales [21]. L’ensemble de ces mécanismes favorise l’infiltration des cellules trophoblastiques au sein du stroma endométrial au cours d’un processus nommé « nidation ». A ce stade, le trophoblaste primitif se différencie en deux couches cellulaires distinctes : le cytotrophoblaste mononucléé périphérique et le syncytiotrophoblaste multinucléé doté d’une activité protéolytique importante qui permet le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) du stroma utérin et la pénétration de l’embryon jusqu’à son enfouissement complet (Figure 5). Plusieurs enzymes sont impliquées dans ce processus invasifs. Parmi ces enzymes protéolytiques, on retrouve notamment la famille des metalloprotéases (MMP) dont le rôle est essentiel à la réorganisation de la MEC [22]. Les cellules trophoblastiques et déciduales sécrètent de nombreuses MMP, mais MMP-2 et MMP-9 sont les isoformes majoritaires [23]. Elles sont toutes les deux capables de dégrader le collagène de type IV qui est le principal constituant de la MEC, facilitant ainsi l’invasion trophoblastique.
Même si elle n’est pas indispensable à l’invasion trophoblastique (l’embryon pouvant en théorie envahir d’autres tissus), la decidua joue un rôle essentiel dans la régulation de ce processus. En effet, au cours de la maturation endométriale et de l’implantation embryonnaire, la MEC du stroma utérin subit un important remodelage résultant du dialogue entre les cellules déciduales, les cellules immunitaires, les cellules vasculaires et les cellules trophoblastiques. Ces mécanismes moléculaires permettent d’avoir une invasion trophoblastique parfaitement contrôlée avec une limitation dans le temps (entre la 8ème et la 18ème semaine de grossesse) et dans l’espace (jusqu’au premier tiers du myomètre) [22]. Une dérégulation de l’ensemble des mécanismes, impliqués dans le contrôle de l’invasion trophoblastique, est à l’origine de grossesses pathologiques associées à une invasion insuffisante (pré-éclampsie, retards de croissance in utero, avortements spontanés) ou à l’inverse à une invasion excessive (placenta accreta) [24,25].

Le développement placentaire

Mise en place des villosités choriales

Après la nidation, des vacuoles apparaissent au sein de la masse embryonnaire et se développent progressivement pour former de véritables lacunes. En parallèle, les cytotrophoblastes (CT) proliférant à partir de la masse cellulaire interne, vont s’insinuer dans les travées de syncytiotrophoblaste (ST) formant ainsi des excroissances qui envahissent la paroi utérine (Figure 6). Puis, le mésenchyme embryonnaire pénètre dans le tronc de ces villosités primaires les transformant en villosités secondaires. Enfin, grâce à des processus d’angiogenèse, les cellules du mésenchyme se différencient en tissu conjonctif et les premiers vaisseaux sanguins fœtaux apparaissent au sein des villosités choriales alors nommées villosités tertiaires [26]. La villosité choriale, unité structurale et fonctionnelle du placenta, a alors acquis sa structure définitive. Les lacunes placentaires sont nommées espace intervilleux. Elles sont, à ce stade, remplies de sécrétions endométriales et le resteront jusqu’à la mise en place de la placentation hémochoriale. Elles seront alors irriguées par le sang maternel qui apportera les nutriments nécessaires à la croissance fœtale jusqu’à l’accouchement. Lorsque la villosité placentaire est libre dans l’espace intervilleux, elle est qualifiée de villosité flottante. Au contraire, la villosité peut également s’ancrer dans la décidua et sera alors qualifiée de villosité ancrée ou villosité crampon. Les villosités définitives sont constituées de deux lignées cellulaires distinctes dérivées du cytotrophoblaste : la lignée villeuse et la lignée extravilleuse.

Mise en place de la placentation hémochoriale

Dès le début de la grossesse, les artères déciduales maternelles subissent un important remodelage dirigé par le stroma décidual et les cellules immunes présentes localement (notamment les cellules Natural Killer déciduales ou dNK). Ces cellules sécrètent de nombreuses cytokines pro-apoptotiques telles que l’IFN- (Interféron-) et le TNF- (Tumor Necrosis Factor-α) qui induisent la mort des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire (Figure 8). Elles sécrètent également de nombreuses MMP qui digèrent la matrice extracellulaire endothéliale. Cette digestion diminue la cohésion cellulaire et induit l’apoptose des cellules endothéliales [37]. Le remodelage est renforcé par les CTEV endovasculaires des bouchons trophoblastiques, qui sécrètent spécifiquement de la MMP-12 qui participe également à déstabiliser la matrice extracellulaire endothéliale [38]. De plus, ils stimulent l’apoptose des cellules endothéliales en produisant du TNF- et en exprimant les ligands (-L) des récepteurs de mort cellulaire Fas et TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) [37].
En parallèle de la destruction des vaisseaux maternels, les CTEV endovasculaires constituant les bouchons trophoblastiques colonisent l’endothélium. Ainsi, à la fin du premier trimestre de grossesse les bouchons trophoblastiques se désagrègent et le sang maternel commence à remplir l’espace intervilleux. A partir de ce moment, les villosités choriales se développent en condition de normoxie et la placentation hémochoriale se met en place. L’oxygène stimule alors l’invasion trophoblastique et les CTEV se différencient en CTEV endovasculaires qui vont à leur tour coloniser les artères utérines en profondeur (Figure 7, panel de droite) [35,37]. En résumé, la mise en place de la placentation hémochoriale s’accompagne d’un important remodelage vasculaire des artères spiralées maternelles qui deviennent alors des vaisseaux chimériques composés de CTEV endovasculaires (Figure 8). Ces vaisseaux ont pour caractéristique d’avoir une faible résistance et un fort débit sanguin, ce qui permet d’augmenter l’afflux sanguin dans l’espace intervilleux et de favoriser les échanges mère-fœtus.

Les interfaces materno-fœtales

Trois semaines après la fécondation l’implantation embryonnaire est terminée et la villosité choriale prend sa forme définitive. Ces processus s’accompagnent de la décidualisation de l’endomètre et la formation de la décidua, qui se divise en trois tissus distincts (Figure 9). La decidua basalis correspond à la zone endométriale qui subit les nombreuses modifications associées à la grossesse dont le remodelage de la MEC lors de l’implantation et la transformation des vaisseaux sanguins lors de la mise en place de la placentation hémochoriale. En plus de la decidua basalis, on trouve également la decidua capsularis, qui recouvre l’embryon à la suite de son implantation et la decidua parietalis, qui correspond à l’ensemble de l’endomètre en dehors du site d’implantation.

Les fonctions de la decidua basalis

Durant la grossesse, la fonction principale de la decidua basalis est d’assurer l’ancrage du placenta. Elle participe également à la fonction nourricière de l’embryon au cours du premier trimestre de grossesse, lorsque le sang maternel n’a pas encore rempli l’espace intervilleux. Enfin, elle sécrète de nombreux facteurs solubles (cytokines, chimiokines, hormones et facteurs de croissance) qui ont une action paracrine et régulent les fonctions endométriales.

Fonction d’ancrage

La pénétration des trophoblastes fœtaux dans l’endomètre et jusqu’au premier tiers du myomètre, au cours de l’implantation embryonnaire humaine, est l’une des plus invasives du règne animal. L’invasion du stroma endométrial est si profonde que l’épithélium décidual est capable de se reconstruire au dessus du site d’implantation. Ce processus se nomme invasion interstitielle et nécessite une adaptation morphologique et fonctionnelle de l’endomètre en deux phases. Dans un premier temps, lors de la décidualisation primaire, l’endomètre se réorganise sous l’effet de la progestérone pour soutenir l’invasion trophoblastique et l’ancrage du placenta [15]. Puis, après l’initiation de la phase invasive, la decidua basalis régule l’invasion trophoblastique par différents mécanismes durant la décidualisation secondaire.

Décidualisation primaire

Chez l’Homme, la décidualisation primaire est indépendante de la fécondation de l’ovocyte et lieu à chaque cycle menstruel. Sous l’action de la progestérone sécrétée par le corps jaune, les cellules stromales de l’endomètre se différencient en cellules stromales déciduales. Ces cellules stromales déciduales sont très différentes de leurs précurseurs sur le plan morphologique et fonctionnel. Ce sont des cellules hypertrophiées avec un appareil de Golgi et un réticulum endoplasmique très développé qui sécrètent divers composants de la MEC dont la fibronectine, la laminine et le collagène de type IV. De manière intéressante, une étude a mis en évidence que ces molécules ne sont pas exprimées dans la decidua basalis de femmes souffrant d’infertilité inexpliquée, confirmant ainsi le rôle central du remodelage de la MEC dans le bon déroulement de la grossesse [41]. De plus, au cours du processus de décidualisation, les cellules stromales déciduales acquièrent un potentiel contractile. En effet, la décidualisation modifie le cytosquelette en induisant l’expression de l’actine-, de la vimentine et de la desmine qui augmentent la motilité des cellules stromales déciduales [42,43].

Décidualisation secondaire

L’invasion trophoblastique est un processus qui présente de nombreux points communs avec l’invasion tumorale. En effet, au cours des étapes de migration et de colonisation de la decidua basalis, le CTEV invasif à la base des villosités ancrées se comporte comme un tissu pseudo-tumoral [44,45]. De manière identique à l’invasion trophoblastique, le processus tumoral débute une forte prolifération cellulaire qui s’accompagne d’un remaniement du répertoire des intégrines et des cadhérines permettant ainsi l’acquisition de propriétés invasives [46]. Puis, les cellules progressent dans le tissu en sécrétant des MMP, orientent leur migration vers les vaisseaux sanguins, les envahissent et produisent de nombreux facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF [46,47]. Enfin, elles contrôlent le microenvironnement local et induisent une réponse tolérogène qui leur permet d’éviter d’être rejetées par le système immunitaire.
Il existe cependant une différence majeure entre les deux processus. Contrairement à l’invasion tumorale qui se fait de manière anarchique, l’invasion trophoblastique est parfaitement contrôlée de manière temporelle et spatiale. Afin d’éviter une invasion excessive des trophoblastes, les cellules stromales de la decidua basalis, notamment les cellules Natural Killer (NK), sécrètent de nombreuses chimiokines qui permettent le recrutement de cellules immunitaires. Ces cellules induisent la mort des trophoblastes en sécrétant des cytokines pro-apoptotiques telles que l’IFN-, ce qui aura comme conséquence directe de limiter leur invasion [48]. Les cellules stromales de la décidua sécrètent également de nombreux inhibiteurs enzymatiques tels que PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) et les TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteases) qui agissent sur le remodelage de la MEC et contrôlent la progression des CTEV dans la decidua basalis [49,50]. Enfin, au niveau de la decidua basalis, les CTEV interstitiels se différencient en cellules géantes multinucléées qui perdent leur capacité invasive. Ces cellules jouent probablement un rôle important dans le contrôle de l’invasion trophoblastique car un excès du nombre de ces cellules est observé dans des placentas pré-éclamptiques ou présentant des retards de croissance in utero [51,52]. En revanche, un déficit en cellules géantes a été décrit dans des cas de placentas accreta [53]. Ainsi, la decidua basalis semble également pouvoir contrôler l’invasion trophoblastique en modulant la balance entre les cellules géantes non-invasives et les CTEV invasifs.

Fonction nourricière

Au cours du premier trimestre de grossesse, la decidua basalis assure la fonction nourricière de l’embryon par un processus nommé nutrition histiotrophe [54,55]. En se basant sur des mesures échographiques, il est depuis longtemps décrit que l’espace intervilleux ne contient pas de sang maternel au cours des douze premières semaines de grossesse [56]. Ainsi, avant la disparition des bouchons trophoblastiques, l’embryon n’est pas en contact avec le sang maternel. Il est alors totalement dépendent des sécrétions des glandes tortueuses de la decidua basalis pour assurer sa nutrition. De manière similaire aux artères spiralées maternelles, la sécrétion endométriale nécessite la colonisation des glandes déciduales par les CTEV invasifs (Figure 10). Une étude in vivo, réalisée dans un modèle ovin, a montré que l’ablation des glandes endométriales ne perturbe pas l’implantation embryonnaire [57]. En revanche, la gestation s’arrête de manière prématurée suite à des défauts de croissance fœtale, suggérant un rôle majeur des sécrétions endométriales durant les premiers stades de la gestation.
La nutrition histiotrophe se met en place chez l’Homme dès l’implantation de l’embryon dans l’endomètre et perdure jusqu’à la mise en place de la placentation hémochoriale, à la fin du premier trimestre de grossesse. Elle est caractérisée par la sécrétion de molécules nutritives (glycogène, protéines et lipides), par les glandes et les cellules stromales déciduales, dans l’espace intervilleux [54,55]. Les nutriments sont ensuite absorbés par le ST par endocytose. L’accumulation des nutriments dans le cytoplasme des cellules déciduales est dépendante de la décidualisation et de l’action de la progestérone [55,59]. De plus, un défaut de la production de glycogène a été observé dans l’endomètre de femmes souffrant d’infertilité non expliquée, soulignant ainsi son importance dans la croissance fœtale [60].
Au cours de la décidualisation primaire, les cellules stromales de la decidua basalis acquièrent un phénotype proche de celui des cellules épithéliales. Parmi ces cellules, certaines deviennent sécrétrices et forment les glandes déciduales qui libèrent les molécules nutritives dans l’espace intervilleux [58]. La libération du glycogène et des gouttelettes lipidiques par les cellules glandulaires déciduales se fait par sécrétion apocrine (Figure 11). Les molécules nutritives se forment et s’accumulent au pôle apical des cellules, induisant la fragmentation de la membrane plasmique et l’expulsion du produit de sécrétion [61]. Les organites, situés au pôle basal, permettent à la cellule de conserver ses capacités sécrétrices malgré la perte de son pôle apical. La sécrétion apocrine est également utilisée par les glandes mammaires pour sécréter les différentes molécules nutritives qui constituent le lait maternel.

Fonction sécrétrice

Les cellules de la decidua basalis (stromales et immunitaires) ont une fonction sécrétrice paracrine et endocrine importante. En effet, elles sécrètent de nombreuses molécules qui vont permettre de réguler les mécanismes de décidualisation, d’invasion trophoblastique et d’immunotolérance. D’un point de vue immunologique, la grossesse est un état inflammatoire modéré où le fœtus est considéré comme une greffe semi-allogénique. Ainsi, dans le microenvironnement de la decidua basalis, on retrouve un mélange d’hormones et de facteurs de croissance mais également de cytokines pro-/anti- inflammatoires. L’équilibre entre ces différents facteurs est parfaitement régulé durant une grossesse physiologique et toute perturbation dans cet équilibre peut causer des pathologies sévères [62].

Prolactine

La prolactine est une protéine de 23 kDa codée par le gène PRL localisé sur le chromosome Elle est l’hormone la plus abondamment produite par les cellules du stroma décidual et représente ainsi un bon marqueur de décidualisation. Sa synthèse débute lors de la phase sécrétoire du cycle menstruel et augmente progressivement. Elle s’accumule ensuite dans le liquide amniotique et atteint un pic entre la 20ème et la 25ème semaine de grossesse, avant de décliner progressivement [63,64]. Il existe également une forme courte de la prolactine de 16 kDa issue d’un clivage de la forme longue par différentes enzymes dont la cathepsine D ou les MMP [63,65]. La synthèse de la prolactine dans la decidua basalis est induite principalement par la progestérone [63]. Chez l’Homme, le récepteur de la prolactine (PRL-R) existe sous deux formes différentes (isoforme courte et longue) [63,66]. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de la decidua basalis, notamment au niveau de l’épithélium glandulaire [58]. Après la liaison à son récepteur, la prolactine induit l’activation de la voie JAK2-STAT2/5 (Janus Activated Kinase et Signal Transducer and Activator of Transcription) qui favorise le développement et la maturation des cellules sécrétrices déciduales [63,67]. La prolactine participe également à l’implantation embryonnaire. Cet effet a été démontré dans un modèle de souris déficientes pour la prolactine qui sont stériles et dont l’utérus est complètement réfractaire à l’implantation [68]. Chez l’Homme, une faible production de prolactine, au niveau de la decidua basalis, a également été associée avec l’infertilité et la survenue de fausses-couches à répétition [69]. La prolactine améliore également la migration et l’invasion des trophoblastes en remaniant leur répertoire d’intégrines [70]. Enfin, elle a un effet modulateur sur l’angiogenèse, dépendant de sa forme. En effet, il a été montré que les formes longues (23 kDa) et courtes (16 kDa) ne se lient pas aux même populations de récepteurs [71]. Ainsi, la forme longue exerce un effet pro-angiogénique alors que la forme courte est anti-angiogénique [72].

Relaxine

La relaxine est une hormone peptidique de 6 kDa structurellement proche de l’insuline. Elle est essentiellement sécrétée par le corps jaune, la decidua basalis et le placenta. Elle est connue pour ses propriétés myorelaxantes et participe à l’adaptation des voies génitales à l’état de gestation et à l’inhibition des contractions du myomètre [73]. Elle induit également le relâchement du col de l’utérus au moment de l’accouchement.
En induisant la sécrétion de prolactine et de VEGF, la relaxine participe activement à la décidualisation et à l’angiogenèse au cours de la maturation endométriale [74]. Ce faisant, elle participe à la mise en place d’un microenvironnement favorisant le recrutement de cellules immunes au sein du stroma décidual [73,75]. Enfin, elle favorise le remodelage de la MEC en stimulant la production de différentes MMP (MMP-1, MMP-3 et MMP-9) et en inhibant la production de TIMP-1 [76-78].

Interleukines (IL)

Les interleukines représentent une grande famille de cytokines qui sont sécrétées par les cellules immunitaires, stromales et trophoblastiques de la decidua basalis et qui ont des effets pléiotropes. Elles peuvent être pro-ou anti-inflammatoires et ont des effets variés lors de la grossesse [62]. Parmi les interleukines essentielles durant la grossesse, on trouve notamment l’IL-1 qui stimule la production d’hCG mais également d’IL-6, de TNF- et de prostaglandines [79,80]. De plus, elle induit la production de MMP-1 par les cellules du stroma décidual, favorisant ainsi le remodelage de la MEC [81]. L’IL-6 augmente l’invasion trophoblastique en augmentant l’activité enzymatique des MMP-2 et MMP-9 [82]. L’IL-11 favorise la décidualisation en potentialisant l’effet de la progestérone et en limitant la sécrétion de TNF- [83,84]. L’IL-15 augmente l’invasion en augmentant la production de MMP-1 [85,86]. En plus de cela, elle active les cellules NK de la decidua basalis (dNK) et induit leur prolifération [87,88]. Enfin, l’IL-18 stimule la production d’IFN- par les cellules dNK [88-90].
D’une manière plus générale, les interleukines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-11, IL-15) stimulent l’invasion trophoblastique alors que les interleukines anti-inflammatoires (IL-4, IL-10, IL-13) l’inhibent.

TNF-

Le TNF- est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée par les cellules NK et les trophoblastes pour induire l’apoptose des cellules endothéliales des artères spiralées avant leur remplacement par les CTEV endovasculaires [37]. De manière contradictoire, il a également été montré que le TNF- augmente l’expression de PAI-1 et limite ainsi l’invasion trophoblastique [91,92].

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Table des matières

Résumés
I. Résumé Français
II. English Abstract
IInttroducttiion
I. La Grossesse Humaine
A. Le tractus reproducteur féminin
1. Ovaires
2. Utérus
B. L’endomètre
1. Phase menstruelle
2. Phase proliférative
3. Phase sécrétoire
C. L’implantation embryonnaire
1. Adhésion du blastocyste
2. Invasion trophoblastique
D. Le développement placentaire
1. Mise en place des villosités choriales
a. Lignée villeuse
b. Lignée extravilleuse
2. Le placenta au premier trimestre de grossesse
3. Mise en place de la placentation hémochoriale
E. Les interfaces materno-foetales
F. Les fonctions de la decidua basalis
1. Fonction d’ancrage
a. Décidualisation primaire
b. Décidualisation secondaire
2. Fonction nourricière
3. Fonction sécrétrice
G. Les Fonctions du placenta
1. Fonction d’échange
2. Fonction protectrice
a. Interférons (IFN)
b. Exosomes et miARN
3. Fonction sécrétrice
H. Les modèles animaux de placentation
I. Les pathologies de la grossesse
1. Pathologies non infectieuses
a. Pré-éclampsie
b. Retard de croissance in utero (RCIU)
c. Placenta accreta
2. Pathologies infectieuses
a. Toxoplasmose
b. Others
c. Rubéole
d. Cytomégalovirus humain (HCMV)
e. Herpès
II. Le Système Immunitaire
A. Présentation générale
1. Immunité innée
2. Immunité adaptative
B. Les cellules Natural Killer (NK)
1. Développement des cellules NK
a. Etapes du développement des cellules NK
b. Facteurs de transcription
c. miARN et contacts cellulaires
d. Education des cellules NK
2. Les récepteurs des cellules NK et leurs ligands
3. Signalisation des récepteurs NK
a. Molécules CD3ζ, FcεRI et DAP12
b. Molécule DAP10
c. Molécules adaptatrices du récepteur 2B4
d. Récepteurs inhibiteurs
4. Fonctions effectrices des cellules NK
a. Mise en place de la synapse immunologique
b. Fonction cytotoxique médiée par les granules lytiques
c. Cytotoxicité médiée par les récepteurs à domaine de mort
d. Fonction sécrétrice des cellules NK
e. Fonction adaptative des cellules NK
5. Cellules NK et réponse anti-tumorale
6. Cellules NK et transplantation
7. Cellules NK et infections virales
C. Les Macrophages
1. Développement et homéostasie des macrophages
a. Monocytes sanguins circulants
b. Macrophages tissulaires résidents
2. Polarisation des macrophages
3. Fonctions des macrophages durant l’inflammation
a. Phase I : Activation des macrophages résidents
b. Phase II : Recrutement des monocytes
c. Phase III : Elimination des cibles
d. Phase IV : Résolution de l’inflammation
D. Les Lymphocytes T (LT)
1. Le développement des LT
2. L’activation des LT naïfs
a. Signal 1 : Interaction TCR/CMH/peptide
b. Signal 2 : Molécules de costimulation
c. Signal 3 : Polarisation des LT par les cytokines
3. Mise en place de la mémoire des LT
E. L’immunité au niveau de la decidua basalis
1. Les cellules NK déciduales (dNK)
a. Phénotype des cellules dNK
b. Fonction sécrétrice des cellules dNK
c. Communication avec les trophoblastes
d. Fonction cytotoxique des cellules dNK
e. Origine des cellules dNK
2. Les macrophages déciduaux (dM)
a. Phénotype des dM
b. Fonctions des dM
3. Mécanismes de la tolérance foetale
III. Les infections virales par l’Hépatite E et Zika
A. Le virus de l’Hépatite E
1. Généralités sur le VHE
a. Génotypes viraux
b. Transmission du VHE
c. Protéines virales du VHE
d. Structure du VHE
e. Cycle réplicatif du VHE
2. Pathogenèse du VHE
a. Diagnostic
b. Infection aigüe
c. Infection chronique chez l’immunodéprimé
d. Manifestations extra-hépatiques du VHE
3. Pathogenèse du VHE durant la grossesse
4. La réponse immunitaire contre le VHE
a. Réponse innée contre le VHE
b. Réponse adaptative contre le VHE
5. Les modèles d’infection par le VHE
a. Modèles cellulaires in vitro
b. Modèles animaux
B. Le virus Zika
1. Découverte et propagation du virus Zika
2. Réplication du génome viral
3. Transmission du ZIKV
a. Transmission vectorielle
b. Transmission sexuelle
c. Transmission sanguine
d. Transmission materno-foetale
4. Pathogenèse du ZIKV à l’interface mère-foetus
5. Conséquences de l’infection sur le neuro-développement
6. Récepteurs d’entrée du ZIKV
7. ZIKV et réponse immune
a. Réponse immune innée
b. Réponse immune adaptative
Objectifs
Résultats
I. La pathogenèse du virus de l’Hépatite E (VHE) à l’interface mère-foetus est conditionnée par le génotype viral
II. Infection par le virus Zika (ZIKV) durant le premier trimestre de grossesse : pathogenèse et réponse immune
A. Tropisme du ZIKV à l’interface mère-foetus
B. Impact de l’infection par le ZIKV sur le sécrétome placentaire
C. Contrôle de l’infection déciduale du ZIKV par les cellules dNK
III. Le microenvironnement cytokinique décidual lors de la grossesse régule la fonction des cellules NK via l’épissage alternatif des récepteurs NKp30 et NKp44
IV. Un biais fonctionnel des lymphocytes T CD8 effecteurs mémoire sous-tend la pathogenèse exacerbée du virus de l’hépatite E chez les personnes âgées
Discussion
A. Transmission du ZIKV à l’interface mère-foetus durant le premier trimestre de grossesse
B. Transmission du VHE à l’interface mère-foetus
C. Perturbations du microenvironnement local lors des infections virales
D. Altérations de l’architecture tissulaire lors des infections virales
E. Rôle des IFN de type III dans le contrôle des infections congénitales
F. Rôle des cellules dNK dans le contrôle des infections
G. Importance du microenvironnement cytokinique dans la régulation de la fonction des cellules NK
H. Rôle des LT CD8 dans la pathogenèse du VHE-3 chez les personnes âgées
Réfférences Biiblliiographiiques
Annexes

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