Cytogénétique des SMD de novo

Cytogénétique des SMD de novo

Patients inclus :

Les patients sont tous hospitalisés dans les différents services de l’hôpital Militaire Mohammed V Rabat. Les patients nous sont dirigés du service d’hématologie clinique mais aussi des autres services (médecine interne, cardiologie, néphrologie, rééducation fonctionnelle et service des urgences). Les dossiers des patients pour lesquels un diagnostic de SMD est fait pendant une hospitalisation sur l’hôpital, sont systématiquement revus. L’étude regroupe ainsi 40 patients avec un diagnostic de SMD fait entre janvier 2001 et janvier 2008. Durant la période étudiée, 53 myélogrammes ont été réalisés sur l’Hôpital pour suspicion de syndrome myélodysplasique devant l’existence d’une ou plusieurs cytopénies périphériques. Une biopsie ostéo-médullaire (BOM) a été effectuée dans tous les cas où il existait une moelle pauvre. Les patients pour lesquels une cytopénie périphérique on une dysmyélopoïèse avait une autre origine ont été exclus. Ainsi l’étude des dossiers médicaux parallèlement à celles des myélogrammes a permis d’exclure cinq patients pour lesquels les cytopénies avaient une origine iatrogène (2 en rapport avec un traitement par Dépakine, 2 avec un traitement par Méthotrexate, 1 avec un traitement par Rocéphine®). Pour huit autres patients, le myélogramme infirmait l’hypothèse initiale de dysmyélopoïèse. Les SMD ont été répertories suivant la classification FAB. Malgré l’absence de données de la cytogénétique chez la plupart des patients, nous avons tenté de reclasser les patients selon les critères de l’OMS. Nous avons calculé le score pronostique de Bournemouth ne prenant en compte que les données de l’hémogramme et celles du myélogramme.

Epidémiologie : Les SMD sont les états pathologiques hématologiques les plus fréquents du sujet âgé : L’âge médian des patients suivis pour SMD est de l’ordre de 70 ans avec une légère prédominance masculine (sex ratio 1.5 à 2) et environ 45% des patients ont plus de 70 ans [6].On admet 12000 nouveaux cas par an aux U.S.A, 2000 en France, mais le diagnostic est probablement souvent méconnu. L’incidence globale est de 3 à 5 pour 100 000 habitants par an, évaluée à 3.2 pour 100 000 habitants sur les échantillons français [7]. Les SMD de l’enfant sont rares et le plus souvent dans un contexte familial associé à une monosomie 7. L’augmentation actuelle de prévalence est partiellement liée au vieillissement des populations car l’incidence est proportionnelle à l’âge : elle est de 3 à 15 pour 100 000 habitants entre 50 et 70 ans, de 15 à 50 pour 100 000 habitants après 70 ans, et 70 à 80 cas pour 100 000 habitants après 80 ans [8]. L’amélioration des techniques et des critères diagnostiques explique cette augmentation. Malgré tout ces chiffres sont une sous évaluation de la réalité puisque, dans un tries des cas environ, le diagnostic est évoqué lors d’examens réalisés pour d’autre raisons [8,9]. On peut s’attendre finalement à une hausse de l’incidence des SMD dans les prochaines années compte tenu de l’évolution de l’espérance de vie et de la plus grande sensibilisation aux SMD [9].

Historique hématologique : Les SMD ont d’emblée été décrit comme des pathologies ambivalentes de part leur relation avec les leucémies aiguës. Du fait de leur hétérogénéité les classifications proposées sont en perpétuelle évolution. La première description probable des SMD remonte au début du XXéme siécle par W.V on Leube et J.Arneth en 1901 (Deut.arch.fur Klin. Med.) décrivant déjà un état pré-leucémique et parlant de « Leuçanémie » (« LeuKanaemia ») terme contractant les notions de leucémie et d’anémie qui sera ensuite repris dans plusieurs publications de cas (1903, H.Luce Deut.Arch. für Klin.Med ; 1904,F. parkess-weber. Transactions of the pathological society of London). En 1907, Luzatto parle d’«anémie pseudo-aplasique » pour un cas d’anémie avec hyperplasie érythroïde. En 1938, Rhodes et Barker introduisent le terme d’ « anémie réfractaire » en décrivant 100 cas d’anémie avec dysérythropoïse. Hamilton et paterson en 1949 ont décrit la tendance de ces anémies réfractaires à progresser en leucémies aigues en parlant de « pré-leucémies ». C’est cette notion qui prédominera ensuite pour la caractérisation des SMD avec l’utilisation de diverses terminologies comme « Leucémie augüe consumante » [10], « Leucémie atypique » [11] ou « Leuceémie subaigue myéloide » [12]. Seront plus précisément individualisées en 1956 les « anémies réfractaires sidéroblastiques » par Bjorkman [13], en 1974 les « leucémies myélomonocytaires chroniques » par Miescher [14], puis en 1976 les « anémies réfractaires avec excès de blastes » par Dreyfus[15].

Caractéristiques cytologiques :

Les SMD sont caractérisés par une moelle riche. Aux premiers stades (SMD de faible grade), une hématopoïèse clonale inefficace coexiste avec les restes d’une hématopoïèse normale. Puis (SMD de haut grade), la moelle est envahie par des cellules immatures marquant l’évolution vers la transformation leucémique. Les anomalies morphologiques de chaque lignée sont variable, une ou plusieurs lignées pouvant être atteintes de manière simultanée ou non. Le plus souvent on observe une macrocytose érythroblastique modérée, avec une dystrophie des noyaux, voire une multinucléarité. La coloration de perls peut mettre en évidence la surcharge ferrique avec la présence de sidéroblastes en couronne (qui lorsqu’ils sont présents à plus de 15% permettent le diagnostic d’anémie sidéroblastique). La lignée granuleuse peut présenter une réduction ou une disparition des grains neutrophiles secondaires du cytoplasme des cellules matures. On observe fréquemment dans cette lignée une hyposegmentation du noyau avec une masse nucléaire très dense. Les mégacaryocytes peuvent avoir plusieurs aspects typiques, de tailles variables, à noyau rond unique ou multiple. Le pourcentage de blastes est un élément clé diagnostique et pronostique.

Descriptions des mutations génétiques fréquentes : L’anomalie caryotypique la plus fréquente dans les SMD de novo est la délétion du bras q du chromosome 5 (5q), qui est retrouvée chez environ 15% des patients [21]. Le syndrome caractérisé par cette anomalie est stable et de meilleur pronostic que les autres cas de SMD. On ne retrouve pas de délétion de gènes suppresseurs de tumeurs (comme P53) dans ce syndrome, ce qui tend à expliquer sa plus faible tendance à la transformation leucémique[22].Une délétion 5q peut être observée également associée à un caryotype complexe, mais dans ce cas, la zone critique de délétion est différente de celle du syndrome 5q-, et le pronostic est plus défavorable. On considère que la délétion 5q favorisait surtout la prolifération du clone concerné par ce type d’anomalie et que d’autres mutations entraient en jeu pour son caractère dysplasique [23]. Récemment, un déficit de la genèse des ribosomes a été observé dans les précurseurs de la moelle (CD34+) des SMD 5q-.

Ceci perturbe la production de protéines et donc la maturation et la différenciation cellulaire [24]. Le déficit du gène RPS14 codant pour une protéine de régulation ribosomale et se trouvant sur la partie 5q du génome participerait à ce mécanisme. D’une façon générale la population de cas de LAM caractérisé par la présence de translocations semble moins âgée que celle caractérisée par la délétion de bras longs de chromosome 5 et 7 [25]. Ceci montre que ces délétions nécessitent d’autres anomalies accumulées pour aboutir à la maladie. Pour cette même population de délétion, on retrouve également une association plus importante avec les facteurs nocifs environnementaux qui comme l’âge viendront compléter ce processus d’accumulation d’anomalies leucémogènes.

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Table des matières

Introduction
Matériels et méthodes
I. But du travail
II. Patients inclus
III. Suivi des patients
Rappels
I. Définition
II. Epidémiologie
III. Historique hématologique
IV. Caractéristiques cytologiques
V. SMD primaires ou secondaires
VI. Cytogénétique des SMD de novo
VII. Physiopathologie
VIII. Démarche diagnostique
IX. Diagnostics différentiels
X. Classification
XI. Evolution et pronostic
XII. Traitement
Résultats
I. Description de la population globale
II. Description des SMD au diagnostic
III. Suivi de l’évolution des SMD (30 PATIENTS)
IV. Traitement
Discussion
Conclusion
Annexe
Résumés
Bibliographie

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