Cyclisations radicalaires 5-endo-trig

Depuis de récentes années, les cyclisations radicalaires se sont révélées très utiles pour la synthèse de nombreux composés cycliques et hétérocycliques, et notamment de produits naturels. La cyclisation des radicaux pent-4-ènyles est très intéressante car elle implique la compétition de deux processus non favorables : la cyclisation 4-exo-trig et la cyclisation 5-endo-trig. Le mode 4-exo-trig n’est pas favorable à cause de la tension de cycle et l’ouverture rapide du radical cyclobutylméthyle qui déplace l’équilibre vers le radical pent-4-ènyle. La cyclisation 5-endo-trig, quant à elle, est un processus défavorable selon les règles de cyclisation de Baldwin . Ces règles décrivent le mode endo ou exo de substitutions ou d’additions intramoléculaires en fonction du nombre de chaînons dans le cycle intermédiaire d’après des considérations géométriques et expérimentales. En ce qui concerne les systèmes trigonaux, les cyclisations de 3 à 7 chaînons en exo sont considérées comme favorables ainsi que les cyclisations 6 et 7-endo. Par contre, les cyclisations 3 à 5 endo-trig sont qualifiées de défavorables. Beckwith et ses collaborateurs ont confirmé ce caractère défavorable de la cyclisation 5-endo de façon plus spécifique aux réactions radicalaires . Les nombreux échecs de cyclisation radicalaire 5-endo trig semblaient indiquer que ces réactions étaient interdites.

Cependant, dans des systèmes plus complexes, la cyclisation 5-endo-trig peut être rendue possible, soit par des effets électroniques, soit par des contraintes conformationnelles spécifiques. Depuis une dizaine d’années, des exemples de plus en plus nombreux de cyclisation radicalaire 5-endo-trig tendent à montrer que ce mode de cyclisation, longtemps considéré comme très difficile, possède en fait un réel intérêt, notamment pour la synthèse d’hétérocycles à 5 chaînons. Deux revues récentes consacrées à ce sujet ont été publiées par Ishibashi et Parsons . Dans ce qui suit, nous évoqueront seulement quelques exemples de cyclisations radicalaires 5-endo et plus particulièrement celles des radicaux carbamoylméthyles. Nous tâcherons de mettre en évidence les différents paramètres favorisant ce mode de cyclisation.

Quelques exemples de cyclisations radicalaires 5-endo

Assez récemment, Murphy a décrit une cyclisation radicalaire 5-endo-trig d’un simple radical alkyle . Le dérivé iodé I.1, en présence de tributylétain, conduit au produit bicyclique I.2 et au produit tricyclique I.3 avec respectivement 12% et 29% de rendement. Le produit tricyclique résulte d’une cyclisation 5-exo suivie d’une cyclisation 5-endo-trig. La fixation conformationnelle semble jouer un rôle très important car seule la forme cis du radical intermédiaire peut permettre la formation du composé I.3.

Lors de la synthèse de benzofuranochromanes , Balasubramanian et Gopalsamy ont réalisé une cyclisation radicalaire 5-endo-trig d’un radical aryle, issu du dérivé bromé I.4. Cette réaction est très favorisée car le radical tertiaire résultant de l’addition est plus stable que le radical aryle de départ. De plus, la présence de l’oxygène au sein du cycle à 5 chaînons, ainsi que la répulsion stérique entre le méthoxy et le groupe naphtyle induisent une géométrie particulièrement favorable à cette réaction.

La cyclisation 5-endo est très favorisée par des degrés élevés de substitutions autour du radical formé. En effet, Masuyama a montré que l’hydroperoxyde de 2-méthylènecyclopentyle, traité par du sulfate de fer (II) en présence de chlorure de cuivre (II), donne le cyclopentane chloré I.7 avec un bon rendement de 50%. Les coupures homolytiques consécutives de la liaison O-O et de la liaison C-C sont suivies par la cyclisation 5-endo du radical carboné sur la double liaison activée. Le radical adduit est immédiatement piégé par un atome de chlore. Dans ce cas, la cyclisation 5-endo est donc plus rapide que le transfert de chlore. Par contre, dans le cas du radical benzylique I.8, le piégeage par un atome de chlore est beaucoup plus rapide que la cyclisation, ce qui explique l’absence de produit cyclisé.

L’influence du degré de substitution autour du radical, imposant une géométrie particulière à la molécule, est également illustrée par la méthode de synthèse de cyclopentanes substitués, avec un contrôle de la stéréochimie relative de quatre centres asymétriques contigus, développé par Malacria . Le radical issu du dérivé silylméthyl bromé I.10 traité par l’hydrure de tributylétain, subit une cyclisation 5-exo dig suivie d’un transfert d’hydrogène [1,5]. Ce nouveau radical cyclise de façon 5-endo-trig pour donner le radical I.11 qui est réduit par l’hydrure de tributylétain. L’étape clé est donc la cyclisation 5-endo-trig, qui se produit malgré la possibilité de deux réactions compétitives de transfert d’hydrogène inter- (voie B) ou intramoléculaire (Voie C). Cette cyclisation bénéficie d’un effet Thorpe-Ingold favorable, induit par les substituants gem-isopropyles, puisque la proportion de produit cyclisé baisse considérablement en diminuant la taille de ces groupements.

Des effets électroniques peuvent également être responsables de la régiosélectivité en faveur de la cyclisation 5-endo. En effet, le radical cétyle engendré par réduction monoélectronique de la cétone I.13 par l’iodure de samarium, conduit à l’hydrobenzindène I.14, alors que la cyclisation désirée sur l’arène aurait fournit l’hydrophénalène I.15. Malgré le rôle attracteur du complexe de chrome, l’addition du radical cétyle nucléophile sur l’arène est défavorisée à cause de la trop forte densité électronique du noyau aromatique induite par les groupements méthoxy. Ainsi, seul le produit cyclique à 5 chaînons est obtenu.

La cyclisation 5-endo ne se limite pas aux radicaux carbonés. Les radicaux centrés sur un atome de silicium possèdent une SOMO plus diffuse que leurs analogues carbonés, ce qui leur confèrerait une plus grande tolérance sur l’angle d’attaque lors de la cyclisation et expliquerait la possibilité pour le radical 3-butényldiméthylsilyle de cycliser selon le mode endo. Clive et son équipe ont mis à profit cette caractéristique des radicaux silylés pour la synthèse stéréosélective de cyclopentanes substitués. Cette voie de synthèse implique la cyclisation 5-exo-dig d’un radical carboné, le transfert d’hydrogène [1,5] entre le radical vinylique produit et l’hydrogénosilane, puis la cyclisation 5-endo-trig du radical silylé obtenu. La longueur accrue des liaisons avec le silicium permet la diminution des contraintes géométriques généralement associées à de telles cyclisations.

Cas des radicaux carbamoylméthyles 

La cyclisation radicalaire 5-endo-trig des radicaux carbamoylméthyles offre une nouvelle voie d’accès aux γ-lactames, composés hétérocycliques à 5 chaînons comportant un azote, présents dans de nombreuses substances naturelles biologiquement actives. La plupart des γ-lactames sont en général préparés par la cyclisation radicalaire 5-exo-trig favorable de N-allyl halogéno-amides .

Cyclisation réductrice d’α-halogéno amides induite par Bu3SnH 

L’équipe d’Ikeda fut la première à réaliser des cyclisations radicalaires 5-endo-trig sur des ènamides halogénés. Le radical carbamoylméthyle généré à partir d’hydrure de tributylétain, préfère en effet former le γ-lactame plutôt que de subir la cyclisation 4-exo-trig pourtant plus favorisée d’un point de vue géométrique.

Comme le prouvent les exemples suivants, la présence du groupe carbonyle incorporé dans le cycle à 5 est essentielle pour que la cyclisation puisse avoir lieu.

La cyclisation 5-endo-trig de radicaux carbamoylméthyles a été utilisée pour la construction du squelette pyrrolidinique, et appliquée à la synthèse de la (±)-cotinine. Dans ce cas, la cyclisation endo est doublement favorisée par l’accessibilité de la position terminale et par la polarisation de l’oléfine. Le rendement de la réaction radicalaire est alors de 97%.

Afin de synthétiser des pyroglutamates substitués, précurseurs de dérivés d’acides glutamiques et de prolines présentant un intérêt particulier en chimie médicinale, Parsons s’est attaché à étudier la cyclisation radicalaire 5-endo-trig de déshydroalanines. Comme pour la synthèse de la (±)-cotinine, la cyclisation 5-endo est favorisée d’une part par l’accessibilité de l’oléfine terminale et d’autre part par la stabilité du radical adduit par un effet capo-datif. Il est cependant intéressant de remarquer que l’efficacité de la réaction dépend en partie de la nature du groupement partant. En effet, la cyclisation d’un chlorure primaire est beaucoup plus efficace qu’un iodure primaire.

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
CYCLISATIONS RADICALAIRES 5-ENDO-TRIG
I. Introduction
II. Quelques exemples de cyclisations radicalaires 5-endo
III. Cas des radicaux carbamoylméthyles
III.1. Cyclisation réductrice d’α-halogéno amides induite par Bu3SnH
III.2. Cyclisation réductrice d’α-halogéno amides induite par Cu(I)
III.3. Cyclisation oxydante induite par Mn(III)
III.4. Cyclisation oxydante induite par Ru(II)
IV. Conclusions
CYCLISATIONS RADICALAIRES INDUITES PAR LE NICKEL
I. Chimie radicalaire du Nickel
I.1. Découverte du système Ni / AcOH
I.2. Synthèse de γ-lactames par cyclisation radicalaire 5-exo
I.3. Cyclisation sur un noyau aromatique
I.4. Synthèse de β-lactames par cyclisation radicalaire 4-exo
I.5. Compétition entre cyclisation 4-exo et 5-endo
I.6. Cyclisation radicalaire 5-endo induite par le Nickel
II. Cyclisations radicalaires induites par le couple Ni / Cu(II)
II.1. Cyclisation radicalaire 5-endo
II.2. Cyclisation radicalaire 5-exo
III. Conclusion
CYCLISATIONS RADICALAIRES AVEC DES XANTHATES
I. La chimie radicalaire des xanthates
I.1. Réaction de Barton-McCombie
I.2. Principe du transfert de groupe de xanthates
I.3. Illustration du potentiel synthétique des xanthates en chimie radicalaire
II. Synthèse de γ-lactames par cyclisation radicalaire 5-endo de xanthates suivie d’une oxydation
II.1. Origine et principe
II.2. Présentation de nos résultats
II.3. Conclusion et perspectives
VERS LA SYNTHESE DE LA LYCORINE
I. La Lycorine : alcaloïde de la famille des Amaryllidaceae
II. Les principales synthèses
II.1. Synthèse de Sano
II.2. Synthèse de Boeckman
II.3. Synthèse de Schultz
II.4. Synthèse de Padwa
III. Une nouvelle approche
III.1. Stratégie de synthèse
III.2. Vers la synthèse de la lycorine
III.3. Perspectives
LES DUOCARMYCINES
CONCLUSION

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