Soutenance mémoire
Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
Déprotection et clivage cyclidatif
Par la suite, la déprotection de l’amine terminale et sa neutralisation permettent d’effectuer un clivage et une cyclisation du dipeptide pour l’obtention d’une 2,5dicétopipérazine. Le clivage cyclidatif est une étape clé de la synthèse et se divise en 2 parties. Premièrement, la déprotection du groupement Boc se fait dans des conditions mentionnées précédemment à l’aide du TFA. Après séchage de la résine, celle-ci est gonflée au CH2Cl2, puis 5 équivalents d’acide acétique glacial (AcOH) sont ajoutés dans l’ampoule. L’ampoule est vigoureusement agitée pendant 2 minutes, puis 2,5 équivalents de DIEA sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 à 24 heures à l’aide d’un agitateur mécanique. Une fois la réaction terminée, de l’amberlite IR-120 est introduit afin de piéger le DIEA. Le filtrat ainsi que les liquides de lavage sont évaporés à sec. Les nouvelles conditions ont permis la synthèse de plus de 60 dicétopipérazines présentées dans le Tableau 6 à partir de 13 acides aminés de configuration L et/ou D. Les rendements sont supérieurs à 90% dans tous les cas où les deux acides aminés sont de configurations identiques. Par contre, ceux-ci diminuent lorsque les configurations sont inversées ou qu’un des deux acides aminés est une proline. Ceci est probablement relié au décrochage prématuré des dipeptides lors de la déprotection de l’amine. Ceci peut aussi survenir en présence d’acides aminés N-méthylés ou de glycine.154,164 Par ailleurs, les conditions expérimentales n’ont pas permis le clivage efficace des c[Pro-Pro]. L’utilisation de 50 équivalents de Et3N ainsi que de 1 équivalent de DMAP le permet. Par contre, une colonne chromatographique sur gel de silice est nécessaire afin de se débarrasser de la DMAP.
Réduction des dicétopipérazines
La réduction des dicétopipérazines en pipérazine consiste à réduire deux fonctions amides en fonctions amines. Parmi les méthodes de réduction efficaces recensées dans la littérature, l’hydrure d’aluminium et de lithium165 (LiAlH4) ainsi que le borane166 (BH3) semblent être des réactifs de choix pour accomplir cette tâche. Toutefois, il est à noter que, de manière générale, le BH3 s’avère un réactif plus sélectif et plus doux, réduisant aussi certains esters et acides carboxyliques. Par ailleurs, le LiAlH4 est un réactif moins sélectif et transforme les esters, les acides carboxyliques et les cétones en alcools et les composés nitrés en amines. Afin de trouver l’agent réducteur le plus universel et efficace, ces agents réducteurs ainsi que d’autres ont été investigués avec trois dicétopipérazines : c[L-Leu-LLeu] 94, c[L-Phe-L-Phe] 97 et c[L-Leu-L-Phe] 147.
Pour débuter, des résultats préliminaires intéressants avaient été obtenus antérieurement dans notre laboratoire en utilisant le monochloroalane (AlH2Cl). Ce réducteur est généré de manière in situ avec le trichlorure d’aluminium (AlCl3) et le LiAlH4 dans le tétrahydrofurane (THF) à -78oC.167 Cependant, ce réactif ne permet pas la réduction efficace de toutes les dicétopipérazines et les résultats ne sont pas reproductibles. Par exemple, des rendements de 17 à 71% sont obtenus pour la réduction de c[L-Leu-L-Leu] 94. De plus, les étapes de parachèvement sont longues et fastidieuses (voir Partie expérimentale). Plusieurs problèmes reliés à la polarité de certaines pipérazines ont été observés. Par exemple, l’extraction du produit final doit se faire à l’aide d’un mélange dichlorométhane/méthanol à reflux pendant deux heures. Même dans ces conditions, l’extraction des pipérazines les plus polaires, c’est-à-dire celles provenant d’acides aminés à chaîne latérale hydrophobe et courte, reste un problème. Des modifications apportées au protocole ne permettent pas l’obtention de meilleurs résultats.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Tests préliminaires d’extraction des picrates |
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Table des matières
Résumé
Remerciements
Table des matières
Liste des tableaux.
Liste de schémas
Liste des figures
Liste des abréviations
1 Introduction générale.
1.1 Importance de la chiralité
1.2 Obtention de composés énantiopurs
1.3 Objet de la thèse
2 Les colchicinoïdes
2.1 Préambule
2.1.1 Les allocolchicinoïdes
2.1.2 Synthèses des allocolchicinoïdes précédemment rapportées
2.1.3 Travaux antérieurs de notre groupe de recherche
3 Analyse rétrosynthétique
3.1 Plan de rétrosynthèse
4 Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
4.1 Préambule
4.1.1 Cycle catalytique
4.1.2 Amélioration des conditions réactionnelles
4.2 Résultats et discussion
4.2.1 Préambule
4.3 Objectifs spécifiques
4.4 Synthèse des acides o-(aminométhyl)phénylboroniques
4.5 Structure des acides o-(aminométhyl)phénylboroniques
4.5.1 Étude par résonance magnétique nucléaire du 11B
4.5.2 Étude cristallographique aux rayons-X
4.6 Étude de la réactivité des acides boroniques 27-30 lors du couplage de SuzukiMiyaura
4.6.1 Choix des substrats et des conditions expérimentales
4.6.2 Résultats
4.6.3 Optimisation des conditions réactionnelles pour des substrats encombrés
4.7 Conclusion
5 Synthèse de diamines chirales pour la réaction de lithiation-substitution
5.1 Préambule
5.2 Les diamines comme ligands chiraux
5.3 La (-)-spartéine comme source de chiralité
5.3.1 Les analogues à la spartéine
5.4 Problématique
5.5 Objectifs spécifiques
5.6 Design des ligands chiraux et hypothèse rétrosynthétique
5.6.1 Modélisation moléculaire
5.7 Synthèse des ligands chiraux
5.7.1 Préambule
5.7.2 Statégie générale de synthèse
5.7.3 Autres stratégies de synthèse
6 Développement d’une méthode d’évaluation des ligands par extraction des picrates
6.1 Préambule
6.2 Essais préliminaires
6.3 Application de la méthode pour les métaux utiles en synthèse organique
6.4 Optimisation des conditions expérimentales
7 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective par l’addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde
7.1 Préambule
7.2 Résultats
7.2.1 Détermination des conditions expérimentales optimales
7.2.2 Évaluation des ligands chiraux
8 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective dans la réaction de lithiation-substitution
8.1 Préambule
8.2 Résultats
9 Études de cyclisation 7-exo-tet par lithiation-substitution.
9.1 Préambule
9.2 Résultats
9.3 Conclusion
Conclusion générale
Partie expérimentale
1 Remarques générales
2 Synthèse
2.1 Procédure générale pour la réaction de couplage de Suzuki-Miyaura
2.2 Synthèse des acides boroniques et leurs précurseurs
2.3 Synthèse de biphényles et leurs précurseurs
2.4 Synthèse des dipeptides sur support solide
2.4.1 Fixation du premier acide aminé
2.4.2 Détermination du taux de substitution
2.4.3 Acétylation des sites non-substitués
2.4.4 Déprotection de la fonction amine du dernier acide aminé fixé
2.4.5 Couplage et déprotection du second acide aminé
2.4.6 Synthèse des dicétopipérazines par clivage cyclidatif
2.4.7 Réduction des dicétopipérazines
2.4.8 Méthylation des pipérazines
2.5 Méthylation des acides aminés
2.6 Addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde
2.7 Réaction de lithiation-substitution et préparation des réactifs
2.8 Synthèse des précurseurs halogénés pour la réaction de cyclisation
2.9 Réaction de fermeture de cycle 7-exo-tet
3 Tests d’extraction des picrates
3.1 Titrage de l’acide picrique
3.2 Tests préliminaires d’extraction des picrates
3.3 Tests d’extraction des picrates optimisés
6 Bibliographie.
Annexe 1 : Structure cristallographique du composé 27
5 Annexe 2 : Structure cristallographique du composé 29
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