Soutenance mémoire
Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
Les allocolchicinoïdes
Les allocolchicinoïdes sont une famille de composés comportant un système tricyclique à 6, 7 et 6 carbones respectivement où le cycle A est hautement oxygéné. Plusieurs membres de cette famille se sont avérés actifs contre différentes lignées cellulaires cancéreuses agissant selon le même mode d’action que la colchicine, c’est-à-dire en inhibant la polymérisation et l’assemblage des tubulines, provoquant ainsi l’arrêt de la mitose.22-24 Par ailleurs, un intérêt particulier est porté à quelques membres de cette famille depuis la découverte de leur activité envers certaines lignées cancéreuses résistantes. On dénote quelques exemples dans la littérature incluant l’éther N-acétylcolchicinol méthylique 3, qui se lie aux tubulines encore plus fortement que la colchicine elle-même,25-27 et l’éher 7-déamino-7-oxocolchicinol méthylique 5.28 Finallement, AstraZeneca s’attarde présentement au développement du composé ZD6126 6, une prodrogue transformée in vivo en N-acéthylcolchicinol 2.29 Des essais cliniques présentement en cours démontrent que le composé 6 induit sélectivement la mort des cellules cancéreuses à des doses tolérées par les modèles animaux.
Synthèses des allocolchicinoïdes précédemment rapportées
Hémisynthèse
Étant donné l’abondance naturelle de la colchicine dans le colchique d’automne, les allocolchicinoïdes peuvent être obtenus par hémisynthèse à partir de ce composé (Figure 8). Par exemple, la N-acétylcolchicinol 2 peut être obtenue par traitement de la colchicine 1 avec du peroxyde d’hydrogène 30%. Par la suite, une O-méthylation dans des conditions standards permet d’obtenir l’éther N-acétylcolchicinol méthylique 3 avec un rendement total de 33%.28,30,31 En 1997, le composé 3 a été obtenu en 2 étapes avec un rendement total de 40% par une photooxygénation de la colchicine suivie d’un réarrangement à l’aide de la triphénylphosphine.32
Synthèses totales
Synthèse totale racémique
Depuis la découverte d’activités antimitotique et anticancéreuse de plusieurs allocolchicinoïdes, mais surtout depuis qu’il a été démontré que ceux-ci possédaient une activité envers l’inhibition des tubulines plus grande que celle obtenue pour la colchicine, un engouement s’est développé pour la synthèse totale de ce type de composé.La première synthèse racémique remonte à 1951, lorsque Rapoport effectue la synthèse de l’éther N-acétylcolchicinol méthylique 3 à partir de l’acide phénanthroïque 7 en 17 étapes pour un rendement global de 17%.33 Cette synthèse nécessite la fission oxydative du cycle B, pour ensuite permettre la construction du cycle à 7 par une condensation de Dieckmann (Figure 9).
Synthèse totale asymétrique
Pour la synthèse totale asymétrique d’allocolchicinoïdes, deux stratégies ont été employées pour l’obtention de composés énantiopurs depuis les 5 dernières années. La première consiste à introduire la chiralité désirée au niveau du carbone 7 après avoir mis en place le système tricyclique à 6, 7 et 6 carbones, soit les cycles A, B et C respectivement. Le groupe de Wulff est le premier à publier la synthèse totale énantiosélective de la (-)-(7S)-allocolchicine 9 en utilisant cette stratégie.36 Depuis quelques années, cette méthode a été optimisée pour la synthèse de plusieurs allocolchicinoïdes.36-38 Les réactions clés permettant l’obtention du système tricyclique sont une réaction de Diels-Alder régiosélective suivie d’une aromatisation (Figure 12). Par la suite, une réduction énantiosélective, suivie d’une réaction de Mitsunobu permet l’obtention de la configuration désirée avec d’excellents excès énantiomériques.
Analyse rétrosynthétique
Plan de rétrosynthèse
Afin d’exploiter des résultats novateurs obtenus dans le laboratoire Voyer44-48, les membres de la famille d’allocolchicinoïdes ont été choisis comme cible. De plus, ceux-ci possèdent des propriétés biologiques très intéressantes, comme il a été décrit précédemment. Le schéma rétrosynthétique est présenté à la Figure 20. Il a été envisagé que le système tricyclique à 6, 7 et 6 carbones des allocolchicinoïdes 17 peut être obtenu par une fermeture de cycle énantiosélective de type 7-exo-tet via une réaction de lithiation-substitution. Cette réaction impliquant la formation d’un carbanion benzylique configurationnellement stable a été récemment développée dans nos laboratoires en utilisant un complexe ligand chiral•s-BuLi comme source de chiralité.45-48 Le composé aminométhylbiphényle 18 peut, quant à lui, être obtenu par un couplage croisé de Suzuki-Miyaura catalysé au palladium entre un halogénure benzénique 19 et un acide ou ester o-aminométhyle boronique 20. Contrairement au composé modèle proposé par Barberis, un carbone est ajouté à la chaîne latérale du cycle portant le groupe sortant. En plus de fournir des analogues plus fidèle aux allocolchicinoïdes que ceux proposés par Barberis, la cyclisation de 18 pourra en être facilitée. Finalement, le synthon 19 peut provenir de différents acides trialkyloxyphényles acétiques 21 tandis que le synthon 20 peut être obtenu à partir d’acide bromométhylbenzoïque 22 ou du bromobenzylamine 23 commercial.
Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
Préambule
La formation de liaison aryle-aryle est l’un des outils les plus importants en chimie organique moderne. On retrouve cette liaison dans plusieurs produits naturels et biologiquement actifs. Depuis la découverte du couplage au cuivre, couplage de Ullmann initialement rapporté en 190149, plusieurs autres méthodes très efficaces ont été développées. On ne peut passer sous silence le couplage de Kumada50 utilisant des réactifs de Grignard catalysé au nickel, ou celui de Stille51 utilisant des organoétains et catalysé au palladium. Une excellente revue de la littérature a d’ailleurs été récemment publiée à ce sujet.52 Cependant, la réaction la plus utilisée pour la formation de système aromatique-aromatique depuis quelques années est sans doute le couplage de Suzuki-Miyaura catalysé par le palladium.L’utilisation du couplage de Suzuki-Miyaura pour la formation de liaison aryle-aryle en synthèse totale comporte plusieurs avantages.53 Premièrement, étant donné la faible différence d’électronégativité du bore (2,0) avec le carbone comparativement aux autres métaux (lithium et magnésium par exemple) celui-ci tolère une très grande variété de groupes fonctionnels. De plus, contrairement au couplage de Stille qui utilise des organoétains, on dénote une très faible toxicité des réactifs et des produits secondaires. Les acides et esters boroniques peuvent également être aisément préparés et plusieurs d’entre eux sont disponibles commercialement. Finalement, des conditions anhydres ne sont pas nécessaires et les sous-produits de réaction peuvent être séparés facilement.La première publication concernant la synthèse de biphényles catalysée au palladium(0) en utilisant un acide boronique comme nucléophile et un halogénure remonte à 1981.54 Suzuki et Miyaura effectuèrent la synthèse de biphényles substitués à partir de l’acide phénylboronique et de différents dérivés du bromobenzène en conditions biphasiques, c’est-à-dire en utilisant une base aqueuse en quantité stoechiométrique et un solvant non miscible .
Amélioration des conditions réactionnelles
La modification des conditions réactionnelles du couplage de Suzuki-Miyaura a toujours suscité un certain intérêt, plus spécifiquement afin d’augmenter l’efficacité des couplages lors de l’utilisation d’espèces aromatiques stériquement encombrées.56 Depuis les travaux de recherche effectuées par M. Barberis, plusieurs paramètres ont été étudiés. Premièrement, le groupe de Anderson57, a développé une méthodologie permettant le couplage à température ambiante. L’utilisation du TiOH dans le DMA a donné des résultats comparables à ceux obtenus à 100 ºC. Ensuite, l’utilisation d’halogénures aromatiques peut limiter l’usage du couplage de Suzuki-Miyaura en synthèse en raison de leur coût, leur stabilité ainsi que leur accessibilité. Afin de contrer ceci, d’autres groupes sortants ont été développés. Les groupes trifluorométhanesulfonates (triflate, OTf)59 préparés à partir de phénols et les sels de diazonium60 préparés à partir d’anilines sont deux exemples. De plus, l’ordre de réactivité de ces produits permet des transformations régiosélectives : Ar-N2 > Ar-I > Ar-Br ≈ Ar-OTf > Ar-Cl. Finalement, une des plus grandes améliorations apportées à la méthodologie de Suzuki-Miyaura est sans doute le développement de nouveaux ligands. Malgré la grande versatilité du palladium tétrakis(triphénylphosphine) (Pd(PPh3)4), celui-ci est sensible à l’air et à la lumière et mène souvent à la formation de plusieurs sous-produits indésirables. Afin de faciliter l’addition oxydante sur le palladium (0), des ligands riches en électrons ont été étudiés, particulièrement par les groupes de Fu61 et Buchwald.62 Ce dernier a aussi contribué de façon significative à la synthèse de biphényles stériquement encombrés, en développant des ligands phosphines encombrés facilitant l’élimination réductrice.63,64 Toutes ces nouvelles conditions permettent maintenant d’utiliser des substrats possédant des groupements fonctionnels moins stables, encombrés et peu réactifs avec d’excellents rendements. Cependant, l’utilisation d’acide o-(aminométhyl)phénylboronique menant à la synthèse d’ o-aminométhylbiphényles correspondants, motif présent dans les allocolchicinoïdes, reste un problème d’envergure.
Résultats et discussion
Préambule
Notre plan de rétrosynthèse prévoit l’utilisation du couplage de Suzuki-Miyaura pour la construction du motif biphénylique. Par contre, avant d’entreprendre la synthèse totale, des études sur des composés modèles plus simples ont été effectuées. Les résultats préliminaires obtenus avec différents halogénures 25 ainsi que différents acides o-aminométhylboroniques se sont avérés décevants. Le composé 24 peut toutefois exister sous la forme du composé 26, ou la paire d’électrons libres de l’atome d’azote peut s’associer avec l’orbitale p vide de l’atome de bore, créant ainsi une nouvelle liaison dative intramoléculaire (Figure 23).65 Dans ce cas, le bore qui est habituellement dans une hybridation de type sp2, adopte un caractère tétrahédrique de type sp3. Ce type de composé a d’ailleurs été largement étudié par plusieurs groupes,66-70 car il est fréquemment incorporé à des récepteurs synthétiques pour la reconnaissance de glucides et de diols.70 De plus, il est à noter que très peu d’exemples de couplage de Suzuki ont été rapportés avec ce type de substrat.
Synthèse des acides o-(aminométhyl)phénylboroniques
L’importance accordée aux acides et aux esters boroniques comme intermédiaires synthétiques depuis quelques années a grandement contribué aux développements de nouvelles méthodes efficaces de production d’organoboranes. Un intérêt particulier est la synthèse d’acide phénylboroniques substitués. Une des premières méthodes et probablement la moins dispendieuse et la plus commune, a été utilisée (Schéma ). Celle-ci consiste au piégeage d’un intermédiaire organométallique à l’aide d’un alkylborate électrophile à basse température. Premièrement, le composé 27 est obtenu par orthométallation directe avec le n-BuLi à partir du N-méthylbenzylamine en présence de N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine (TMEDA). L’organolithien correspondant est alors piégé avec le triméthylborate. Finalement, l’hydrolyse en milieu acide mène au produit désiré avec un rendement de 55%.68,76 En traitant le composé 27 avec du di-tert-butyldicarbonate (Boc2O), l’acide boronique 30 est obtenu par une réaction d’addition-élimination avec un très bon rendement. Le processus inverse est employé pour obtenir le composé 29.72 Premièrement, le 2-bromobenzylamine est protégé par un groupement Boc menant quantitativement au carbamate corespondant. Par la suite, une séquence d’échange halogène-métal, transmétallation puis hydrolyse donne le composé 29 avec un rendement de plus de 85% pour les deux étapes. Le composé 28 est disponible commercialement. Cependant, il peut être formé par amination réductive à partir de l’aldéhyde correspondant à l’aide du N,N-diméthylamine, suivie du traitement au borohydrure de sodium. Il est à noter que le composé 27 peut aussi être obtenu par cette voie en utilisant la méthylamine comme nucléophile.
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Table des matières
1 Introduction générale
1.1 Importance de la chiralité
1.2 Obtention de composés énantiopurs
1.3 Objet de la thèse
2 Les colchicinoïdes
2.1 Préambule
2.1.1 Les allocolchicinoïdes
2.1.2 Synthèses des allocolchicinoïdes précédemment rapportées
2.1.3 Travaux antérieurs de notre groupe de recherche
3 Analyse rétrosynthétique
3.1 Plan de rétrosynthèse
4 Couplage croisé de Suzuki-Miyaura
4.1 Préambule
4.1.1 Cycle catalytique
4.1.2 Amélioration des conditions réactionnelles
4.2 Résultats et discussion
4.2.1 Préambule
4.3 Objectifs spécifiques
4.4 Synthèse des acides o-(aminométhyl)phénylboroniques
4.5 Structure des acides o-(aminométhyl)phénylboroniques
4.5.1 Étude par résonance magnétique nucléaire du 11B
4.5.2 Étude cristallographique aux rayons-X
4.6 Étude de la réactivité des acides boroniques 27-30 lors du couplage de Suzuki-
Miyaura
4.6.1 Choix des substrats et des conditions expérimentales
4.6.2 Résultats
4.6.3 Optimisation des conditions réactionnelles pour des substrats encombrés
4.7 Conclusion
5 Synthèse de diamines chirales pour la réaction de lithiation-substitution
5.1 Préambule
5.2 Les diamines comme ligands chiraux
5.3 La (-)-spartéine comme source de chiralité
5.3.1 Les analogues à la spartéine
5.4 Problématique
5.5 Objectifs spécifiques
5.6 Design des ligands chiraux et hypothèse rétrosynthétique
5.6.1 Modélisation moléculaire
5.7 Synthèse des ligands chiraux
5.7.1 Préambule
5.7.2 Statégie générale de synthèse
5.7.3 Autres stratégies de synthèse
6 Développement d’une méthode d’évaluation des ligands par extraction des picrates
6.1 Préambule
6.2 Essais préliminaires
6.3 Application de la méthode pour les métaux utiles en synthèse organique
6.4 Optimisation des conditions expérimentales
7 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective par l’addition de
diéthylzinc sur la benzaldéhyde
7.1 Préambule
7.2 Résultats
7.2.1 Détermination des conditions expérimentales optimales
7.2.2 Évaluation des ligands chiraux
8 Évaluation préliminaire des ligands en synthèse énantiosélective dans la réaction de
lithiation-substitution
8.1 Préambule
8.2 Résultats
9 Études de cyclisation 7-exo-tet par lithiation-substitution
9.1 Préambule
9.2 Résultats
9.3 Conclusion
Conclusion générale
Partie expérimentale
1 Remarques générales
2 Synthèse
2.1 Procédure générale pour la réaction de couplage de Suzuki-Miyaura
2.2 Synthèse des acides boroniques et leurs précurseurs
2.3 Synthèse de biphényles et leurs précurseurs
2.4 Synthèse des dipeptides sur support solide
2.4.1 Fixation du premier acide aminé
2.4.2 Détermination du taux de substitution
2.4.3 Acétylation des sites non-substitués
2.4.4 Déprotection de la fonction amine du dernier acide aminé fixé
2.4.5 Couplage et déprotection du second acide aminé
2.4.6 Synthèse des dicétopipérazines par clivage cyclidatif
2.4.7 Réduction des dicétopipérazines
2.4.8 Méthylation des pipérazines
2.5 Méthylation des acides aminés
2.6 Addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde
2.7 Réaction de lithiation-substitution et préparation des réactifs
2.8 Synthèse des précurseurs halogénés pour la réaction de cyclisation
2.9 Réaction de fermeture de cycle 7-exo-tet
Tests d’extraction des picrates
3.1 Titrage de l’acide picrique
3.2 Tests préliminaires d’extraction des picrates
3.3 Tests d’extraction des picrates optimisés
Bibliographie
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