Soutenance mémoire
CORRELATION GENOTYPE-PHENOTYPE
En 1938, Wagner et Wolfram décrivent, pour la première fois un syndrome, qui associe diabète sucré, diabète insipide, atrophie optique et surdité chez 4 individus d’une famille. Celuici prend alors l’appellation de « syndrome de wolfram » (1). De nombreuses études, en particulier celle de Crewer C.W en 1977 (2), furent effectuées afin d’apporter de plus amples précisions sur les aspects cliniques, permettant ainsi de mettre en évidence l’atteinte, à plus ou moins longue échéance d’autres organes et /ou fonctions de l’organisme et l’hypothèse que cette maladie est probablement héréditaire de transmission autosomique récessive par Fraser-Gun T. Au cours des années 80, les études vont s’axer plus sur une éventuelle explication pathogénique du syndrome avec en 1983 la recherche d’un éventuel type HLA et de l’existence ou non d’anticorps dirigés contre les îlots cellulaires par Monson J.P (3). Dans les années 90, l’hypothèse que le syndrome de wolfram est d’origine mitochondriale prend de plus en plus d’importance avec les découvertes faites par Bundel et sec collaborateurs et par Vander Ouweland J.M.W (4). La mise en évidence des mutations au niveau du génome mitochondriale chez certains patients par Pilz va alors conforter cette hypothèse (4). Mais au cours de l’année 1996, Barrientos définit le syndrome de wolfram comme une maladie autosomique récessive associée à une délétion unique de l’ADN mitochondrial (5), après que Polymeropoulos et ses collaborateurs (4), aient mis en évidence un lien entre le bras court du chromosome 4 et le syndrome de wolfram en 1994, confirmé par l’étude de David Collier (2). En 1997 Barrett T (6), en réalisant l’étude génétique de 12 familles présentant au moins deux ou plusieurs sujets ayant le syndrome de wolfram, conforte ainsi le lien de cette maladie au bras court du chromosome 4, sans pour autant exclure la possibilité d’une délétion du génome mitochondrial.
EPIDEMIOLOGIE
Fréquence
La fréquence du syndrome de wolfram reste jusqu’au la inconnue, ceci quelque soit le pays. Au cours de l’étude de Barrett T (6) la prévalence de ce syndrome a été estimée à environ 1/770000 habitants en Angleterre et à 1/1O0000 habitants en Amérique du Nord. Ceci met ainsi en évidence la rareté de cette maladie. La prévalence de ce syndrome dans la population infantile (enfant ayant moins de 15 ans d’âge) avait été estimée Fraser et Gunn (7) à 1/100000 en se basant sur la fréquence de survenue de l’atrophie optique dans la population diabétique juvénile, qui était 1/148. En 1992, Barrett T va évaluer cette prévalence infantile à 1/500000, en se basant sur le nombre de sujets ayant le syndrome de wolfram dans la population totale en Angleterre. Jusque là, la fréquence de ce syndrome n’as pas été calculé, dans notre pays, car les sujets n’ont pas encore fait l’objet d’un recensement précis. A la rareté des cas, vient s’ajouter le fait que ce syndrome n’est d’ordinaire évoqué qu’après apparition du deuxième symptôme et ceci plusieurs années après le début de la maladie(3). Ainsi comme le signale la plupart des auteurs, la grande majorité des patients présente un seul symptôme, qui est souvent le diabète sucré et qui apparaît au cours de l’enfance. Le diagnostic sera évoqué et recherché devant la mise en évidence du deuxième symptôme qui survient le plus souvent au cours du début de la deuxième décennie .
Age et sexe
a- Age
L’âge de survenue de la maladie correspond généralement à l’âge d’apparition du premier symptôme clinique (Voir tableau 1). Dans la plupart des cas, le premier signe clinique est un diabète sucré, identique en tout point au diabète sucré commun, ce qui ne permet pas d’évoquer le syndrome de Wolfram en première intention. Le diagnostic ne sera alors rectifié qu’avec l’apparition d’autres signes cliniques. Il en est de même lorsque la maladie débute par un autre signe que le diabète sucré, à savoir l’atrophie optique ou encore la surdité (3). Nos deux patients ont débuté leur maladie au cours de la première décennie par un diabète sucré, ne se distinguant pas de la majorité des patients de la littérature.
b- Sexe
Le syndrome de Wolfram touche indifféremment les deux sexes, comme le montre l’étude de Barrett T, en 1995, qui comprenait 45 patients atteints du syndrome de wolfram, soit 24 femmes et 21 hommes. On y distinguait 29 sujets témoins, sujets chez qui le diagnostic de la maladie a été posé en premier au sein d’une famille (soit 14 hommes et15 femmes) et 16 patients secondaires, sujets dont le diagnostic de la maladie a été posé après investigation au sein de la famille d’un malade (soit 7 hommes et 9 femmes) . L’étude de Kinsley J.N, faite chez 68 patients atteints de syndrome de wolfram, comprenait 35 hommes et 33 femmes provenant de 44 familles, recensées dans 23 états des Etats-Unis d’Amérique et nés entre 1940 et 1980. Au moment de cette étude, seulement 27 patients étaient encore en vie . Cette étude, comme bien d’autres conforte le fait que cette maladie est ubiquitaire. L’étude de Medlej. R, faite en 2004, comprenait 31 patients atteints de syndrome de wolfram, soit 18 hommes et 13 femmes provenant de 17 familles des différentes communautés libanaises .Age de début et prévalence des différents signes du syndrome de Wolfram.
ASPECTS GENETIQUES
Les auteurs restent partagés entre une origine chromosomique autosomique et une origine mitochondriale. Cependant selon les études récemment effectuées, ces deux mécanismes semblent s’intriquer et se compléter .
Anomalies chromosomiques du bras court du chromosome 4
En1976, PAGE et COLL émettent l’hypothèse que le syndrome de Wolfram est une maladie à transmission autosomique récessive devant les faits suivants : ■ Il existe une consanguinité dans 25% des cas. ■ le syndrome atteint aussi bien les filles que les garçons avec un sexe ratio de 1. ■ Il existe deux sujets atteints ou plus dans la fratrie au sein d’une même famille. La majorité des patients (90%) ont des mutations du gène codant la Wolframine (protéine membranaire de 890 acides aminés), il est localisé au niveau du bras court du chromosome 4 . C’est le syndrome de Wolfram de type 1 (WSF1), de transmission récessive ou semi dominante La wolframine s’est avéré présente principalement dans les neurones de l’hippocompe, du secteur amygdaloïde, du tubercule olfactif et de la couche superficielle de l’allocortex, ces emplacements peuvent être impliqués dans les anomalies psychiatriques comportementales et émotionnelles caractérestiques de ce syndrome . Certains patients toutefois n’ont pas de mutations dans ce gène. les études de ségrégation familiale chez des familles jordaniennes consanguines ont montré qu’il s’agit en effet d’un autre gène, non encore découvert, qui siège au niveau du locus 4p22-24, c’est le syndrome de Wolfram de type 2 (WSF2) (11). L’analyse génétique a démontré que les mutations du gène WSF1 sont associées au syndrome de DIDMOAD . Le gène de wolfram code pour une protéine de 100kDa (wolframine) possédant 9-10segements prévus transmembranaire . Christine Philbrook a prouvé que la wolframine est localisé au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Cette localisation suggère que la wolframine puisse jouer un rôle dans la membrane du réticulum endoplasmique, sécrétion, procession et / ou régulation d’homéostasie de calcium au niveau de cette membrane.
La redistribution rapide mais contrôlée du calcium dans les cellules eucaryotes est importante pour la signalisation, la sécrétion et l’apoptose dans toutes les cellules eucaryotes. Des observations rapportées dans une étude récente suggèrent que la wolframine puisse servir directement comme un nouveau canal de calcium du réticulum endoplasmique ou alternativement comme régulateur d’activité du canal de calcium de RE. Les mutations de la wolframine au cours du syndrome du wolfram réduit la susceptibilité de l’inhibition du calcium . Il est possible que la régulation du calcium intracellulaire par la wolframine fournisse une fonction protectrice importante des cellules sécréteuses qui dépendent du réticulum endoplasmique pour la signalisation de calcium. Ces mutations qui perturbent l’inhibition de calcium de cette protéine peuvent stimuler des décisions cellulaires de mortalité médièe par le réticulum endoplasmique, de ce fait, elles engendrent des anomalies neurologiques et la dégénération progressive de cellules bêta pancréatiques caractéristiques du syndrome de wolfram .
Bien que les études récentes confrontent l’hypothèse d’une origine autosomique récessive du syndrome de Wolfram, chez certains patients, cette anomalie génétique n’est guère retrouvée. Ceci a permis d’émettre l’hypothèse qu’un dysfonctionnement mitochondrial pourrait être à l’origine du syndrome de Wolfram.
Géne WFS1
La transmission autosomique récessive de ce syndrome était supposée devant les observations de plusieurs enfants atteints dans des mêmes fratries de parents sains et le fort taux de consanguinité chez les familles touchées. Les différents signes cliniques retrouvés dans le syndrome de Wolfram étaient cependant également compatibles avec un déficit de la chaîne respiratoire. Certains auteurs ont considéré le syndrome de Wolfram comme étant la conséquence d’une mutation du génome mitochondrial et/ou nucléaire avec retentissement mitochondrial. Barrientos et coll. ont retrouvé des délétions multiples de l’ADN mitochondrial chez des sujets atteints issus de deux familles espagnoles. Néanmoins, l’hypothèse mitochondriale n’est plus retenue actuellement. Une étude portant sur 50 patients (18) n’a pas pu mettre en évidence l’association de ce syndrome avec une anomalie de l’ADN mitochondrial, ou un dysfonctionnement de cet organite intracellulaire. En 1998, deux équipes travaillant indépendamment ont identifié le gène nucléaire responsable de ce syndrome sur le chromosome 4 en 4p16 : gène appelée WFS1 par l’équipe de Inoue et gène de la wolframine par l’équipe de Strom (20). L’hétérogénéité génétique dans ce syndrome, décrite en 1996 , a été confirmé par l’identification, dans une population jordanienne, d’un second locus (WFS2) situé en 4q22- q24 , associé à des variations phénotypiques : présence d’ulcérations digestives, antécédents de saignements digestifs et absence de diabète insipide . Le gène WFS1 s’étend sur une région de 33,44 kb. Il est composé de 7 exons de petites tailles et d’un huitième exon volumineux (2609 pb). Le premier exon est non codant. L’ARN messager (3,6 kb) code pour la wolframine, une protéine de 890 acides animés, ayant 9 (selon Inoue) ou 10 (selon Strom) segments transmembranaires et une masse moléculaire d’environ 100 kDa. Des homologues du gène WSF1 ont été retrouvés chez les mammifères (souris, rat) et la drosophile, et il existe une forte conservation au niveau de l’extrémité C-terminale entre les gènes du rat, de la souris et de l’homme . La séquence nucléotidique de l’ADNc de WFS1 chez la souris présente 83,9% d’homologie avec celle de l’homme (86,1% en ce qui concerne la séquence en AA) .
Mutations dans le gène WFS1
Plus de 90 mutations dans le gène de la wolframine ont actuellement été décrites. Ces mutations peuvent être associées au syndrome de wolfram mais également à d’autres atteintes, notamment à des surdités portant sur les basses fréquences. Syndrome de wolfram : Les mutations associées au phénotype clinique du syndrome de wolfram sont réparties sur toute la longueur du gène, avec cependant une prédominance de mutations dans l’exon 8. Elles se composent de mutations homozygotes ou hétérozygotes composites. Deux types de mutations peuvent être considérés : – mutations inactivatrices, i.e. entraînant la formation d’une protéine tronquée, pour laquelle une perte de fonction est supposée : ce sont les mutations non-sens (i.e.
substitution entraînant l’apparition d’un codon stop), les insertions et les délétions perturbant le cadre de lecture (framshift) ou concernant plus d’un AA, et les mutations perturbant l’épissage.Mutations non inactivatrices : mutations faux-sens (substitution modifiant la signification d’un codon) et délétions ou insertions, en phase, d’un seul AA. La majorité des mutations décrites dans le syndrome de wolfram sont inactivatrices (55% selon Cryns . Vingt cinq pour cent sont des mutations non-sens, 19% des mutations perturbant le cadre de lecture, 10% des délétions ou insertions de plusieurs AA en phase et 1% une anomalie au niveau du site d’épissage. Les mutations non- inactivatrices sont composées de mutations faux-sens (37% de total des mutations) et de délétions d’un AA (8%). Quatre vingt dix pour cent des patients étudiés ont au moins une, si non 2 mutations dans WFS1, soulignant l’implication de ce gène dans cette pathologie. De plus, les séquences introniques, l’exon 1 non codant et les régions promotrices n’étant en général pas étudiées, la possibilité de mutations dans ces régions ne peut pas être éliminée. Hormis l’exception de 2mutations, une insertion de 16 nucléotides et une délétion de 16 nucléotides, qui semblent respectivement plus fréquentes dans les populations espagnole et italienne , les mutations décrites sont pour la plupart propres à un individu ou à une famille donnée. Il est ainsi difficile d’établir clairement une corrélation génotypephénotype. Ce qui semble ressortir des données de la littérature est que l’homozygotie ou la double hétérozygotie pour une mutation faux- sens (ce qui est la minorité des cas) serait associée à un phénotype moins sévère. Gène WFS1 et surdité La surdité est le plus fréquent des déficits sensoriels. Cinquante à soixante pour cent des surdités sont attribuées à une cause génétique et parmi ces surdités dites « génétiques » 75% sont isolées ou non syndromiques. Parmi ces surdités non syndromiques, 70 loci associés à une transmission autosomique dominante du déficit sensoriel sont décrits : loci nommés « DFNA », ou DFN est l’abréviation du terme anglais deafness et A se réfère au mode de transmission autosomique dominant. Parmi ces loci, seulement 4 sont associés à une surdité portant spécifiquement sur les basses fréquences : Le gène WFS1 est impliqué dans les surdités de type DFNA 6/14 et DFNA 38. Les mutations du gène de la wolframine responsables de surdités portant sur les basses fréquences sont retrouvées à l’état hétérozygote. Ce sont des mutations fauxsens et elles se situent en majorité dans l’extrémité C-teminale de la protéine. Dans le syndrome de Wolfram, ou les mutations sont préférentiellement localisées dans la portion transmembranaire de la protéine , la surdité touche au contraire les hautes fréquences et survient chez les patients homozygotes. Cette différence sur le type de fréquence atteinte n’est pas élucidée. Une seule étude a suggéré une augmentation du risque de surdité (basses et hautes fréquences) dans la famille des patients atteints d’un syndrome de Wolfram .
Gène WFS1 et diabète
Dans une étude réalisée sur une population japonaise, Awata et coll. ont mis en évidence 3 variants du gène WFS1 associés au diabète de type 1 : R456H, H611R et I720V. Deux autres équipes ont décrit des polymorphismes associés au diabète de type 2 : -Polymorphismes H611R et S855S, chez une population espagnole -H611R et haplotype H611R-R456H, chez une population anglaise . Domenech et coll. ont également mis en évidence 2 mutations (hétérozygotes) chez un groupe de patients suivis pour un diabète non insulinodépendant associé à une surdité : ce sont les mutations D729N, L757I. Une troisième mutation (V871M) a été retrouvée par ces auteurs chez un patient sourd et diabétique et chez une patiente sourde, ces sujets n’étant pas apparentés. L’étude de la famille de cette dernière patiente montre la mutation V871M à l’état hétérozygote chez sa sœur sourde, mais également chez son père asymptomatique. Cette substitution n’était pas retrouvée chez les sujets sains témoins. Son rôle dans l’apparition de ces atteintes n’est pas clairement défini. Plusieurs polymorphismes ont aussi été décrits en association avec un DNID et une surdité Certains polymorphismes dans le gène de la wolframine pourraient être associés à des troubles psychiatriques. Une augmentation des suicides a été rapportée chez des porteurs homozygotes de H611R et WFS1 est impliqué dans les troubles bipolaires . Swift et coll. Ont montré que les apparentés hétérozygotes de patients atteints d’un syndrome de wolfram avaient un risque augmenté d’avoir une maladie psychiatrique .
3-4. Mitochondriopathie
En 1993, ROTIG a mis en évidence chez certains patients une délétion hétéroplasmique au niveau de l’ADN mitochondrial. Ceci confirme la présence d’une anomalie de l’ADN mitochondrial associée au syndrome de Wolfram. En 1996, BARRIENTOS et COLL ont mis en évidence une délétion de 8,5 kb hétéroplasmique au niveau de L’ADN mitochondrial au sein d’une famille. Cette anomalie équivaut à 23% du génome mitochondrial chez le patient ayant le syndrome de Wolfram, mais de 5% chez les autres membres de la famille . Le pourcentage de cette délétion varie d’un tissu à l’autre chez un même patient (de l’ordre de 85% à 90% au niveau du système nerveux central contre moins de 5% au niveau du tissu hépatique ou des muscles) . Il varie aussi d’un membre à l’autre au sein d’une même famille. Cette anomalie est aussi bien retrouvée chez les sujets sains (parents et fratrie) que les sujets malades. Les patients atteints du syndrome de Wolfram dans cette étude, ont présenté une anomalie génétique au niveau du bras court du chromosome 4 et une anomalie mitochondriale. On peut ainsi conclure que l’anomalie mitochondriale ne peut être la seule responsable du syndrome du Wolfram. Dans la même année, Sabine Hofmann et coll ont mis en évidence l’anomalie mitochondriale au cours du syndrome de Wolfram. Elle correspond à un ensemble de variations nucléotidiques Mitochondriales appelées HAPLOTYPE B. En 1997, Sabine Hofmann et coll. ont conclut que le syndrome de Wolfram serait probablement une maladie mitochondriale avec un arrière plan génétique nucléaire (anomalie du chromosome 4p16) ou mitochondrial, car il existe des cas de syndrome de Wolfram, sans anomalie chromosomique au niveau du locus 4p16, apparus de manière sporadique au sein des familles saines.
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Table des matières
INTRODUCTION
II. OBSERVATIONS
Observation N°1
Observation N°2
III. DISCUSSION
HISTORIQUE
EPIDEMIOLOGIE
frequence
age et sexe
a- Age
b- Sexe
ASPECTS GENETIQUES
anomalie chromosomique du bras court du chromosome 4
gene wfs1
mutations du gene wfs1
mitochondriopathie PHYSIOPATHOLOGIE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET PARACLINIQUES DUSYNDROME DE WOLFRAM
l’atteinte oculaire
l’atteinte auditive
le diabete insipide
les manifestations endocriniennes
Atteinte hypophysaire
Atteinte gonadique
– Chez la femme
– Chez l’homme
Atteinte surrénalienne
Atteinte thyroidienne
les autres manifestations
– Les signes urologiques
-Les signes neuropsychiatriques
Les signes neurologiques
Les signes psychiatriques
– Les signes digestifs
– Les autres signes
– Les malformations congénitale
CORRELATION GENOTYPE-PHENOTYPE L’EVOLUTION
LE PRONOSTIC
le pronostic vital
le pronostic fonctionnel CONCLUSION
ANNEXES
RESUMES
BIBLIOGRAPHIE
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