Soutenance mémoire
INTRODUCTION
Les neuropathies périphériques rencontrées chez les patients peuvent être issues de causes multiples et sont classées différemment selon qu’elles sont issues d’une cause héritée ou acquise. Dans le cas où elles sont héritées, il peut s’agir de maladies génétiques transmises selon un mode autosomique récessif, dominant ou lié à l’X. Les neuropathies de type Charcot-Marie-Tooth (CMT) sont des neuropathies périphériques héréditaires. Il existe d’autres types de neuropathies héréditaires tels que les Neuropathies Motrices Héréditaires distales (dHMN). Ces groupes de neuropathies héréditaires appartiennent à un plus grand groupe en médecine que l’on identifie sous le terme de maladie rare puisque leur prévalence est inférieure à 1/2500 (9.7 à 82.3 cas pour 100 000 habitants)(1). Ces pathologies n’étant pas fréquentes, leur diagnostic est difficilement établi pour cette raison mais également car les données disponibles sur les gènes responsables de ces entités restent limitées. A ce jour, des mutations dans plus de 100 gènes peuvent être responsables de CMT ou de dHMN. La seconde difficulté rencontrée dans ce type de maladie, est que peu de traitements curatifs sont disponibles. Seuls des traitements palliatifs existent pour soulager les symptômes cliniques qu’elles engendrent. Les patients développent progressivement des atteintes nerveuses périphériques responsables d’amyotrophie et secondairement, des handicaps moteurs et sensitifs qui même s’ils ne mettent pas directement en jeu le pronostic vital du patient, impactent grandement leur qualité de vie notamment dans les gestes de la vie quotidienne. Les travaux récents basés sur la mise en place du Séquençage Nouvelle Génération (NGS) a permis l’identification de nouveaux gènes responsables de ce type de neuropathie. Ainsi, la présence de variants pathogènes dans le gène SORD codant pour la sorbitol déshydrogénase ont été identifiés comme étant responsables de neuropathies périphériques par une équipe anglaise Cortese et al.(2) La sorbitol déshydrogénase permet la modification du sorbitol en fructose à l’état basal au sein de la voie des polyols. Cependant, lorsque cette enzyme est affectée par un variant pathogène, sa fonction est dégradée ce qui aboutit à l’absence de production du fructose conduisant à une augmentation des taux sanguin de sorbitol. Le sorbitol est un sucre qui est impliqué dans le développement des neuropathies périphériques des patients diabétiques(3). En effet, l’excès de glucose sanguin aboutit à l’activation de la voie des polyols responsable de la transformation du glucose en sorbitol. Les récents travaux réalisés sur le gène SORD ont montré que des variants de ce gène étaient identifiés chez des patients présentant des neuropathies de type CMT2 et dHMN. L’association a été découverte par l’exploitation des données générées par NGS issues du séquençage d’exomes chez des patients présentant des neuropathies périphériques dont le diagnostic moléculaire n’était pas établi(2). L’analyse bio-informatique a réalisé un screening de ces patients et les résultats ont montré que plusieurs d’entre eux présentaient des mutations dans le gène SORD jusqu’à présent jamais rapportées pour être impliquées dans les neuropathies. Cette analyse génétique a par la suite été associée à l’analyse des caractéristiques cliniques des patients et il s’est avéré que plusieurs patients porteurs de ces anomalies génétiques présentaient un phénotype semblable. Il a en outre été mis en évidence que des variants à l’état homozygote voire hétérozygote composite étaient responsables d’un mode de transmission autosomique récessif de la neuropathie. L’équipe de Cortese et al., à l’origine de cette découverte, s’est par la suite intéressée au substrat de l’enzyme de la sorbitol déshydrogénase : le sorbitol. L’équipe a montré que ce sucre était augmenté dans le sang des patients mutés SORD avec des taux jusqu’à 100 fois supérieurs aux contrôles. L’augmentation de ce sucre prend tout son avantage dès lors que sa mesure a été rendue possible par des techniques de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. En effet, la mise en évidence de son augmentation chez les patients mutés alors que son taux est sensiblement nul chez les patients non mutés montre qu’il est un reflet de l’inactivation de l’enzyme de la sorbitol déshydrogénase codée par le gène SORD. Il permet ainsi de nous rendre compte que le variant identifié dans le gène est effectivement un variant pathogène, utile pour la classification des nouveaux variants à l’aide de la classification ACMG de 2015(4). Le dosage biochimique du sorbitol nous permet ainsi de donner un argument supplémentaire quant à la pathogénicité du variant identifié. Le second intérêt que revêt le dosage de ce sucre et qu’il est un marqueur de la maladie, un biomarqueur. Ainsi, si un traitement peut un jour être mis en place, le dosage du sorbitol pourra permettre le suivi de son efficacité. Il existe effectivement des inhibiteurs de la sorbitol déshydrogénase connus sous le nom d’epalrestat et ranirestat qui ont déjà fait la preuve de leur utilité chez des patients diabétiques souffrant de neuropathies périphériques secondaires au diabète. Actuellement, Ils n’ont pas encore été utilisés chez les patients présentant des neuropathies périphériques liés à des variants présents dans le gène SORD. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux entités cliniques que sont les CMT2 et dHMN associées à des mutations du gène SORD. Notre volonté a été d’identifier une cohorte de patients français porteurs de variants dans le gène SORD associée à des neuropathies périphériques d’expression cliniques. Pour ce faire, nous nous sommes basés sur le travail du réseau français FILNEMUS (French rare neuromuscular diseases Healthcare Network) qui est une filière de santé des maladies neuromusculaires mettant en relation des centres de références et de compétence en maladies neuromusculaires avec des laboratoires de biologie moléculaire. Le travail effectué au sein de cette filière nous a permis de recenser des patients français et suisses. Par la suite, nous avons mis en place le dosage du sorbitol dans les laboratoires universitaires de biochimie de Paris et Marseille, le dosage de ce sucre n’étant pas réalisé en France au moment du lancement de notre étude. Les données récoltées nous ont permis d’identifier 30 patients. Les résultats de ce travail seront présentés à la suite d’explications générales sur les CMT, les dHMN, les méthodes de séquençage et le dosage du sorbitol.
Neuropathies périphériques
Les atteintes du système nerveux périphérique se décomposent en plusieurs catégories en fonction de l’atteinte nerveuse sous-jacente(5). On distingue ainsi les polyradiculoneuropathies des polyneuropathies, ainsi que des mononeuropathies, des mononeuropathies multiples et des neuronopathies. Les CMT et les dHMN appartiennent au groupe des polyneuropathies. Dans cette catégorie, il y a une atteinte de toutes les fibres nerveuses en fonction de leur longueur (atteinte longueur-dépendant, commençant par une atteinte distale des membres inférieurs). Les atteintes sont le plus souvent symétriques et distales, d’apparition lentement progressive avec aggravation lente mais des évolutions par poussées peuvent s’observer au cours de la grossesse. Les atteintes sont de types sensitivo-motrices. Des tremblements des mains peuvent être observés. En ce qui concerne la physiopathologie de l’atteinte nerveuse, on distingue les atteintes démyélinisantes des atteintes axonales. Dans le premier cas, c’est la gaine de myéline entourant l’axone qui est détruite au niveau des nœuds de Ranvier qui s’élargissent anormalement, la propagation de l’influx nerveux étant ralentie. Dans le second cas, c’est l’axone lui-même qui est endommagé. Ces mécanismes de destruction peuvent concerner aussi bien les neurones moteurs que les neurones sensitifs. Parmi les causes connues de polyneuropathies démyélinisantes on retient les neuropathies avec IgM anti-MAG rencontrées dans les myélomes et les neuropathies génétiques de type CMT1A. Parmi les causes connues de polyneuropathies axonales, on retient celles secondaires à des causes métaboliques comme le diabète et l’insuffisance rénale, mais aussi celles secondaires à des causes toxiques tels que l’alcool et l’usage de médicaments neurotoxiques, sans omettre qu’il existe là aussi des causes de neuropathies génétiques telles que les CMT2.
Les Examens Paracliniques selon la HAS mars 2020(1)
L’électroneuromyogramme (ENMG) permet de confirmer l’existence d’une neuropathie et d’en définir son type (axonal, démyélinisant ou intermédiaire). C’est cet examen qui confirme le diagnostic. En cas de neuropathie démyélinisante, il peut en outre faire évoquer une neuropathie génétique lorsqu’il détecte une atteinte diffuse. Certains profils évoquent une origine génétique caractérisée et l’ENMG peut orienter les analyses génétiques. Une recherche d’anomalie des petites fibres peut être réalisée par la réalisation d’un test d’hypotension orthostatique ou d’un sudoscan. La biopsie nerveuse n’est que très rarement pratiquée. Elle peut être utile si un doute persiste avec une autre neuropathie. Les analyses biochimiques montrent une augmentation des CPK (créatine phosphokinase) dans le sang chez 30% des patients. L’analyse du LCR (liquide céphalo-rachidien) peut montrer une hyperprotéinorachie mais sa réalisation n’est pas recommandée. Les analyses génétiques commencent par la recherche d’une duplication/délétion du gène PMP22 car il s’agit du défaut moléculaire le plus fréquent dans les CMT, il représente 50-60% de toutes les CMT(7). En cas de négativité, un panel de gènes connus pour être impliqués dans les CMT est réalisé par séquençage haut débit. A Marseille, un panel de 116 gènes est utilisé répertoriant les gènes actuellement connus pour être impliqués dans les atteintes neuromusculaires héréditaires. En l’absence de résultats, la réalisation du séquençage de l’exome ou du génome entier du patient pourra être discutée au cours de réunions de concertations pluridisciplinaires entre cliniciens et généticiens. Plus de 100 gènes(8) sont à ce jour été rapportées. Bien que divers gènes soient impliqués, le groupe de maladie que représentent les CMT partage souvent les mêmes symptômes. D’après les données récoltées par la HAS, le diagnostic des CMT est estimé accompli à hauteur de 60% environ(10). Un conseil génétique est prévu en cas de mutation identifiée dans la famille et en fonction de l’atteinte, un diagnostic prénatal peut être proposé, discuté au cas par cas.
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE I – Présentation des neuropathies périphériques de type Charcot-MarieTooth (CMT) et des Neuropathies Motrices Héréditaires distales (dHMN)
PARTIE II – Présentation de l’enzyme de la Sorbitol Déshydrogénase codée par le gène SORD et son implication dans les neuropathies
PARTIE III – Mise en place du dosage du Sorbitol à l’APHM (Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille)
PARTI IV – Présentation du travail de thèse en français
PARTIE V – Présentation du travail de thèse en anglais
ANNEXE
REFERENCES
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