Controle de qualite des antipaludiques recus au lns, de janvier a decembre 2009

GENERALITES SUR LE PALUDISME

RAPPEL HISTORIQUE 

Le paludisme sévirait depuis la Préhistoire et était déjà connu dans l’Antiquité [9]. En Égypte, 1600 avant J.C., sont décrits sur des papyrus l’association frissons-fièvre et splénomégalie, ainsi que les mesures à prendre pour éviter l’entrée dans les maisons de “vapeurs provoquant des fièvres” et la concordance entre les crues du Nil et l’apparition des fièvres intermittentes.

Au IVème siècle avant J.C., Hippocrate a réalisé ses premières descriptions cliniques des fièvres palustres avec la triade classique “frissons-sueur-fièvre” selon des séquences quotidiennes, tierces ou quartes. Au IIème siècle avant J.C., les Grecs et les Romains ont révélé une corrélation étiologique entre les fièvres intermittentes et la proximité de marécages. Le terme italien de “mal aria” traduit bien la liaison faite par les Italiens entre les fièvres et les miasmes véhiculés dans l’air. Le terme francophone de paludisme, introduit par Laveran (1893), traduit la liaison “fièvres-marais” (palud = marais). A la fin du XIXème siècle, le médecin militaire Alphonse Laveran fut le premier à démontrer la nature parasitaire en détectant “des éléments pigmentés dans les globules rouges des malades atteints de fièvres palustres, qui se présentent sous formes de croissant, de sphères, de flagelles” et l’appellera “Oscillaria malariae” (1881). En Italie, les travaux de Golgi (1889), de Grassi et Faletti (1892) sur Plasmodium vivax et Plasmodium malariae et de Welch (1897) confirment l’origine parasitaire et l’identité spécifique des parasites. Entre 1895 et 1898, Ross s’acharne à montrer que le paludisme pouvait être transmis par les moustiques. Après de nombreuses dissections d’anophèles, il observe que vers le 7ème ou 8ème jour, des capsules éclatent libérant de nombreux bâtonnets qui se concentrent dans les glandes salivaires. Il a pu alors conclure que le paludisme est transmis d’une personne malade à un sujet sain par l’espèce appropriée de moustique qui l’inocule en le piquant. En 1907, le travail de Ross sera récompensé par le prix Nobel de Médecine [9].

QUELQUES DEFINITIONS ET NOTIONS ESSENTIELLES SUR LE PALUDISME

Physiopathologie du paludisme

Le paludisme (ou malaria) est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium. Il est transmis à l’homme par une espèce de moustique particulier : les anophèles et uniquement par les anophèles femelles. Il peut se contracter dans presque toutes les régions chaudes intertropicales du globe, là où peut vivre ce moustique, principalement l’Afrique Sub-saharienne, l’Asie du Sud-Est et l’Amérique Latine [10].

Cinq espèces de Plasmodium sont impliquées en pathologie humaine :

➤ Plasmodium falciparum (qui cause une forme « maligne » du paludisme, ou fièvre tierce maligne ayant une périodicité des recrudescences fébriles de 2 jours).
➤ Plasmodium vivax (qui cause une forme « bénigne » du paludisme ou fièvre tierce ayant une périodicité des recrudescences fébriles de 2 jours)
➤ Le plus rare Plasmodium ovale (qui cause une forme « bénigne » du paludisme ou fièvre tierce ayant une périodicité des recrudescences fébriles de 2 jours) n’est rencontré que dans certaines zones de l’Afrique intertropicale.
➤ Plasmodium malariae (qui est la cause du paludisme « bénin » quarte ayant une périodicité des recrudescences fébriles de 3 jours).
➤ Plasmodium knowlesi proche génétiquement de Plasmodium vivax et microscopiquement de Plasmodium malariae. Il a été découvert récemment chez l’Homme en Malaisie (mais était connu antérieurement chez le singe) [11].

– Plasmodium falciparum est l’espèce la plus pathogène et responsable des cas mortels. Elle est présente dans les zones tropicales d’Afrique, d’Amérique Latine et d’Asie. Elle est dominante en Afrique.
– Plasmodium vivax, coexiste avec P. falciparum dans de nombreuses parties du monde et est présente dans certaines régions tempérées.
– Plasmodium ovale, principalement trouvée en Afrique de l’Ouest, ne tue pas mais peut entraîner des rechutes 4 à 5 ans après la primo infection.
– Plasmodium malariae a une distribution mondiale mais très inégale. Elle n’est pas meurtrière mais peut entraîner des rechutes jusqu’à 20 ans après la primo infection [12].

Le cycle évolutif du parasite du paludisme

L’infestation naturelle de l’homme se fait par inoculation des sporozoïtes pendant la piqûre de l’anophèle (a). Les parasites ne restent pas plus d’une demi-heure dans le sang, puis vont se réfugier dans les hépatocytes où ils se multiplient dans le cytoplasme en formant de volumineuses cellules plurinuclées, les schizontes hépatocytaires (b). Quand ces schizontes sont mûrs, la cellule-hôte est lysée et libère autant de mérozoïtes qu’il y avait de noyaux dans le schizonte (c). Cette période est cliniquement muette et dure de 1 à 3 semaines. Chez P. vivax et P. ovale, la schizogonie hépatique peut ne pas être immédiate : certains parasites se transforment dans les hépatocytes en stades latents, les hypnozoïtes, qui seront à l’origine de rechutes plusieurs mois voire plusieurs années après l’infestation. Ces mérozoïtes gagnent la circulation sanguine et colonisent les globules rouges. Ils deviennent alors des trophozoïtes intra-érythrocytaires qui, à leur tour, subissent une schizogonie (division multiple). A maturité les schizontes intra-érythrocytaires sont appelés corps en rosace. En lysant leur cellule-hôte, ils se scindent libérant dans le sang des mérozoïtes qui vont entamer un nouveau cycle érythrocytaire (d). Après plusieurs cycles érythrocytaires, la reproduction sexuée ou gamogonie débute : des gamétocytes se forment (e). Ces derniers ne pourront évoluer que chez l’anophèle, où se déroulent en 10 à 20 jours la fin de la gamogonie puis la sporogonie (formation des sporozoïtes) : dans le tube digestif de l’insecte, chaque gamétocyte évolue soit en 1 macrogamète femelle soit en 8 microgamètes mâles (f). Un macro et un microgamète fusionnent pour former l’ookinète, œuf mobile, qui traverse la paroi du tube digestif et s’enkyste en oocyste juste sous la membrane basale. A l’intérieur de chaque oocyste se forme un grand nombre de sporozoïtes qui vont être libérés dans l’hémolymphe pour gagner les glandes salivaires (g) prêts à être inoculés lors de la prochaine piqûre de l’insecte. La durée du cycle chez l’anophèle (environ 1 à 2 semaines) dépend de l’espèce plasmodiale et de la température ambiante (voir le cycle du parasite à la page suivante).

Les symptômes

Les premiers symptômes du paludisme ne sont pas spécifiques et ressemblent aux symptômes d’une maladie virale systémique mineure. Ce sont : des céphalées, une lassitude ou de la fatigue, une gêne abdominale et des douleurs musculaires et articulaires, suivies de fièvre, de frissons, de transpiration, d’anorexie, de vomissements et d’une aggravation du malaise. Il s’agit là du tableau typique d’un paludisme simple. Les résidents des zones d’endémie connaissent souvent bien cette association de symptômes et en font eux-mêmes le diagnostic. Le paludisme est de ce fait fréquemment diagnostiqué sur la base de ces seuls symptômes. Les infestations à P. vivax et P. ovale peuvent, plus que les autres, être associées à des paroxysmes palustres bien définis, au cours desquels une fièvre en clocher et des frissons se produisent à intervalles réguliers. A ce stade, lorsque rien n’indique un dysfonctionnement des organes vitaux, le taux de létalité est faible (autour de 0,1% pour P. falciparum, les autres types d’accès palustre étant rarement mortels chez l’Homme) pour autant qu’on administre rapidement un traitement efficace. Mais si l’on donne des médicaments inefficaces ou en cas de retard du traitement d’un paludisme à falciparum, la charge parasitaire continue à augmenter et il peut s’ensuivre un paludisme grave. Un malade présentant les symptômes mineurs peut évoluer en quelques heures vers un paludisme grave. Celui-ci se manifeste habituellement par un ou plusieurs des signes suivants : coma (neuropaludisme), acidose métabolique, anémie sévère, hypoglycémie et, chez l’adulte, insuffisance rénale aiguë ou œdème aigu du poumon. En l’absence de traitement, le paludisme grave est presque toujours mortel [14].

Diagnostic biologique du paludisme

Le diagnostic repose sur la découverte et l’identification du parasite par examen direct au microscope après coloration d’une goutte épaisse ou frottis sanguin.
– Goutte épaisse : Elle est destinée à mettre en évidence le parasite du paludisme. Une goutte de sang est étalée sur une lame de verre jusqu’à environ 1 cm², puis longuement séchée, enfin déshémoglobinisée et colorée au May-Grunwald-Giemsa et examinée au microscope. C’est une méthode sensible.
– Frottis mince : Il est rapide et permet de calculer le pourcentage d’hématies parasitées et d’apprécier l’espèce plasmodiale en cause [15].

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Table des matières

INTRODUCTION
OBJECTIFS
I. GENERALITES
1. GENERALITES SUR LE PALUDISME
1.1 RAPPEL HISTORIQUE
1.2 QUELQUES DEFINITIONS ET NOTIONS ESSENTIELLES SUR LE PALUDISME
1.2.1 Physiopathologie du paludisme
1.2.2 Le cycle évolutif du parasite du paludisme
1.2.3 Les symptômes
1.2.4 Diagnostic biologique du paludisme
1.2.5 Traitement et Prévention du paludisme
1.2.6 Situation du paludisme dans le monde
2. LES CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT ET SON CONTROLE DE QUALITE
2.1. NOTIONS ESSENTIELLES SUR LE MEDICAMENT
2.1.1 Définition du médicament
2.1.2 Les éléments constitutifs du médicament
2.1.3 Lot et numéro de lot
2.1.4 Médicaments essentiels
2.1.5 Génériques et contrefaçons
2.1.6 Dénomination Commune Internationale (D. C. I)
2.1.7 Spécialité ou nom de marque
2.1.8 Formes galéniques
2.2 LES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES ETUDIES
2.3 CONTROLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS
2.3.1 La Notion de qualité des médicaments
2.3.2 Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F)
2.3.3 Autorisation de mise sur le marché
2.3.4 Le Contrôle de qualité des médicaments
2.3.5 Objectif du contrôle de qualité
2.4 TECHNIQUES D’ANALYSES DES MEDICAMENTS
2.4.1 Contrôle de l’étiquetage
2.4.2 Essais
2.4.3 Dosage des médicaments
1. TYPE ET PERIODE D’ETUDE
2. CADRE DE L’ETUDE
3. ECHANTILLONNAGE
4.TECHNIQUES D’ANALYSE
4.1 MATERIEL UTILISE POUR LES ANALYSES
4.1.1 Instruments d’analyse
4.1.2 Réactifs
4.1.3 Appareillage
4.2 METHODES D’ANALYSES UTILISEES
4.2.1 Examen visuel
4.2.2 Identification
4.2.3 Dosage
III. RESULTATS
1.METHODES D’ANALYSE
1.1 Méthodes chimiques
1.2 Spectrophotométrie dans UV
1.3 Dosage par HPLC
2. RESULTATS
2.1 Qualité et formes galéniques
2.2 Qualité et Continent d’origine du fabricant
2.3 Qualité et région de prélèvement
2.4 Qualité et secteur de prélèvement
2.5 Qualité et Circuit de distribution/prélèvement
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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