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La variabilité génétique
Des études sur les séquences nucléotidiques du VIH ont démontrés leur extrême variabilité génétique.
L’organisation génétique des VIH 1, VIH 2 et SIV sont similaires mais le gène
vpu est absent dans le VIH 2 et le SIV.
Tandis que le gène vpx présent dans le VIH 2 et n’existe pas dans le VIH1. Les variations génétiques entre les deux types de virus humains sont prédominantes dans la région env.
Le VIH est classé en trois groupes distingues :
Groupe M (Majeur) ; le groupe O (Oullier en anglais) ; le groupe N (nouveau ou non M, non O). Le groupe M, regroupe 09 sous types (A, B, C, D, F, H, J et K).
Tandis que le VIH 2 présente 07 sous types allant de A à G avec une prédominance du sous type A dans la partie ouest de l’Afrique occidentale (Sénégal, Guinée Bissau) et du sous type B en Cote d’Ivoire.
Le VIH effectue beaucoup d’erreurs dans sa réplication et mute sur certains gènes au niveau de ces protéines constituées.
Cette mutation génétique du VIH a comme principale conséquence une résistance des antirétroviraux et une grande difficulté d’obtention d’un vaccin [24, 60, 79,91].
Mode de transmission du VIH
La transmission du VIH peut se faire selon trois modes [24,65, 72,80].
La transmission sexuelle
C’est le mode de contamination de loin le plus fréquent (> à 90% à l’échelle mondiale) .Cette transmission peut s’effectuer lors des rapports hétérosexuels ou homosexuels avec une personne contaminée.
Certains facteurs locaux le risque (un rapport anal réceptif ; une lésion génitale ou un saignement etc.… ; un seul contact peut suffire.
L’estimation du risque lors d’un rapport anal avec un partenaire contaminé est comprise entre 0.1 et 0.3%.
Le risque de transmission du VIH est estimé à 0.1% dans le sens homme femme et à 0.06% dans le sens femme- homme.
La transmission hétérosexuelle est le mode de transmission le plus fréquent en Afrique [24, 64, 85,89].
La transmission par le sang et ces dérivés
Elle peut se produire par plusieurs occasions :
lors d’une transfusion sanguine ;
chez les toxicomanes ; par usage de drogues injectables avec partage d’aiguilles ou de seringues contaminées.
pendant les accidents d’exposition au sang qui se produisent le plus
souvent lors d’une piqûre accidentelle avec du matériel contaminé ou encore chez le personnel soignant lors d’une manipulation de matériel- médico chirurgical souillé ou après projection de liquide biologique sur une peau lésée [1, 6, 18, 20,24].
La transmission mère – Enfant ou verticale
La transmission du VIH d’une mère séropositive à son bébé ou transmission verticale (TV) est responsable de la majorité des cas d’infections à VIH chez les enfants de moins de 15 ans.
Elle a lieu surtout dans la période périnatale (fin de la grossesse, accouchement et allaitement).
Ce risque varie de 15% en Europe à 30 à 40% en Afrique en l’absence de mesures prophylactiques par l’administration de zidovudine (AZT) à la mère par voie orale partir du 4e mois de grossesse, par voie intraveineuse pendant le travail puis six semaines au nourrisson ne prenant pas le sein maternel.
Cette mesure prophylactictique réduit de deux tiers le risque de cette TME [52, 59, 66,73].
PHYSIOPATHOLOGIE
Les cellules cibles
Ce sont les cellules qui présentent à leur surface le récepteur CD4 et l’un des co-récepteurs (CXCR4 et CCR5).
IL s’agit des lymphocytes TCD4+ helper (ou axillaires) des monocytes, des macrophages, des cellules dendritiques, des cellules de langerhans dans la peau et des cellules microgliales dans le cerveau.
Ces cibles du VIH constituent la clé de la voûte du système immunitaire, en effet leur destruction progressive conduit à une immunodépression majeure [24, 56,81].
Conséquence entre l’interaction entre le VIH et les cellules cibles
Le VIH induit chez l’hôte récepteur des réponses immunes spécifiques qui contrôlent partiellement l’infection.
L’extrême variabilité génomique chez un même individu impose au système immunitaire une réadaptation constante de la réponse immune qui démunie cependant avec l’évolution de l’infection.
Cette variation virale réduit en outre de façon majeure les possibilités d’immuno intervention et les possibilités de vaccination.
Cependant en dépit de cette réponse immunitaire, la persistance de l’infection à VIH et la réplication constante du virus in vivo conduisent à l’émergence et /ou à la sélection de variants viraux qui échappent aux réponses immunes.
Ainsi l’activation chronique du système immunitaire, sans être capable de contrôler durable l’infection, favorise la réplication du VIH.
Cette réplication va échapper progressivement aux défenses qui lui sont opposées et en augmente au fur et à mesure sa charge poursuivant aussi régulièrement son action destructrice jusqu’au stade sida et à la mort.
Ce stade sida est caractérisé par la survenue des infections opportunistes lorsque les lymphocytes CD4+ sont inférieurs à 200/mm3 [1,17, 24, 56,96].
DIAGONOSTIC DE L’INFECTION AU VIH
Clinique
Histoire naturelle de l’infection à VIH
C’est l’ordre dans lequel se déroulent les manifestations cliniques, biologiques et immuno-virologiques de l’infection à VIH en l’absence d’intervention thérapeutique.
Elle peut être asymptomatique ou symptomatique, et dans ce cas dans ce cas produire une très grande variété de manifestations cliniques allant de la phase de primo-infection aigue bénigne précoce jusqu’au SIDA avéré susceptible de survenir plusieurs années après la contamination. Ces différentes manifestations ont été classées en quatre phases cliniques selon le CDC (Center for Disease Control).Ces phases sont les suivantes :
. la primo-infection
. la phase de séropositivité asymptomatique
. la phase de lymphadénopathie généralisée et persistante (LGP)
. la phase de maladie
la primo-infection
C’est la première phase de l’infection après la contamination, son diagnostic est essentiel dans un but de prise en charge précoce et de la prévention de la transmission.
Cette phase aigue s’accompagne souvent de symptômes aspécifiques survenant entre 2 et 6 semaines après la contamination.
Habituellement la symptomatologie comporte une fièvre, des myalgies ; d’arthralgies, d’un exanthème d’une dysphagie douloureuse, une diarrhée, des adénopathies ; d’ulcérations buccales ou génitales.
Exceptionnellement, on peut observer des manifestations neurologiques aigues à type de méningite, d’encéphalite, de paralysie faciale, de myolopathie ou de neuropathies périphériques.
Ces signes sont spontanément résolutifs en quelques jours à quelques semaines, parfois suivi d’une longue période d’asthénie.
A la biologie on observe une leucopénie ; une thrombopénie et/ ou un syndrome mononucléosique qui est souvent associé à une augmentation des transaminases dans 55%.
L’antigènémie est détectable 2 semaines après la contamination, avec une charge virale habituellement très élevée à cette phase.
Les anticorps anti VIH spécifiques apparaissent de façon différée avec l’antigenémie et la positivité de la PCR.
Une séroconversion survient dans 90% des cas dans 2 à 8 semaines qui suivent la contamination quelqu’en soit le mode [61,87].
La phase de séropositivité asymptomatique
Elle correspond au stade A de la classification CDC (Centers for Disease Control).
Après la phase aigue, s’installe une phase d’infection chronique cliniquement latente mais biologiquement active.
C’est la phase la plus longue de l’histoire naturelle de la maladie.
Cette phase est cliniquement silencieuse, en effet la personne infectée est en bonne santé apparente.
Cependant, elle peut transmettre la maladie car la réplication virale est constante dans les organes lymphoïdes chez prés de 90% patients.
La période de latence qui sépare la primo-infection de l’apparition des premiers symptômes est variable, elle dure en moyenne huit (08) ans.
Les facteurs de progression qui pourraient influer sur ce délai d’apparition des symptômes sont :
l’âge ; les jeunes enfants et les sujets de plus de 60 ans ont une évolution plus rapide vers le SIDA.
mode de transmission ; la contamination par transfusion serait de plus mauvais pronostic que les autres voies.
type de virus ; le VIH 2 est moins pathogénique que le VIH 1 et une période de latence plus longue.
mode de vie ; les conditions défavorables.
. la qualité de la prise en charge [24,31, 53,67 ,94].
. La phase de lymphadénopathie généralisée et persistante (LGP)
Elle se définit par un syndrome de lymphadénopathie généralisée pouvant s’observer chez 20 à 50% des patients sans symptômes, correspondant à une infection virale chronique.
Celui-ci comporte des adénopathies d’au moins un centimètre de diamètre en général symétriques ; situées le plus fréquemment dans les régions cervicales, axillaires, sous maxillaires ou occipitales.
Histologiquement, il s’agit d’une hyperplasie folliculaire bénigne, non spécifique avec de nombreux lymphocytes B [4, 24, 68,92].
La phase de maladie ou phase symptomatique
Manifestations d’immunodépressions mineures ou stade présida
Elles surviennent après une durée variable comprise habituellement entre 3 et 5 ans et traduisent une immunodépression débutante.
Certaines sont chroniques ou récidivantes, peu ou pas invalidantes, d’autres sont aigues. Il peut s’agir de :
Elles sont souvent d’origine fongique ou virale, fréquentes chez les personnes infectées par le VIH et dont l’évolution vers la chronicité ou la rechute est la règle :
dermite séborrhéique touchant la face, le cuir chevelu, plus rarement le torse ;
folliculite, plus fréquente sur peau noire ; zona ;
verrues, condylomes, molluscum contagiosum,
candidose buccale ou génitale, souvent récidivante ;
leucoplasie chevelue, liée classiquement à l’Epstein Barr virus (EBV), réalisant un aspect de tries blanchâtres sur les bords latéraux de la langue.
Les moyens thérapeutiques
Les molécules antirétrovirales les plus utilisées pour le traitement de l’infection à VIH appartiennent principalement à deux grandes familles thérapeutiques : les inhibiteurs de la reverse transcriptase (RT) ou transcriptase inverse (TI) et les inhibiteurs de la protéase (IP).Cependant de nouvelles molécules antirétrovirales actives sur les étapes précoces de la réplication virale sont disponibles.
Ces inhibiteurs de la reverse transcriptase sont divisés en deux groupes que sont: les analogues nucléosidiques et les analogues non nucléosidiques auxquels le VIH 2 est naturellement résistant.
Les inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI)
Propriétés et mécanisme d’action
Ils sont des dérivés de nucléosides naturels, considérés comme des prodrogues car ils sont triphosphorylés par des enzymes cellulaires en métabolites actifs analogues aux nucléosides naturels .Ils vont être incorporés à la transcriptase inverse dans l’ADN proviral en formation .Sous cette forme triphosphorylés, la Transcriptase Inverse par blocage de l’élongation de l’ADN se substituant aux nucléotides normaux. Deux types de mutations de la TI expliquent la résistance aux INTI .Certaines mutations empêchent sélectivement l’incorporation de certaines analogues alors que d’autres excisent l’analogue fixée. Certaines mutations entraînent une résistance de haut niveau alors que d’autres doivent être associées pour produire une résistance phénotypiquement significative. Leur demi-vie est courte [2, 13, 24, 30, 62,74].
Molécules disponibles
Les principales molécules disponibles pour le traitement des patients adultes, ainsi que leurs posologies et leurs conditions de prises seront ci- dessous codifiées :
la Zidovudine (AZT), la Didanosine (ddI), la Stavudine (d4T), la Lamivudine (3TC), la Zalcitabine (ddC), l’Abacavir (ABC), l’Association AZT+3TC, la Tenofovir (TDF) et l’emtricitabine (FTC)
Zidovudine (AZT) : Retrovir ®
C’est un analogue nucléosidique de la thymidine, l’AZT est le premier INTI dont l’efficacité a été prouvée en 1987.
Présentation : – gélules à 100mg ,250mg, boite de 100gélules gélules à 300mg, boite de 60 gélules
solution buvable à 100mg /10ml, flacon de 200ml et 100ml Indication : infection à VIH de l’adulte
Posologies :
adulte 600mg/ en 2 prises
Effets secondaires :
Cliniques : sont les nausées, l’asthénie, l’anorexie, les céphalées, les paresthésies, les rashs cutanés, et les vomissements. Les atteintes musculaires sont essentiellement les myalgies dont il faut surveiller la survenue par le dosage sanguin de la Créatine phosphokinase (CPK).
Biologiques : la toxicité la plus fréquente de l’AZT est hématologique: anémie, leucopénie, neutropénie ; elle est dose dépendante, elle s’observe surtout au stade avancé de l’infection à VIH lorsque le taux de lymphocytes CD4+ est inférieur à 100/ mm3 ou lorsqu’ils existent des troubles médullaires préexistants .Un hémogramme de contrôle est alors recommandé au cours du traitement.
Contre indication : hypersensibilité et troubles hématologiques.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE :
I. GENERALITE SUR L’INFECTION A VIH
1. Epidémiologie
1.1. Prévalence
1.2. Agent pathogène
1.2.1. Classification des rétrovirus
1.2.2. Structure et organisation génomique du VIH
1.2.3. Cycle de vie du VIH
1.2.4. La Variabilité génétique
1.3 Mode de transmission du VIH
1.3.1. La transmission sexuelle
1.3.2 La transmission par le sang et ces dérivés
1.3.3. La transmission Mère enfant ou verticale
2. Physiopathologie
2.1. Les Cellules cibles
2.2. Conséquences entre l’inter action des cellules cibles et le VIH
3. Diagnostic
3.1. Clinique
3.1.1. Histoire naturelle de l’infection à VIH
3.1.2. Définition et classification
3.2. Biologie
4. Traitement antirétroviral de l’adulte infecté par le VIH
4.1. Buts
4.2. Moyens thérapeutiques
4.2.1. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
4.2.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
4.2.4.Les nouvelles molécules antirétrovirales
4.3. Conduite du traitement antirétrovirale chez l’adulte infecté par le VIH….
4.3.1.Indication
4.3.2.Modalités de prescription
4.3.3. Les différents schémas thérapeutiques
4.4. Bilan biologique de suivi d’un patient traité par les ARV
5. Les effets secondaires
5.1. Effets indésirables digestifs
5.2. Effets indésirables cutanéomuqueux
5.3. Effets indésirables neurologiques
5.4. Effets indésirables hématologiques
5.5. Effets indésirables néphro urologiques
5.6. Effets indésirables métaboliques
5.7. Effets indésirables ostéoarticulaires
DEUXIIEME PARTIE
II. MALADES ET METHODES
1. Malades
1.1. Cadre d’étude
1.2. Population d’étude
2. Méthode
2.1. Période, type, technique et déroulement de l’étude
2.2. Définition de l’effet indésirable médicamenteux
2.3. Recueil de données
2.4. Saisie et exploitation des données
2.5. Contraintes et limites de l’étude
1. ETUDE DESCRIPTIVE
1.1. Les données sociodémographiques des patients :
1.1.1. Répartition selon la tranche d’age
1.1.2. Répartition selon le sexe
1.2. Les données cliniques
1.2.1. Stade clinique des patients
1.3. Les données biologiques
1.3.1. Répartition des patients selon le bilan biologique
1.3.2. Répartition des patients selon le statut sérologique des patients
1.4. Les effets indésirables
1.4.1. Les effets indésirables cliniques
A) Fréquence globale des EI selon les appareils et systèmes
B) Fréquence des EI selon chaque appareil et système
C) Fréquence des EI selon le schéma thérapeutique utilisé
D) Délai d’apparition des EI
E) La gravité des EI
F) Evolution des EI
1.4.2. La durée de suivi des patients sous traitement antirétroviral
1.4.3. Les décès
1.4.4. Les effets indésirables biologiques
1.4.4.1. Répartition des EI selon le degré de toxicité des
P B au cours du traitement antirétroviral
2. ETUDE ANALYTIQUE
2.1. Effets indésirables et sexe
2.2. Effets indésirables et âge
2.3. Effets indésirables et taux de lymphocytes CD4+ initial
2.4. Effet indésirable et durée du traitement
1. Les contraintes et les limites de l’étude
2. L’age et le sexe
3. Données cliniques à l’inclusion
4.Données biologiques à l’inclusion
5. Les effets indésirables
5.1. La fréquence globale des effets indésirables
5.2. Les manifestations cliniques selon les appareils et systèmes
5.3. La gravité des effets indésirables
5.4. Le délai d’apparition des EI
5.5. Les effets indésirables biologiques
5.6. Les décès
5.7. La survenue des effets indésirables selon le schéma thérapeutique utilisé
5.8. Les facteurs associés à la survenue des effets indésirables
V. CONCLUSION ET RECOMMANDATION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
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