Soutenance mémoire
Connaissances de l’exposition et de la pharmacocinétique chez l’homme
Mode d’action : affinité pour les récepteurs aux œstrogènes
Bien que rapidement éliminé dans les urines, le BPA serait présent à niveau constant dans l’organisme du fait de l’exposition continue à ce xénœstrogène. Le BPA est en effet, capable d’interagir avec les récepteurs aux œstrogènes au sein de l’organisme. Il est considéré comme un agoniste faible des récepteurs aux œstrogènes. De par la présence de ses deux noyaux phénoliques (figure 1), le BPA est capable de se lier aux récepteurs nucléaires des œstrogènes α et β (ERα et β) et d’initier des réponses moléculaires au sein des cellules visées. Cependant, son affinité pour ces ERα et β est 10 000 fois plus faible que celle de l’œstradiol. Elle est en outre, similaire pour les deux types de récepteurs
Les récepteurs nucléaires des œstrogènes ERα et ERβ sont très présents dans notre organisme et participent à de nombreux processus physiologiques. Ils sont responsables de la mise en place et de la régulation de la fonction de reproduction aussi bien chez le mâle que chez la femelle. On les retrouve également à divers degrés d’importance au niveau du système nerveux central, du foie, des vaisseaux sanguins, du système immunitaire, des tissus adipeux et osseux. Après fixation du ligand activateur œstradiol ou BPA, les ERα et β se lient à l’ADN soit directement, soit par le biais d’autres protéines facteurs de transcription. Ils sont ensuite responsables du recrutement de cofacteurs transcritpionnels et contribuent à la régulation de l’expression des gènes cibles des œstrogènes. Le bisphénol A agit seulement comme un agoniste partiel. Par exemple, certaines réponses in vivo de l’œstradiol sur l’utérus de souris ne sont pas observées avec le BPA comme l’augmentation du poids de l’utérus alors que d’autres sont maintenues comme l’activation de certaines enzymes à activité péroxydasique ainsi qu’une augmentation de l’expression du récepteur de la progestérone [27]. Il semblerait également que le BPA ait la capacité de se lier à des récepteurs membranaires aux œstrogènes. Ces derniers sont impliqués dans des réactions cellulaires, voire des activations génomiques par le bais de canaux calciques. Certaines études in vitro ont montré également que le BPA a la capacité de se lier au récepteur des androgènes (AR) et possède alors des effets anti-androgéniques.
Du fait de la faible affinité du BPA pour les récepteurs aux œstrogènes ER, les scientifiques ont des difficultés à expliquer l’observation de certains effets, en particulier ceux observés à de très faible dose chez l’animal. Classiquement, les effets des substances chimiques se liant à des récepteurs, sont décrits comme suivant une courbe monotone dose réponse jusqu’à saturation du récepteur. Cependant, pour certains scientifiques, les substances chimiques environnementales dont le BPA ayant une activité hormonale ne répondraient pas à ce principe et pourraient provoquer à de faibles doses des effets opposés à ceux observés à fortes doses : certains récepteurs pouvant être stimulés à faibles doses et inhibés à fortes doses. L’interaction voire la synergie d’action de ces différents récepteurs (récepteurs ERα, ERβ et AR) pourrait également permettre d’expliquer les effets observés à faible dose.
Effets délétères avérés, suspectés ou controversés chez l’homme et l’animal
Le groupe d’experts, ayant rédigé le rapport d’étude sur les effets sanitaires du BPA,publié par l’ANSES en septembre 2011, a expertisé l’ensemble des publications sur le sujet. Il classe les effets potentiels du BPA en trois catégories : les effets avérés, les effets controversés et enfin ceux qui sont suspectés.
Effets avérés
Chez l’Homme, l’insuffisance de données scientifiques disponibles ne permet pas de conclure à un effet avéré. En outre, chez l’animal (rongeurs ou mouton), les effets suivants sont considérés comme avérés et entrainent les conséquences suivantes : Sur l’appareil reproducteur mâle, une diminution de la production spermatique après une exposition uniquement à l’âge adulte.
Sur l’appareil reproducteur femelle, une augmentation de la survenue de kystes ovariens à l’âge adulte due à une exposition pré- et post-natale ; des modifications de l’endomètre (hyperplasie) à l’âge adulte dues à une exposition pré- et/ou post-natale ; des effets sur l’axe hypothalamo
hypophysaire entraînant des variations des taux d’hormones gonadotropes et les modifications de l’expression des récepteurs des stéroïdes sexuels dues à une exposition prénatale ; et un avancement de l’âge de la puberté lors d’exposition pré- et post-natales précoces. Sur le développement cérébral en lien avec une exposition pré- et/ou post natale, des modifications du profil de neuro-différenciation en lien avec le dimorphisme sexuel, des altérations des systèmes aminergiques et glutamaminergiques, et des modifications de l’expression des récepteurs aux
oestrogènes α et β et du nombre de neurones sensibles à l’ocytocine et à la sérotonine. Sur la glande mammaire, une accélération de la maturation architecturale de la glande mammaire, le développement d’hyperplasies intracanalaires suite à une exposition pré- ou périnatale, et une augmentation de la susceptibilité des glandes mammaires à développer ultérieurement des tumeurs mammaires (lors de co-expositions avec un agent carcinogène) en lien avec une exposition fœtale ou périnatale ; Effets sur la lipogenèse, une hypertrophie des adipocytes, prédisposant à la surcharge pondérale, une augmentation de cholestérolémie et de la
triglycéridémie, et une surexpression des gènes des protéines lipogènes suite à une exposition pré- et périnatale et chez l’adulte.
Effets suspectés
Chez l’Homme, sur la base des données disponibles, les anomalies de la maturation ovocytaire dans un contexte de procréation médicalement assistée et les pathologies cardiovasculaires et diabète (une seule étude transversale) sont les deux effets considérés comme « suspectés ».
Chez l’animal, sont considérés comme suspectés les effets suivants : Effets sur le système reproducteur mâle (diminution des concentrations
plasmatiques de testostérone, modification du comportement sexuel) dus à une exposition pendant la période pubertaire ; Modifications du comportement maternel (diminution du nursing et du
comportement de nidification) en lien avec une exposition post-natale ; Effets sur la thyroïde avec des modifications variables de la Thyroxine 4 libre et totale selon le stade de développement post-natal, suite à une exposition prénatale ou néonatale ; Développement de lésions néoplasiques mammaires (carcinomes canalaires in situ) après une exposition périnatale ; Effet sur l’intestin : augmentation de la réponse inflammatoire et diminution de la perméabilité intestinale à l’âge adulte chez des femelles exposées en période périnatale.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Le métabolisme du Bisphénol A |
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Table des matières
ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
Introduction
PARTIE 1 : Problématique de l’exposition humaine au bisphénol A
I) Problématique du Bisphénol A et enjeux pour la santé humaine
a. Enjeux économiques majeurs liés à une production mondiale de masse du BPA
b. Contamination de la quasi-totalité de la population humaine par différentes sources
c. Mode d’action : affinité pour les récepteurs aux œstrogènes
d. Effets délétères démontrés, suspectés ou controversés chez l’homme et l’animal à faibles doses
II) Connaissances de l’exposition et de la pharmacocinétique chez l’homme : nécessité
d’une approche allométrique
a. Exposition humaine au Bisphénol A : facteurs de variation
b. Evaluation de la pharmacocinétique du Bisphénol A chez l’Homme
c. L’approche allométrique
III) Exposition au Bisphénol A et connaissances toxicocinétiques actuelles chez les mammifères
a. Le métabolisme du Bisphénol A : caractéristiques communes aux différentes espèces de mammifères
b. Paramètre pharmacocinétiques du Bisphénol A chez les mammifères
i. Les rongeurs (le rat et la souris)
ii. La Brebis
iii. Le Chien
iv. Le Porc
v. Le Singe
PARTIE 2 : Approche expérimentale de la disposition du Bisphénol A chez le cheval et établissement d’une relation allométrique chez les mammifères
I) Matériels d’étude
a. Matériel test
i. Identification du matériel test : le Bisphénol A
ii. Préparation du matériel test pour administration intraveineuse
b. Système biologique
i. Description
ii. Origine des chevaux
iii. Conditions d’entretien et d’hébergement
iv. Devenir à la fin de l’étude
II) Méthodologie expérimentale
a. Modalités de traitements
b. Plan expérimental
c. Procédures expérimentales
i. Modalités de pesée des chevaux
ii. Modalités de collecte des échantillons sanguins et urinaires
iii. Modalités de traitement des échantillons
iv. Modalités d’analyse des échantillons
d. Analyse des données
i. Analyse des données plasmatiques
ii. Analyse des données urinaires
III) Résultats
IV) Discussion
Conclusion
Références bibliographiques
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