Soutenance mémoire
Complications hépato-digestives
Epidémiologie et définition
La maladie de Rendu-Osler-Weber dénommée également maladie de Rendu-Osler (MRO) ou encore télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT dans la littérature anglo-saxonne) est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante caractérisée par la survenue de malformations vasculaires en lien avec une anomalie de la signalisation du Transforming Growth Factor Beta (TGF-β). Elle a été décrite initialement par Henri Rendu à Paris en 1896, William Osler à Baltimore en 1901 et Francis P. Weber à Londres en 1907.
Sa répartition dans le monde est ubiquitaire avec des prévalences variables
– Antilles Néerlandaises 1/1 300
– Royaume-Uni 1/9 400
– Etats-Unis d’Amérique 1/33 000
(mais sous-estimation probable car données provenant des compagnies d’assurances)
– Danemark 1/6 400
– Japon 1/8 000 .
En France, la prévalence est estimée entre 1/5 000 et 1/8 000 avec d’importantes disparités régionales comme dans l’Ain où la prévalence est de 1/2 400 .
Du fait de son mode de transmission le sexe ratio femme/homme devrait être de 1 mais les études retrouvent une prédominance féminine nette comme par exemple dans l’étude britannique où le sexe ratio est de 1,59 .
Physiopathologie
L’ensemble des gènes ENG, ALK1, MADH4 et GDF2 codent pour des protéines intervenant dans la cascade de signalisation du TGF-β/BMP . Le TGF-β est un facteur de croissance régulant positivement l’angiogénèse via le facteur pro-angiogénique Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ce qui aboutit, en cas d’hyperstimulation, à une dysrégulation favorisant une hyperprolifération endothéliale. Les néovaisseaux formés en grand nombre apparaissent cependant de mauvaise qualité et donc fragiles et sont responsables de la symptomatologie de la MRO. La MRO apparait comme une dysrégulation de l’angiogénèse avec un déséquilibre entre la phase de maturation et la phase de prolifération en faveur de cette dernière . Le modèle de HHT2 a pu être reproduit chez la souris ayant une perte de fonction de la protéine codée par ALK1, qui présente avec l’âge un phénotype similaire aux patient atteints de MRO .
Atteintes cliniques et complications de la maladie de Rendu-Osler
Epistaxis
Les épistaxis sont une des manifestations les plus fréquentes, elles sont présentes chez environ 98% des patients adultes et chez 66% des enfants . Elles sont dues à la présence de télangiectasies nombreuses et dysmorphiques au niveau de la muqueuse nasale. La mutation du gène de l’endogline est responsable d’épistaxis plus précoces par rapport à une mutation du gène ALK1 mais les épistaxis liées au sous-type HHT2 semblent devenir plus sévères avec l’âge par rapport au sous-type HHT1 . Créé en 2010, l’Epistaxis Severity Score (ESS) est actuellement le score le plus utilisé pour le suivi et l’évaluation de la sévérité des épistaxis dans la MRO .
Télangiectasies
Les télangiectasies sont des malformations artério-veineuses de petits vaisseaux situés dans le derme qui sont localisées préférentiellement au niveau des lèvres, de la langue, des oreilles, du nez et des pulpes digitales dans la MRO . On peut également les retrouver sur les muqueuses à l’examen endoscopique endonasal, bronchique, gastrique ou à la coloscopie. Les télangiectasies cutanées apparaissent le plus souvent au début de l’âge adulte, leur prévalence et leur nombre augmentent progressivement avec l’âge. Elles peuvent se compliquer d’hémorragies notamment lors de traumatismes.
Malformations Artério-Veineuses (MAV) pulmonaires
Les MAV pulmonaires concernent 15 à 50% des patients avec une prévalence augmentant avec l’âge ainsi qu’une nette prédominance dans le sous-type HHT1. Les MAV pulmonaires sont le plus souvent asymptomatiques mais peuvent être responsables d’une dyspnée et d’une hypoxémie en lien avec un shunt droit vers gauche. Elles peuvent exceptionnellement se rompre et provoquer une hémoptysie. Elles sont préférentiellement localisées dans les lobes inférieurs et sont multiples dans plus de 50% des cas . Dans la littérature, on retrouve une association entre ces MAV pulmonaires et les manifestations neuro-cérébrales (détaillées ci-dessous), elles aussi prépondérantes chez les patients HHT1 .
Malformations Artério-Veineuses hépatiques
Les MAV hépatiques peuvent concerner l’ensemble des vaisseaux hépatiques. Au stade précoce, on peut observer des micro-télangiectasies lors d’un geste chirurgical à la surface du parenchyme hépatique. Ces télangiectasies augmentent progressivement en taille et en nombre en formant de multiples shunts artério-veineux artério-portes ou porto veineux, entraînant la dilatation des artères et des veines hépatiques ou de la veine porte et provoquant des perturbations hémodynamiques initialement locales. Ces anomalies peuvent conduire à de multiples complications, notamment une hypertension portale, une cholangite ischémique, une insuffisance cardiaque à haut débit et une fibrose péri capillaire, aboutissant parfois à un stade de pseudo-cirrhose . Seules 8% des MAV hépatiques deviennent symptomatiques . Elles sont dépistées par échographie Doppler ou par scanner hélicoïdal avec des résultats superposables selon le mode de dépistage . Leur prévalence est estimée entre 41,4% et 74,5% avec une nette prédominance dans le groupe HHT2 .
Abcès cérébraux
La prévalence des abcès cérébraux est augmentée chez les patients ayant une MRO par rapport à la population saine. Les abcès cérébraux sont principalement liés à la présence de MAV pulmonaires favorisant le passage des bactéries dans la circulation à haut débit en shuntant le filtre pulmonaire. Une antibioprophylaxie est de ce fait recommandée avant un geste chirurgical, notamment dentaire, pour les patients ayant une MAV pulmonaire non traitée. Cette complication semble néanmoins rare 0,4% des patients MRO du Royaume-Uni ont présenté un abcès cérébral, avec un Odds-ratio de 30 par rapport aux témoins sains appariés sur l’âge, le sexe et les principales comorbidités . Dans la population danoise, il était retrouvé une prévalence globale de 2,7% et une prévalence de 7,8% chez les patients ayant une MAV pulmonaire .
Accidents vasculaires cérébraux (AVC/AIT)
La prévalence des AVC est augmentée dans la population MRO, variant de 5,5% à 9% selon les études , avec également une nette prédominance pour les patients ayant une ou plusieurs MAV pulmonaires . Les AVC sont principalement liés à des embolies paradoxales sur un shunt droit vers gauche. Le risque de survenue d’un AVC/AIT diminue nettement chez ces patients après embolisation des MAV pulmonaires. La survenue d’infarctus cérébraux silencieux, définie par la présence de signes radiologiques d’infarctus cérébral sans symptomatologie clinique associée, est estimée à 10% et est semblable à celle de témoins sains . La rupture d’une MAV cérébrale est également une cause spécifique d’AVC au cours de la MRO. Les MAV cérébrales seront détaillées dans un paragraphe dédié.
Migraine
Une association entre MRO et migraine a été décrite dans plusieurs études, avec une prévalence de la migraine variant entre 16% et 57%. Ces migraines seraient liées aux malformations artérioveineuses pulmonaires du fait du passage par le shunt droit vers gauche de substances vasoactives vers les micro-vaisseaux cérébraux. Ces substances seraient responsables d’une vasoconstriction locale et de la symptomatologie migraineuse. Cette hypothèse est renforcée par l’amélioration des migraines constatée par les patients après embolisation des MAV pulmonaires .
Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) et hypertension pulmonaire (HTP) Seuls quelques vrais rares cas d’HTAP de type 1 (pré-capillaire) ont été décrits. En revanche l’HTP de type 2 (hypertension pulmonaire passive ou hypertension veineuse pulmonaire) est plus fréquente, celle-ci est le plus souvent secondaire à une insuffisance cardiaque à débit élevé en lien avec le shunt causé par la présence d’une MAV hépatique de grand volume. La prévalence reste exceptionnelle avec une association forte avec le sous-type HHT2 et la présence de MAV hépatiques estimée à 1,5% chez les patients MRO en France .
Conclusion
En conclusion, notre étude confirme la prévalence élevée de l’anémie chez les patients atteints de la maladie de Rendu-Osler. Environ un patient sur deux est concerné par une anémie. L’anémie est plus fréquente avec l’âge et en présence de malformations artério-veineuses hépatiques. Ce travail souligne l’importance du dépistage et du suivi de l’anémie dans cette population. Un dépistage et un traitement précoces de la maladie pourraient améliorer de façon significative la qualité de vie des patients. Des travaux complémentaires sont nécessaires pour confirmer la possible corrélation entre l’évolution de l’angiomatose au niveau microcirculatoire responsable de l’anémie et celle au niveau de la macrocirculation hépatique. La méthodologie de notre étude ne permet cependant pas de conclure et encourage à la réalisation d’autres études pour avancer dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques dans la MRO.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
I.1) Epidémiologie et définition
I.2) Physiopathologie
I.3) Atteintes cliniques et complications de la maladie de Rendu-Osler
A. Epistaxis
B. Télangiectasies
C. Malformations Artério-Veineuses (MAV) pulmonaires
D. Malformations Artério-Veineuses hépatiques
E. Abcès cérébraux
F. Accidents vasculaires cérébraux (AVC/AIT)
G. Migraine
H. Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) et hypertension pulmonaire (HTP)
I. Hyperdébit cardiaque et insuffisance cardiaque à haut débit
J. Malformations Artério-Veineuses digestives
K. Malformations Artério-Veineuses cérébrales
L. Malformations Artério-Veineuses spinales
M. Anémie
I.4) Espérance et qualité de vie
I.5) Justifications et objectifs de l’étude
II. PATIENTS ET METHODES
II.1) Patients
II.2) Données recueillies
II.3) Constitution des groupes
II.4) Analyse statistique
III. RESULTATS
III.1) Descriptif de la population étudiée
A. Données démographiques et de diagnostic
B. Atteintes et complications liées à la maladie de Rendu-Osler
1) Complications cardiaques
2) Complications hépato-digestives
3) Complications pulmonaires
4) Complications cérébrales
5) Epistaxis
6) Autres complications
C. Etude des caractéristiques selon le type de mutation
III.2) Prévalence de l’anémie
A. Anémie
B. Anémie chronique
IV. DISCUSSION
V. CONCLUSION
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