Soutenance mémoire
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Les cellules gliales
En plus de ses neurones, la rétine neurale contient trois types de cellules gliales : les cellules de Müller, les astrocytes et les cellules microgliales. Les cellules de Müller et les astrocytes (cellules macrogliales) participent au maintien de l’homéostasie de la rétine tandis que les cellules microgliales sont les cellules du système immunitaire résident de la rétine.
Les astrocytes
La présence des astrocytes dans la rétine est restreinte à la couche des fibres des RGC et au niveau de la tête du nerf optique. La morphologie caractéristique des astrocytes est due à leur corps cellulaire aplati et à la présence de nombreux processus fibreux rayonnants d’où leur dénomination de cellules étoilées. Le filament intermédiaire majoritaire des astrocytes est la GFAP (Glial fibrillary acidic protein). Les cellules astrocytaires peuvent donc être révélées aisément par des techniques d’immunohistochimie avec un anticorps contre la GFAP. La morphologie des astrocytes change selon leur localisation dans la rétine. En périphérie, les astrocytes adoptent plutôt une forme stellaire symétrique alors que, au niveau de la tête du nerf optique, ils ont une forme beaucoup plus allongée du fait de leur présence sur plusieurs couches parallèles (Triviño et al., 1996).
Les astrocytes supportent plusieurs fonctions essentielles et nécessaires au bon fonctionnement rétinien. En effet, lors du développement, ils forment une matrice cellulaire utilisée comme support à la formation du réseau vasculaire rétinien (Fruttiger, 2007). Ils participent également à la mise en place de la barrière hématorétinienne interne. En effet, le recouvrement des vaisseaux rétiniens par les prolongements des astrocytes limite les échanges entre le sang et la rétine (Rungger-Brandle and Leuenberger, 2008). Les astrocytes jouent également un rôle actif dans le métabolisme neuronal. Par leurs contacts au niveau des régions synaptiques, ils agissent sur la dispersion et la recapture des neurotransmetteurs, participant ainsi à la modulation du signal au cours de la vision. Au cours d’une lésion du SNC, les astrocytes peuvent devenir réactifs. Le marqueur le plus évident de cette activation est la surexpression de la GFAP et d’autres filaments intemédiaires comme la vimentine et la nestine. En effet, le réseau de filaments intermédiaires devient proéminent dans les processus fibreux et les corps cellulaires des astrocytes (Pekny and Nilsson, 2005).
Les cellules gliales de Müller
Les cellules de Müller (CM) sont les principales cellules macrogliales de la rétine des vertébrés représentant 90% de la glie rétinienne (Vecino et al., 2015). Ce sont des cellules spécialisées qui s’étendent de façon radiale à travers toute la rétine, de l’espace vitréen à l’espace sous-rétinien (Figure 4). Les corps cellulaires des CM sont situés dans la CNI (Figure 3) et projettent de façon irrégulière des prolongements fins et épais en direction des membranes limitantes internes et externes. Ces membranes sont constituées des extrémités des CM qui forment un lien anatomique et fonctionnel entre les compartiments vasculaires et les neurones rétiniens entre lesquels s’effectuent des échanges moléculaires d’ions, d’eau, de nutriments ou de déchets (Reichenbach et Bringmann, 2013). Les CM assurent plusieurs fonctions vitales au sein de la rétine. En effet, elles garantissent le maintien de la structure rétinienne de par leur morphologie ; elles contribuent à l’homéostasie ionique et au maintien du pH dans la rétine, ainsi qu’à la régulation du flux sanguin et à la maintenance de la BHE (Bringmann et al., 2006). Elles sont impliquées dans le métabolisme glucidique des neurones en leur fournissant les nutriments nécessaires tels que le lactate et le pyruvate et en éliminant les produits de dégradation. Enfin, elles participent à la régulation des neurotransmetteurs, en particulier le glutamate, au niveau des synapses grâce à leur recapture et à leur recyclage.
Tout comme les astrocytes classiques, la gliose des CM se caractérise principalement par la surexpression de la GFAP. Un élément important est aussi observé lors de lésions rétiniennes, à savoir l’activation de la voie ERK (extracellular signal-regulated kinase) au niveau de la CM (Bringmann et al., 2006).
Les cellules microgliales
Les cellules microgliales constituent 10 à 20% des cellules gliales du SNC (Fu et al., 2014). Elles constituent la population résidente de phagocytes mononucléés du système nerveux appartenant au système glial qui supporte et protège les fonctions neuronales. Parmi leurs fonctions, deux paraissent essentielles : la défense immunitaire et la surveillance du SNC. Elles jouent le rôle de sentinelle en détectant les premiers signes d’une lésion dans ces tissus immunologiquement privilégiés que sont le cerveau et la rétine (cf. partie I-3).
Origine des microglies
L’origine exacte des microglies a longtemps été source de débat dans la littérature. Trois hypothèses avaient été proposées par la communauté scientifique : le neuro-ectoderme (développement du SNC, comme pour les astrocytes, les oligodendrocytes et les neurones), les monocytes/macrophages de la circulation sanguine ou le mésoderme (Li et al., 2015). Cependant, ces dernières années, l’origine des microglies semble enfin faire consensus. En effet, plusieurs groupes mettent en évidence que les cellules microgliales (et tous les macrophages tissulaires comprenant aussi les cellules épidermiques de Langherans et les cellules de Küpffer du foie) dériveraient des précurseurs érythromyéloides (EMP) primitifs, détectés dans le sac vitellin au stade embryonnaire E8 (Kierdorf et al., 2013) (Perdiguero et al., 2015) et envahiraient le cerveau pendant le développement fœtal. Une deuxième vague d’invasion microgliale est observée lors des premiers jours après la naissance. Renouvellement des microglies dans la rétine Des expériences in vivo d’injection de BrdU (agent s’incorporant dans l’ADN nouvellement synthétisé des cellules en prolifération) chez une souris normale montrent que très peu de cellules sont positives pour le BrdU et le CD11b (marqueur des phagocytes mononucléés) dans la rétine (Xu et al., 2007). La prolifération des microglies au sein de la rétine est donc très limitée en conditions physiologiques. Le renouvellement du pool microglial se ferait grâce aux cellules myéloïdes venant de la circulation sanguine. Cependant, une équipe a montré que, grâce à des souris irradiées puis transplantées avec des cellules de la moelle osseuse EGFP+ (enhanced green fluorescent protein–positive), il y avait une invasion minime de cellules myéloïdes (Kaneko et al., 2008). En effet, en l’absence de lésion rétinienne spécifique, les cellules de la moelle osseuse ne traverseraient pas la BHR, mais cela reste tout de même nature à débat dans la littérature.
Homéostasie microgliale
Les microglies ont dans la rétine adulte une distribution pluristratifiée et résident dans la CCG et dans les CPI et CPE (Figure 5). A l’état physiologique ou « quiescent », les cellules microgliales sont caractérisées par un corps cellulaire fin possédant de nombreuses ramifications. Cette configuration spatiale et morphologique leur permet d’analyser l’environnement tissulaire et de fournir une surveillance globale de la rétine (Karlstetter et al., 2014) et d’épurer la rétine des débris métaboliques et cellulaires (Nimmerjahn et al., 2005). Afin de percevoir les changements environnementaux, les microglies expriment des facteurs neuroprotecteurs et anti-inflammatoires. De plus, elles expriment des récepteurs pour différents ligands jouant un rôle majeur dans la défense immunitaire et la régulation immune comme des récepteurs du complément, des immunoglobulines, des cytokines, des chimiokines et autres (Langmann, 2007). Un mécanisme majeur pour la régulation de l’homéostasie microgliale est l’interaction directe avec les autres cellules de la rétine. Le récepteur chimiokinique CX3CR1 est exprimé de façon constitutive par les microglies. L’unique ligand associé, CX3CL1 (Fractalkine), qui est exprimé par les neurones, va lier son récepteur afin de réguler l’homéostasie et empêcher la neurotoxicité (Figure 6) (Cardona et al., 2006). Ce signal neuronal va indiquer aux microglies de demeurer dans un état quiescent (Combadière et al., 2007) (Benarroch, 2013). Un autre signal majeur qui va restreindre l’activation microgliale, c’est l’interaction entre le CD200 exprimé par les microglies et le CD200R exprimé par les neurones. En effet, cette interaction va déclencher une diminution de l’expression de médiateurs pro-inflammatoires et une régulation positive des mécanismes anti-inflammatoires (González et al., 2014).
La rétine a besoin de maintenir un niveau physiologique de facteurs neurotrophiques et cela peut se faire grâce à la communication intercellulaire entre les microglies et les cellules de Müller (CM). Les microglies peuvent déclencher la libération par les CM de facteurs tels que le GDNF, le NGF, le LIF et le NT3 qui vont promouvoir la survie des photorécepteurs lors de conditions pathologiques (Wang and Wong, 2014) (Karlstetter et al., 2014). Les microglies peuvent donc induire directement une réponse adaptative des CM sans impliquer les marqueurs classiques de gliose réactionnelle. Le RPE semble lui aussi jouer un rôle dans le maintien de l’homéostasie rétinienne. En effet, il est capable de sécréter du TGF! qui stimulerait un phénotype anti-inflammatoire pour les microglies (Paglinawan et al., 2003).
Processus d’activation microgliale
Des modifications pathologiques comme une infection, une ischémie ou une lésion tissulaire peuvent mener à une modification rapide des propriétés des microglies, de leur forme et de leur expression génique définie comme l’« activation microgliale ». La réponse microgliale se traduit par des changements morphologiques comme la rétraction des prolongements les plus fins et l’augmentation de la taille du soma ; les microglies prennent alors une apparence amiboïde (Karlstetter et al., 2014). Les microglies activées deviennent mobiles et migrent vers le site de lésion grâce à l’ATP libéré par le tissu environnant (neurones et astrocytes) (Davalos et al., 2005). Elles montrent aussi une prolifération, une phagocytose excessive et une production de différents facteurs pro-inflammatoires comme le TNF », Il-1!, des ROS, du glutamate$(Figure 6) (Langmann, 2007). Tous ces changements sont accompagnés de l’expression de marqueurs de surface spécifiques incluant le F4/80, CD68, CD11b (ou complement receptor 3). Il est important de noter qu’il n’existe pas deux stades de polarisation des microglies mais bien plusieurs niveaux d’activation microgliale permettant d’adapter la réponse au contexte pathologique (pour revue voir Franco et Fernández-Suárez, 2015).
Les barrières hémato-oculaires
L’œil est en interface permanente avec l’environnement mais est peu vulnérable du fait de ses multiples moyens de défense. En effet, l’œil est considéré comme un site de privilège immun où des mécanismes cellulaires et moléculaires sont mis en place afin de limiter la réponse immunitaire et préserver la vision (Perez et al., 2013). La cornée, barrière optiquement favorable, constitue un sanctuaire immunitaire grâce à l’absence de vascularisation sanguine et lymphatique. Les parties internes de l’œil bénéficient aussi d’un privilège immunitaire du fait du réseau vasculaire présent dans la rétine. En effet, la rétine est formée par deux barrières distinctes : la barrière hémato-rétinienne (BHR) interne constituée par les cellules endothéliales des vaisseaux rétiniens et la BHR externe constituée par les cellules de l’EPR qui séparent les vaisseaux choroïdiens fenestrés de la rétine externe (Rungger-Brandle and Leuenberger, 2008). Ces barrières assurent l’homéostasie ionique et immunologique rétinienne en régulant les échanges dans les deux sens et la protection du tissu, très vulnérable de par sa quasi-impossibilité à se régénérer (Streilein, 2003).
La BHR interne est formée par un réseau de jonctions serrées des cellules endothéliales des vaisseaux intrarétiniens, des péricytes présents autour des capillaires rétiniens et est renforcée par les extensions cytoplasmiques des astrocytes et des cellules de Müller. Les péricytes confèrent un apport structurel à l’endothélium et participent au maintien de la paroi capillaire (Shepro and Morel, 1993). L’endothélium des capillaires rétiniens, comme celui des capillaires du cerveau, n’a pas d’enveloppe conjonctive mais est au contact de prolongements de cellules gliales. Outre son rôle structural, la macroglie sécrète des facteurs humoraux qui vont influencer l’étanchéité de la barrière (Wolburg et Lippoldt, 2002). La BHR externe est, elle, composée de trois couches : l’endothélium fenestré de la choriocapillaire, la membrane de Bruch et l’EPR. Les cellules de l’EPR sont dotées de jonctions serrées intercellulaires et ont un rôle immunosuppresseur (Perez et al., 2013). La membrane de Bruch, exempte de cellules, est dotée d’une haute résistance à la rupture du fait de sa composition en élastine et en collagène (Booij et al., 2010). Elle régule les échanges entre la rétine et le système vasculaire choroïdien des nutriments, de l’oxygène et des produits de déchets métaboliques.
Mécanismes du privilège immun
La régulation immunitaire au sein de l’œil est effective sous la forme de processus actifs tels que la présence d’un environnement immunosuppressif, la participation du système Fas-FasL et des mécanismes suppressifs mis en place par l’EPR (Stein-Streilein, 2008).
Les cellules de l’EPR forment la première ligne de défense contre les cellules inflammatoires provenant du sang et peuvent réguler leur activation. Elles possèdent des propriétés similaires aux macrophages comme l’activité phagocytique, la capacité à présenter les antigènes et la sécrétion de cytokines pro- ou anti-inflammatoires. Les cellules de l’EPR expriment des molécules de la mort programmée comme FasL et sont capables d’altérer la fonction et d’induire l’apoptose des cellules infiltrantes exprimant Fas sans inflammation ni lésion tissulaire (Griffith et al., 1995) (Stein-Streilein, 2013).
Tout comme l’humeur aqueuse, le vitré possède une fonction immunosuppressive (pour l’immunité innée et adaptative) de par les molécules le composant, en particulier les neuropeptides. En effet, il contient une quantité importante de TGF-β (Transforming Growth Factor β) qui régule la prolifération, la différentiation et la survie des lymphocytes. Il contient aussi l’α-MSH (alpha-melanocyte stimulating hormone) qui joue un rôle important dans la modulation de l’homéostasie immunitaire, qui favorise la production de TGF-β et diminue l’expression de l’IFN-γ (Interféron gamma) (Taylor, 2009). Le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), un autre neuropeptide à action anti-inflammatoire, régule l’inflammation par son influence sur les macrophages en diminuant la production de cytokines pro-inflammatoires comme TNFα (Tumor necrosis factor alpha), IL-1 (Interleukine-1), IL-6, IL-12 et IFN-γ, et en stimulant la production de cytokines anti-inflammatoires comme IL-10, IL-1R antagoniste et TGF-β (Stein-Streilein, 2013).
Du nerf optique au cerveau
Description du nerf optique, de ses structures et du chiasma optique
Le nerf optique, formé par la convergence d’environ 1 million d’axones des cellules ganglionnaires (Bruesch et Arey, 1942), débute anatomiquement au niveau de la papille optique, sa longueur totale, du globe oculaire au chiasma optique, étant de 5 à 6 cm. Le nerf optique est composé de quatre portions : intraoculaire, intraorbitaire, intracanalaire et intracrânienne.
Lorsque les axones entrent dans la tête du nerf optique, ils maintiennent leur organisation rétinienne (rétinotopie). Les fibres issues de la rétine périphérique entrent dans la partie périphérique du nerf optique et celles issues de la rétine centrale entrent dans la partie centrale (Figure 7).
Avant leur sortie du globe oculaire, les fibres optiques traversent la sclère au niveau de la lame criblée (LC) qui comporte environ 500 à 600 pores (Figure 8) (Marek et al., 2014). La LC est composée d’une structure tridimensionnelle faite de faisceaux flexibles du tissu conjonctif qui sont composés principalement de laminine, d’élastine et de collagènes (Nickells et al., 2012). La partie interne de la LC est en relation étroite avec le réseau astrocytaire prélaminaire qui va individualiser chaque axone non myélinisé du tissu conjonctif. La LC forme une barrière physique entre l’espace intraoculaire et l’espace rétrobulbaire de l’orbite afin de stabiliser la pression intraoculaire (Jonas et al., 2003). En effet, il existe un gradient de pression au niveau de la LC entre l’espace intraoculaire qui présente une pression élevée et l’espace rétrobulbaire contenant le liquide céphalorachidien (LCR) qui présente une pression basse. La LC a la capacité de résister à la pression sans se déformer grâce à son épaisseur, à la rigidité de la matrice extracellulaire et à la tension sclérale. Cette capacité est essentielle dans la protection des structures qui la traversent, à savoir les axones des CGR, l’artère et la veine centrale rétinienne.
Après le passage de la lame criblée, les axones des cellules ganglionnaires acquièrent une gaine de myéline oligodendrogliale et s’entourent de gaines méningées (pie-mère, arachnoïde et dure-mère) (Prasad and Galetta, 2011). Cette disposition anatomique permet la libre circulation du LCR autour du nerf optique jusqu’à la papille. Les nerfs optiques quittent le crâne par le canal optique ce qui constitue la portion intracanalaire du nerf optique. C’est un canal osseux auquel le nerf optique adhère par l’intermédiaire de sa gaine méningée. Le nerf optique rejoint ensuite le crâne dans sa partie intracrânienne, où il est uniquement entouré par gaine pie-mérienne, avant d’atteindre le chiasma optique. Le chiasma optique est la partie du cerveau où les deux nerfs optiques se croisent. L’entrecroisement chiasmatique sert à rassembler les informations provenant des moitiés de chaque rétine qui voient la même partie du champ visuel. Les fibres des nerfs optiques se rejoignent au niveau du chiasma optique où, chez un sujet normal, environ 50% des fibres issues de chaque œil se retrouvent décussés et les autres 50% restant du côté ipsolatéral (Kupfer and Downer, 1967) (Prasad and Galetta, 2011). Plus précisément, les fibres issues des zones temporales de la rétine sont directes (en bleu sur la Figure 9) alors que celles issues des zones nasales (en rouge sur la Figure 9) se retrouvent du côté controlatéral.
Les relations spatiales que les cellules ganglionnaires entretiennent entre elles au sein de la rétine sont préservées au niveau de leurs cibles centrales. Les structures visuelles centrales présentent donc une représentation ordonnée de l’espace visuel. La partie de l’espace visuel que voit chaque œil constitue son champ visuel. En vision binoculaire, un point fixé dans le champ visuel se projette sur les deux fovéas de sorte que les champs visuels des deux yeux se recouvrent en grande partie. L’hémichamp binoculaire gauche comprend donc le champ visuel nasal de l’œil droit et le champ visuel temporal de l’œil gauche.
La voie rétino-géniculo-corticale
La voie rétino-géniculo-corticale est la voie principale de la perception visuelle consciente. En effet, chez le primate, 80 à 90% des fibres des CGR projettent dans le CGL, le premier relais synaptique situé dans le thalamus (Gupta et Yücel, 2007). Une organisation rétinotopique est conservée dans le CGL. En effet, le CGL est composé de six couches neuronales qui reçoivent des projections des deux yeux, et chacune de ces couches ne reçoit l’information que d’un seul œil. Les axones des CGR de l’œil ipsilatéral (rétine temporale en bleu sur la Figure 9) font synapse dans les couches 2, 3 et 5, tandis que les axones des CGR de l’œil controlatéral (rétine nasale en rouge sur la Figure 9) font synapse dans les couches 1, 4 et 6 (le Gros Clark, 1941).
Le CGL permet la transmission de trois canaux visuels majeurs via différentes voies :
– La voie magnocellulaire (M) (détection et analyse du mouvement) concerne des neurones à gros corps cellulaire localisés dans les couches les plus inférieures 1 et 2. Leurs afférences proviennent d’un sous-ensemble de cellules rétiniennes appelées cellules ganglionnaires M ou parasol. Ces cellules sont très peu sensibles aux contrastes de couleurs et se situent plutôt autour du centre et en périphérie de la rétine. Les neurones relais des couches magnocellulaires du CGL empruntent les radiations optiques pour se connecter spécifiquement dans la couche 4Cα du cortex visuel primaire et vont participer à la voie visuelle corticale dorsale pour l’analyse du mouvement, du contraste et des rapports dans l’espace.
– La voie parvocellulaire (P) (analyse de la forme, des couleurs, de la profondeur et des détails), qui concerne des neurones à plus petit corps cellulaire des couches les plus supérieures 3, 4, 5 et 6, reçoivent leurs afférences de cellules ganglionnaires P ou naines. Ces cellules sont les plus nombreuses, sont chacune connectée à peu de cellules de la rétine (champ récepteur étroit donc acuité maximale), et sont sensibles au caractère chromatique de la stimulation. Elles sont les plus fréquentes au centre de la rétine. Les neurones relais des couches parvocellulaires du CGL empruntent les radiations optiques pour se connecter spécifiquement dans la couche 4Cβ du cortex visuel primaire (V1). Le canal parvocellulaire participe principalement à la voie visuelle corticale ventrale utilisée dans la reconnaissance des formes et des couleurs (Livingstone et Hubel, 1988). Il est impliqué dans l’acuité visuelle fine et la perception des textures d’objets, et participe aussi à la vision colorée du fait de l’opposition rouge/vert du champ récepteur des CGR naines.
Chacune de ces voies présente en plus une sous-couche de corps cellulaires très petits, la sous-couche koniocellulaire (K) (analyse des couleurs et de l’espace). Il a été montré une bifurcation axonale des cellules ganglionnaires gamma assurant une double projection sur le CGL et le SC. Les neurones relais des couches koniocellulaires empruntent les radiations optiques pour se connecter spécifiquement dans les couches 2 et 3, et dans les blobs du cortex visuel primaire où ils participent à la vision colorée dans la voie corticale ventrale.
La voie rétinocolliculaire ou rétinotectale
La voie rétinocolliculaire participe aux mouvements rapides des yeux (saccades) et de la tête dans le but de changer la direction du regard vers une nouvelle cible visuelle (Gandhi et Katnani, 2011). Dix pour cent des CGR projettent dans le colliculus supérieur (CS), ce qui en fait la deuxième cible principale des CGR chez les primates (Perry et Cowey, 1984). Les deux CS sont situés dans le mésencéphale où ils forment la région du tectum avec les deux colliculus inférieurs qui reçoivent les afférences auditives. Les CS sont reliés anatomiquement aux CGL par les bras conjonctivaux supérieurs (faisceaux de fibres). Après la décussation des fibres au niveau du chiasma, les axones des CGR quittent les tractus optiques avant les CGL et empruntent les bras conjonctivaux supérieurs pour atteindre les CS.
Les CS sont classiquement structurés en sept couches cellulaires qui peuvent être regroupées en trois groupes : les couches superficielles, intermédiaires et profondes (Gandhi et Katnani, 2011). La couche la plus superficielle est appelée couche zonale du CS (stratum zonale – SZ) située directement sous la pie-mère. Chez les mammifères, cette couche est extrêmement fine et acellulaire. Juste en dessous se situe la couche grise superficielle (stratum griseum superficiale – SGS) et peut être subdivisée en deux couches, la lame supérieure et inférieure (uSGS et lSGS respectivement) (Figure 10). En dessous se trouve la couche optique (stratum opticum – SO) dominée par les fibres, en particulier celles venant de la rétine. Ces deux couches forment la couche superficielle du CS recevant que des informations visuelles où se fait les connections synaptiques des CGR selon une organisation rétinotopique (May, 2006). Sous les couches superficielles se trouvent les couches intermédiaires composées de deux couches : la couche grise intermédiaire (stratum griseum intermediale – SGI) et la couche blanche intermédiaire (stratum album intermediale – SAI). La couche SGI peut être subdivisée en deux couches : la couche supérieure (uSGI) contenant moins de corps cellulaires que la couche inférieure (lSGI) du fait de la présence plus élevée de fibres. La couche la plus profonde du CS est appelée la couche grise profonde (stratum griseum profundum – SGP).
Figure 10 : Schéma du colliculus supérieur présentant son organisation laminaire ainsi que ses différentes afférences. uSGS=upper stratum griseum superficiale ; lSGS=lower stratum griseum superficiale ; uSGI=upper stratum griseum intermediale ; lSGI=lower stratum griseum intermediale ; SAI=stratum album intermediale ; SGP=stratum griseum profundum ; nVLG=portion non rétinienne du noyau genouillé ventral latéral ; rVLG=portion rétinienne du noyau genouillé ventral latéral (D’après May, 2006).
De façon fonctionnelle, les couches intermédiaires et profondes reçoivent des informations de différentes modalités sensorielles : visuelles, principalement via les couches superficielles, mais aussi auditives et somatotopiques. Elles contiennent également des neurones impliqués dans la génération de saccades oculaires qui projettent dans les noyaux du tronc cérébral impliqué dans le contrôle des mouvements oculaires. Le CS serait impliqué dans la transformation de données sensorielles, en particulier visuelles, en données motrices pour guider le regard mais aussi la tête, le corps et les gestes de préhension.
La voie rétinohypothalamique
La voie rétinohypothalamique correspond aux projections de certaines CGR riches en pigments photosensibles (mélanopsine) dans le noyau suprachiasmatique (Hattar et al., 2002). Ce noyau est une structure de l’hypothalamus située immédiatement au-dessus du chiasma optique. Cette voie est le support de la régulation des rythmes biologiques et de leur synchronisation avec l’alternance jour-nuit. L’information visuelle transmise au noyau suprachiasmatique est une information de luminance globale de la scène visuelle.
Les neurones des noyaux suprachiasmatiques projettent sur les noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus pour rejoindre l’épiphyse (glande pinéale) qui sécrète la mélatonine.
Comparaison anatomique du système visuel entre l’homme et le rongeur
Œil et composition rétinienne
L’anatomie d’un œil humain n’est guère différente de celle de l’œil murin à l’exception de la taille du cristallin. En effet, chez l’homme, le cristallin est une lentille biconvexe et le vitré occupe environ 80 % du volume total de l’œil. Au contraire, chez le rongeur, le cristallin ressemble à une bille et occupe la majeure partie de la cavité vitréenne.
La rétine du rongeur est très similaire structurellement parlant à celle des humains. La principale différence réside sur le fait que les rongeurs ne possèdent ni de macula ni de fovéa. En outre, les cônes sont répartis sur toute la rétine, et non pas regroupés en une fovéa comme chez l’homme, ce qui a pour effet de réduire considérablement l’acuité visuelle du rongeur.
Chez l’homme, la densité des CGR varie de la zone centrale à la périphérie. Au niveau de la fovéa, un cône est relié individuellement à une CGR, il y a donc un nombre beaucoup plus important de CGR dans cette région. Cette organisation permet de fournir un nombre d’informations visuelles fines plus élevées au cerveau et d’améliorer la résolution de l’image. Au contraire, le rongeur ne possédant pas de fovéa, le nombre de CGR est uniforme sur toute la rétine et ne forme qu’une seule couche.
Champ visuel et voies de projection
Les yeux des rongeurs sont positionnés de façon latérale par rapport à leur tête. Il en résulte une vision panoramique avec une zone binoculaire étroite centrale entourée de deux régions monoculaire. La zone de vision binoculaire chez le rongeur ne couvre que 50 degrés alors que, chez l’homme, elle est de 135 degrés (Priebe et McGee, 2014).
Le champ visuel de l’œil gauche se projette sur la rétine nasale et correspond aux fibres des CGR qui vont se retrouver décussée. Chez l’homme, nous avons vu que 50 % des fibres du nerf optique se retrouvent décussées. Chez le rongeur, une différence majeure apparaît ici car, 85 à 90 % des fibres se retrouvent décussées et seulement 10 à 15 % restent du côté ipsilatéral (Levkovitch-Verbin, 2004) (Figure 11). La majorité des fibres qui se retrouvent décussées correspond donc au champ monoculaire de l’œil gauche et la partie qui reste du côté ipsilatéral correspond à une partie du champ binoculaire.
La cible majeure des CGR chez l’homme est le CGL. En effet, l’homme possède une vision très précise qui demande une analyse poussée des couleurs, des formes, des contrastes, etc. Au contraire, chez le rongeur la cible principale des CGR est le CS avec 90 à 98 % des fibres qui se projettent directement dans cette structure (Forrester, 1967) (Chiu et al., 2008) (Salinas-Navarro et al., 2009). Comme nous l’avons vu précédemment, le CS contribue à la coordination des mouvements des yeux et de la tête afin d’adapter rapidement le regard aux différents stimuli. Cette fonction paraît essentielle aux rongeurs en leur qualité de proie.
La voie de projection rétino-rétinienne.
Il a été mis en évidence, il y a maintenant plus de 30 ans, une voie de projection des CGR d’une rétine à l’autre. Bunt et Lund (1981) ont été les premiers à décrire la voie de projection rétino-rétinienne. Ils l’ont observée chez des rats fœtaux mais elle disparaissait pendant le développement. Ils ont injecté dans un œil la peroxydase de raifort (horseradish peroxidase – HRP) chez des embryons et des rats nouveau-nés et ils ont détecté des CGR marqués dans la rétine controlatérale. Un peu plus tard, un autre groupe a montré que cette voie pouvait persister chez certains rats adultes, mais en étant non fonctionnelle (Muller et Holländer, 1988). Cette voie reste cependant marginale car elle ne concerne qu’une minorité de CGR (Nadal-Nicolás et al., 2015).
Glaucomes congénitaux
Les glaucomes congénitaux sont des formes rares de glaucome chez le jeune enfant, qui surviennent entre la naissance et les deux ans de l’enfant (Terminology and guidelines for glaucoma, 2014). Ils sont dus à une dysgénésie (croissance incomplète pendant la vie utérine) de l’angle iridocornéen, et en particulier du trabéculum, provoquant une diminution de l’écoulement de l’humeur aqueuse vers les vaisseaux collecteurs. Le glaucome congénital primitif touche 1 enfant sur 12 000 à 18 000 naissances parmi les caucasiens et est beaucoup plus fréquent en cas de consanguinité. La plupart de ces cas de glaucomes congénitaux sont sporadiques mais certains (10 à 40 %) auraient un mode de transmission autosomique récessif.
Glaucomes secondaires à angle ouvert
Un glaucome est dit secondaire quand le facteur étiologique est connu. Il peut être lié à une pathologie oculaire déjà existante comme l’uvéite, le glaucome pigmentaire, le glaucome pseudo-exfoliatif, à un traumatisme ou à l’effet secondaire de certains médicaments comme les corticoïdes.
Glaucomes à angle fermé
Le glaucome à angle fermé est lié à des poussées d’hypertonie oculaire engendrées par un accolement entre l’iris et le trabéculum dans l’angle iridocornéen. L’origine du glaucome à angle fermé est le plus souvent anatomique (glaucome primaire à angle fermé) mais il peut être également dû à la prise de certains médicaments (glaucome secondaire à angle fermé). La notion d’angle fermé est définie par un contact entre l’iris et le trabéculum qui entraine son obstruction et donc un défaut de l’écoulement de l’humeur aqueuse et une augmentation de la pression intraoculaire (PIO). Un des mécanismes majeurs de la fermeture de l’angle est le blocage pupillaire, c’est-à-dire un blocage du passage pupillaire de l’humeur aqueuse suite à un accolement entre l’iris et le cristallin.
La prévalence de ce glaucome varie selon la race, le sexe et la région d’origine. En effet, cette forme prédomine dans les populations de l’Est asiatique (1,4 %) (Foster et al., 2002) (Foster et Johnson, 2001), chez les esquimaux du Groenland (5 %), chez les femmes et chez les personnes de plus de 40 ans (Bonomi et al., 2000).
Glaucomes à pression normale
Les glaucomes à pression normale (GPN) se présentent comme le GPAO avec une neuropathie optique, des déficits spécifiques du champ visuel, mais avec une PIO normale sans traitement (Mi et al., 2014). La fréquence de ce type de glaucome est très différente selon les études envisagées mais est évaluée en moyenne de 30 à 50 % des glaucomes à angle ouvert. Le GPN est rare avant 50 ans et sa fréquence augmente chez le sujet âgé et est plus répandu chez les femmes.
La pression étant normale dans ce type de glaucome, des facteurs indépendants de la PIO devraient jouer un rôle important dans le développement du GPN comme le stress oxydant ou les facteurs vasculaires. Des patients montrant une diminution du flux sanguin oculaire (Shields, 2008) associé à des vasospasmes ont permis de mettre en évidence le rôle des facteurs vasculaires dans le développement du GPN. En effet, une baisse de perfusion du flux sanguin de la tête du nerf optique pourrait être à l’origine de la dégénérescence des axones des CGR. Il a été aussi montré un rôle possible de la pression intracrânienne via une réduction de la pression du LCR (John P Berdahl et al., 2008) attestant d’une augmentation de la différence de pression translaminaire qui pourrait induire une souffrance axonale lors de la traversée de la lame criblée.
Présentation clinico-pathologique du GPAO
Le GPAO est considéré comme une neuropathie optique antérieure, d’évolution chronique et progressive, caractérisée par des altérations du champ visuel et une excavation pathologique du nerf optique. L’élévation de la PIO est le principal facteur de risque de GPAO
Epidémiologie du GPAO
La prévalence du GPAO dans le monde varie selon les études : entre 1 et 7 %. Le facteur principal de variation est l’origine ethnique. En effet, il est le plus fréquent dans la population noire (4,2 %) puis caucasienne (2,1 %) et enfin asiatique (1,4 %) (Rudnicka et al., 2006). Le GPAO est aussi le plus fréquent des glaucomes en occident et en Afrique avec une représentation de 50 à 70 %. L’âge est considéré comme un facteur de risque majeur de glaucome. En effet, les sujets atteints de GPAO ont typiquement plus de 60 ans et la prévalence augmente de façon exponentielle pour atteindre 8 % à 80 ans (Tham et al., 2014).
Facteurs de risque du GPAO
L’élévation de la PIO demeure le principal facteur de risque du GPAO (Mackenzie et Cioffi, 2008) et est intimement liée au défaut d’élimination de l’humeur aqueuse de la chambre antérieure de l’œil. La PIO n’est pas une valeur constante et peut varier au cours du nycthémère (Mottet et al., 2013). La valeur normale de la PIO varie entre les individus. En effet, des données de population générale montrent qu’une PIO dite normale est comprise entre 10 et 21 mmHg (Kwon et al., 2009). Des niveaux de PIO supérieurs à 21 mmHg doivent être un élément d’alerte, mais c’est surtout l’apparition des premières altérations structurales de type glaucomateuses qui doit faire considérer le niveau de PIO comme pathologique. L’élévation de la PIO reste néanmoins le seul facteur de risque accessible à un traitement. Il existe d’autres facteurs de risque associés à la neuropathie glaucomateuse comme les facteurs vasculaires ou certains facteurs biomécaniques. Des anomalies du flux sanguin oculaire ont ainsi été impliquées dans la neuropathie optique glaucomateuse, en particulier, l’hypotension artérielle ou encore les troubles de la vasomotricité qui peuvent être des facteurs aggravants du glaucome. La myopie forte ou encore une pachymétrie fine sont également des facteurs de risque de développement ou d’aggravation d’un glaucome (Mitchell et al., 1999) (Gordon et al., 2002).
Physiopathologie du GPAO
L’élévation pathologique de la PIO est due à une altération puis à une dégénérescence du trabéculum. L’humeur aqueuse (HA) est éliminée à 90 % par la voie trabéculaire au travers du trabéculum et à 10% par la voie dite uvéosclérale. Le trabéculum est considéré comme un filtre dynamique qui draine l’HA hors de la chambre antérieure de l’œil. Il est situé dans l’angle irido-cornéen sur la totalité de sa circonférence. C’est un tissu conjonctif lacunaire, constitué d’un empilement de lamelles entourées d’endothélium (cellules trabéculaires) dont la structure est accolée au canal de Schlemm. Afin d’être éliminée, l’HA va franchir le trabéculum pour rejoindre le canal de Schlemm puis être évacuée dans les veines épisclérales.
Plusieurs éléments ont été incriminés quant aux mécanismes de dégénérescence du trabéculum, entre autres une diminution pathologique du nombre des cellules trabéculaires et des modifications de sa matrice extracellulaire (Rohen et al., 1993).
La dégénérescence du trabéculum va engendrer un défaut d’écoulement de l’HA. La résistance à l’écoulement de l’HA au niveau du trabéculum induit une augmentation de la PIO majoritairement responsable de la mort des CGR.
Figure 12 : Comparaison d’une papille normale et glaucomateuse. Le disque optique d’un individu sain (A) présente une région centrale pâle (cup ou excavation) etIIune-2- 4régionSignespériphériquecliniquesorangedu(rim)GPAOquicorrespond aux fibres nerveuses rétiniennes. En cas de glaucome (B), l’excavation occupe une proportion plus importante du disque ce qui signe une perte massive des fibres du nerf optique (Adapté d’après Quigley, 2011).
L’excavation papillaire glaucomateuse est souvent le premier signe clinique observé de la neuropathie optique glaucomateuse. L’excavation papillaire correspond à la portion centrale de la tête du nerf optique dépourvue de fibres nerveuses rétiniennes (Figure 12). L’augmentation de la taille de l’excavation résulte de la perte des fibres nerveuses rétiniennes et du réarrangement tissulaire (Quigley et al., 1983) (Figure 13). De plus, la pâleur papillaire est un signe qui peut renseigner sur le niveau d’atrophie des fibres optiques (Figure 12).
La perte de fonction des fibres du nerf optique engendre une perte du champ visuel (Figure 14). La perte centrale de l’acuité visuelle ne survient qu’à des stades très avancés de la pathologie (Quigley, 2011).
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Table des matières
Chapitre 1 : Revue bibliographique
I Anatomie et fonction des voies visuelles chez l’homme
I-1 Organisation antéro-postérieure de l’oeil
I-1-1 Le segment antérieur
I-1-2 Le segment postérieur
I-2 La rétine neurale
I-2-1 Les cellules ganglionnaires
I-2-2 Les cellules gliales
I-2-2-1 Les astrocytes
I-2-2-2 Les cellules gliales de Müller
I-2-2-3 Les cellules microgliales
I-3 Statut immunitaire de l’oeil
I-3-1 Les barrières hémato-oculaires
I-3-2 Mécanismes du privilège immun
I-4 Du nerf optique au cerveau
I-4-1 Description du nerf optique, de ses structures et du chiasma optique
I-5 Les différentes voies visuelles postérieures
I-5-1 La voie rétino-géniculo-corticale
I-5-2 La voie rétinocolliculaire ou rétinotectale
I-5-3 La voie rétinohypothalamique
I-6 Comparaison anatomique du système visuel entre l’homme et le rongeur
I-6-1 OEil et composition rétinienne
I-6-2 Champ visuel et voies de projection
II La neuropathie optique glaucomateuse
II-1 Différents types de glaucome
II-1-1 Glaucomes congénitaux
II-1-2 Glaucomes secondaires à angle ouvert
II-1-3 Glaucomes à angle fermé
II-1-4 Glaucomes à pression normale
II-2 Présentation clinico-pathologique du GPAO
II-2-1 Epidémiologie du GPAO
II-2-2 Facteurs de risque du GPAO
II-2-3 Physiopathologie du GPAO
II-2-4 Signes cliniques du GPAO
II-3 Pathogénie de l’altération des cellules ganglionnaires
II-3-1 Implication du facteur pressionnel dans la compression biomécanique
II-3-2 Implication des facteurs non pressionnels dans la dégénérescence des CGR31
II-3-2-1 Facteurs neurotrophiques
II-3-2-2 Excitotoxicité du glutamate
II-3-2-3 Stress oxydant
II-3-2-4 Activation des cellules gliales
II-4 Modèles animaux de glaucome
II-4-1 Modèle génétique DBA/2J
II-4-2 Photocoagulation trabéculaire
II-4-3 Obstruction trabéculaire par microbilles
II-4-4 Injection épisclérale de solution salée hypertonique
II-4-5 Cautérisation des veines épisclérales
III Le glaucome, une neuropathie optique neurodégénérative inflammatoire
III-1 Réactivité gliale et infiltration des cellules immunitaires dans les modèles expérimentaux de glaucome
III-1-1 Activation de la macroglie
III-1-2 Activation microgliale
III-1-3 Migration transendothéliale des monocytes
III-2 Voies de signalisation pro-inflammatoires dans le glaucome
III-2-1 Voie des récepteurs de type Toll
III-2-2 Voie du TNFα
III-3 Le glaucome est-il une pathologie neuro-dégénérative ?
III-3-1 Neuro-imagerie des anomalies cérébrales de patients glaucomateux
III-3-2 Etude neuropathologique de la dégénérescence neuronale dans les voies visuelles
Objectifs généraux
Chapitre 2 : Résultats expérimentaux Publication : Bilateral neuro-inflammatory processes in visual pathways induced by unilateral ocular hypertension in the rat
I Présentation de l’article
II Article
Chapitre 3 : Discussion et perspectives
1- Similarités de notre modèle d’étude avec l’homme
2- Infiltration et caractérisation des cellules immunes
3- Activation de la voie p38
4- Signalisation du TNFα
5- Le TNFα et la barrière hémato encéphalique
6- Le TNFα et les produits thérapeutiques
7- Choix de l’utilisation du TNFα pour notre modèle d’inflammation du Colliculus
8- L’inflammation induite dans le colliculus supérieur est-elle suffisante à induire une inflammation dans les deux yeux ?
Références bibliographiques
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