Chimie des isonitriles et réactions multicomposants

Les réactions multicomposants (MCRs) sont définies comme étant des processus permettant d’assembler la plupart des atomes initiaux d’au moins trois réactifs dans le même pot . Au cours d’une MCR, les produits ne réagissent pas simultanément en une étape mais plutôt selon une séquence d’actes élémentaires définie par la réactivité de chacun. Si l’un d’eux est irréversible, la réaction devient alors particulièrement efficace.

Les produit de départ sont généralement commerciaux ou aisément préparés et une grande diversité de structures est accessible en changeant simplement un ou plusieurs des partenaires engagés. Elles constituent ainsi une alternative aux synthèses séquentielles classiques et sont devenues des outils efficaces en industrie pharmaceutique pour la création de bibliothèques de produits destinées au criblage à haut débit. Ainsi, si un produit naturel s’avère être synthétisable selon une MCR, cette procédure offre de nombreux avantages en termes de flexibilité, temps et coût.

Après un développement inégal depuis leur mise au point il y a près d’un siècle, elles connaissent aujourd’hui un essor constant au point que des bases de données répertoriant les types de structures accessibles par MCRs sont régulièrement mises à jour .

Les réactions multicomposants 

Considérée comme la première MRC, la synthèse d’acides α-aminés via celle d’ α-aminonitriles fut publiée par Strecker en 18503 . Des hétérocycles tels que les dihydropyridines furent obtenues par Hantzsch en 1882 selon une réaction 4-composants entre l’ammoniaque, un aldéhyde et un ester acétoacétique . Près d’un siècle plus tard, la compagnie pharmaceutique Bayer AG a utilisé cette réaction pour synthétiser la Nifépidine, un médicament visant à soigner les maladies cardiovasculaires.

En 1917, la synthèse de la tropinone par Robinson à partir de méthylamine, du dialdéhyde succinique et de 3-oxoglutarate de diméthyle représente la première application importante des MCRs dans le cadre de la synthèse de produits naturels. Enfin, on notera la réaction de Bucherer-Bergs, extension de la réaction de Strecker rendue irréversible par addition de dioxyde de carbone . Cette MCR est toujours largement utilisée pour la synthèse d’ α-acides aminés non naturels.

Les réactions multicomposants faisant intervenir les isonitriles (IMRCs) constituent l’une des plus grandes classes des MCRs en terme de structures accessibles et de publications. Nous reviendrons sur ces réactions après avoir présenté ces composés particuliers.

Réactivité des isonitriles

Le potentiel des isonitriles tient dans la réactivité exceptionnelle de leur groupe fonctionnel . Ils constituent une des rares catégories de produits stables possédant un carbone divalent et ils sont susceptibles de réagir avec les nucléophiles et les électrophiles. Leur tolérance envers d’autres groupes fonctionnels et leur capacité à créer de nouvelles liaisons font de la chimie des isonitriles un outil très utile en synthèse organique.

Acidité du proton en α

Une propriété importante des isonitriles réside dans l’acidité relative du proton situé en α de l’atome d’azote. La présence de groupes électro-attracteurs (sulfone, ester, nitrile, ester phosphorique, fluorène, …) permet de renforcer l’acidité de ce proton au point qu’une base faible suffit pour alkyler l’isonitrile. Cette propriété fut judicieusement mise à profit en synthèse hétérocyclique : imidazolines et imidazoles, oxazolines et oxazoles , pyrroles , triazoles … Plus récemment, l’équipe d’Orru a étudié plus particulièrement la formation de 2-imidazolines appliquée à la synthèse de carbènes N-hétérocycliques dans des complexes de rhodium et d’iridium .

La réaction de Ugi

Parmi l’ensemble des IMRCs, on trouve les réactions de Passerini  et de Ugi . La réaction de Passerini implique un dérivé carbonylé, un isonitrile et un nucléophile. La réaction de Ugi est définie quant à elle par la réaction d’un dérivé carbonylé, d’une amine, d’un isonitrile et d’un acide carboxylique.

Nous n’étudierons pas en détail la réaction de Passerini pour mieux détailler la réaction de Ugi. Cette dernière fournit généralement de meilleurs rendements et s’avère plus intéressante en termes de taille de bibliothèques disponibles (un réactif supplémentaire) et de structures possibles pour le produit final.

Mécanisme de la réaction de Ugi

Cette réaction nécessite des solvants polaires et des concentrations élevées. Les alcools (méthanol, éthanol, trifluoroéthanol) donnent de très bons rendements ainsi que les solvants polaires aprotiques (DMF, THF…).

Le mécanisme généralement admis proposé par Ugi comprend la formation de l’imine et la protonation de celle-ci par l’acide carboxylique. Cette espèce protonée est plus réactive vis-à-vis de l’isonitrile qui s’additionne alors via une attaque nucléophile. Le nitrilium I.4 formé est alors piégé par l’anion carboxylate pour former l’imidate I.5 qui, in fine, subit un transfert d’acyle irréversible connu sous le nom de réarrangement de Mumm.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 : Bibliographie générale : Chimie des isonitriles et réactions multicomposants
Introduction
I. Les réactions multicomposants
II. Les isonitriles
A. Découverte et méthodes de synthèse des isonitriles
B. Réactivité des isonitriles
1. Acidité du proton en
2. Interactions avec des radicaux
3. Réactivité du carbone terminal
a. Cycloadditions [4+1]
b. Insertion des isonitriles
III. La réaction de Ugi
A. Mécanisme de la réaction de Ugi.
B. Différents partenaires possibles pour la réaction de Ugi
1. Variation autour de l’isonitrile
2. Variation autour de l’amine
3. Variation autour de l’acide
4. Le couplage Ugi-Smiles
C. Post-condensations autour des réactions de type Ugi
1. Substitutions nucléophiles aromatiques
2. Condensations
3. Cycloadditions
a. Diels-Alder
b. Cycloadditions [2+2] et [2+3]
4. Couplage organométallique
a. Arylations
b. Heck
c. Métathèse
Chapitre 2 : Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
I. Synthèse d’imines cycliques et réactions multicomposants : Bibliographie
A. Oxydation d’amines cycliques
1. Chloration/Elimination
2. Emploi d’iode hypervalent
3. Oxydation enzymatique
B. Cyclisation
1. Condensation d’Asinger
2. La réaction d’Aza-Wittig
3. Autres voies de synthèse
C. Systèmes insaturés
II. Nouvelle réaction 3- composants : le couplage Joullié-Smiles
A. Cycles à six chaînons
B. Cycles à cinq chaînons
C. Cycles à huit chaînons
Chapitre 3 : Synthèse de triazoles par une cascade Nef/Huisgen
I. Fragmentation de Huisgen et réaction de Nef : Bibliographie
A. La réaction de Huisgen
B. La réaction de Nef
1. Couplage intermoléculaire
2. Couplage intramoléculaire
II. Nouvelle synthèse de 3-acyl-1,2,4-triazoles 4,5-disubstitués
A. Optimisation
B. Résultats obtenus
Chapitre 4 : Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
I. Bibliographie
A. Additions intramoléculaires d’énolates sur un alcyne
1. Enolates
2. Anions issus de sulfones
B. Post-condensations sur des adduits de Ugi avec additions d’énolates
II. Nouvelle synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
A. Aldéhydes aromatiques
B. Le formaldéhyde comme partenaire dans le couplage Ugi-Smiles
C. Aldéhydes aliphatiques
Conclusion générale

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